KR20130002352A - 의료용 지지체를 처리하기 위한 양이온 중합체의 콜로이드 현탁액의 용도 - Google Patents

의료용 지지체를 처리하기 위한 양이온 중합체의 콜로이드 현탁액의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 베이스 지지체가 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성되고; 베이스 지지체의 표면의 적어도 일부가 제1 중합체에 이온 결합된 제2 중합체로 코팅되어 있고, 제2 중합체는 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하는, 생체액을 처리하기 위한 베이스 지지체를 포함하는 복합 지지체에 관한 것으로서, 상기 제2 중합체는 콜로이드 형태로 존재하며 지지체에 도포 동안 다중산과 혼합되어 복합 막이 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와의 결합에 의해 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 함유하는 1 이상의 실체를 흡착시킨다.

Description

의료용 지지체를 처리하기 위한 양이온 중합체의 콜로이드 현탁액의 용도{USE OF A COLLOIDAL SUSPENSION OF A CATIONIC POLYMER TO TREAT A SUPPORT FOR MEDICAL USE}
발명의 분야
본 발명은 지지체 상의 또는 지지체를 통한 순환에 의한 예컨대 혈액 또는 혈장의 처리와 같은 환자 또는 혈액 제공자로부터의 생체액(biological fluid)의 처리에 의학적으로 사용하기 위한 지지체, 또는 의료용 지지체를 사용하는 패혈증 증후군(septic syndrome)의 요법 치료에 관한 것이다.
용어 "패혈증 증후군"은 하기 병리학 세트를 의미한다
· 하기 조건 중 2 이상을 특징으로 하는 전신 염증 반응 증후군(SIRS):
o 온도 > 38℃ 또는 < 36℃;
o 심장 박동 > 90/분;
o 호흡 > 20/분;
o 백혈구 수 > 12000/㎕ 또는 < 4000/㎕;
· 패혈증: 감염을 동반하는 SIRS;
· 중증 패혈증: 저혈압 및 락트산증을 동반하는 패혈증;
· 패혈 쇼크: 주요 저혈압 및 기관 기능 이상을 동반하는 중증 패혈증;
· 다발성 내장 부전(multi-visceral failure).
이 정의는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Consensus conference, Sepsis Handbook, R A Balk, Vanderbilt University Medical Center, 2001)에서 발췌하였다.
본 발명의 더욱 정확한 분야
더욱 상세하게는, 본 발명은 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성(anionizable) 기를 함유하는 제1 중합체로 구성된, 의료용 베이스 지지체(base support)를 처리하기 위한 현탁액의 용도에 관한 것으로서, 상기 현탁액은 산성 매질 중에 존재하고, 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성(cationizable) 기를 함유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 포함한다.
본 발명은 또한
· 베이스 지지체가 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성되고;
· 베이스 지지체의 표면의 적어도 일부가 제1 중합체에 이온 결합된 제2 중합체로 코팅되어 있고, 제2 중합체는 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하는, 생체액을 처리하기 위한 베이스 지지체를 포함하는 복합 지지체에 관한 것으로서,
제2 중합체는 콜로이드 형태로 존재하여, 복합 막이 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와의 결합에 의해 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 함유하는 1 이상의 실체(entity)를 흡착시키도록 하는 것을 특징으로 한다.
이 특정한 지지체는 체외 순환에 의해, 특히 투석, 혈액 여과, 혈액 투석 여과(haemodiafiltration)에 의해 또는 혈장을 혈장 분리 반출술에 의해 처리되게 함으로써 혈액 또는 혈장을 여과할 수 있는 복합 반투과성 막으로 구성될 수 있다. 이 복합 막은 처리 액체로부터 원하지 않는 물질을 흡착시키기 위해 추가로 또는 개별적으로 작용할 수 있다.
본 발명은 또한
· 제1 구획 및 제2 구획을 한정하는 하우징;
· 입구 및 출구를 구비하며 처리되는 생체 액체(biological liquid)를 순환시키기 위한 제1 구획; 및
· 투석액 또는 여액을 순환시키기 위한 것이며 출구 및 임의로 입구를 구비하는 제2 구획
을 포함하는 교환기에 관한 것으로서, 상기 2개의 구획은 본 발명에 따른 복합 지지체에 의해 분리된다.
본 발명은 또한
· 입구 및 출구를 구비하고 처리되는 생체 액체를 순환시키기 위한 하우징; 및
· 본 발명에 따른 복합 지지체
를 포함하는, 생체액에 함유된 실체를 흡착시키기 위한 장치에 관한 것이다.
용어 "반투과성 막"은 평면 반투과성 막 또는 반투과성 중공 섬유 다발을 의미한다.
용어 "교환기"는 일반적으로 반투과성 막에 의해 분리된 2개의 구획을 포함하는, 체외 순환에 의해 혈액 또는 혈장을 처리하기 위한 교환기를 의미하는데, 상기 구획 각각은 2개의 접근 지점을 구비하고, 제1 구획은 환자로부터의 혈액 또는 혈장을 순환시키기 위한 것이고, 제2 구획은 사용되는 액체(투석액, 여액)를 순환시키기 위한 것이다.
용어 "콜로이드 현탁액"은 연속 상, 바람직하게는 수상에 분산된 제2 중합체의 입자를 포함하는 현탁액을 의미하는데, 상기 현탁액은 액체 내 현탁액 중에 치수가 500 ㎚ 이하인 입자 형태의 상기 중합체를 함유한다.
용어 "콜로이드 형태의 중합체"는 치수가 500 ㎚ 미만인 입자 형태의 중합체를 의미한다.
이러한 유형의 교환기는 다음의 치료에 이용할 수 있다:
· 만성 신부전을 앓고 있는 환자; 및/또는
*· 신부전을 앓을 수 있거나 앓지 않을 수 있는 중환자; 및/또는
· 패혈증 증후군을 앓는 환자.
본 발명은 또한 중환자가 앓고 있는 트롬빈 관련 질환, IRC 및 고통의 요법 치료를 위한 수단의 제조를 위한 본 발명의 복합 막 및 지지체의 용도를 고려한다.
일반적인 코멘트/종래 기술
교환기는 만성 치료 및 간헐 또는 연속 급성 치료의 2가지 유형의 신부전 치료에 이용할 수 있다.
만성 치료는 일반적으로 신장이 기능하지 않는 이식 대기 환자를 위한 것이다. 이러한 환자는 주당 3 또는 4 회의 세션(session)을 거치는데, 세션당 4 내지 5 시간 지속된다. 언급할 수 있는 사용 가능한 교환기의 예로는 AN69?ST형 막 및 Nephral?ST(200, 300, 400 및 500) 범위(치수가 210/253 ㎛이고 교환 표면적이 1.0; 1.3; 1.6 및 2.1 ㎡인 중공 섬유)의 성형부(forming part)를 포함하는, 감브로 그룹이 시판 중인 것들이 있다.
간헐 또는 연속 급성 치료는 외상, 중독, 패혈증 증후군 등과 같은 중증 질환을 앓고 있는 환자에 대해 실시한다. 언급할 수 있는, 급성 연속 투석에 이용되는 교환기의 예로는 Prisma? 및/또는 Prismaflex? 세트(치수가 240/340 ㎛이고 교환 표면적이 0.6; 1.0 및 1.5 ㎡인 AN69? 중공 섬유) 중 Multiflow(60, 100 및 150) 범위에 속하는, 감브로 그룹이 시판 중인 것들이 있다.
상기 교환기는 음하전된 반투과성 막을 포함한다.
상기 막 내 순환, 특히 혈액의 순환은 원하지 않는 접촉상 활성화(contact phase activation)를 초래할 수 있음이 발견되었다. 본 출원인의 유럽 특허 출원 EP-A-0 925 626에 개시된 주제는, 음하전된 반투과성 막을 결합된 음전하를 보유하는 폴리아크릴로니트릴을 주성분으로 하는 반투과성 막을 포함하는, 체외 순환에 의해 혈액 또는 혈장을 처리하기 위한 교환기와 접촉시켜, 혈액 또는 혈장의 접촉상 활성화를 감소시키는 것을 목적으로 한다. 상기 발명은 결합된 음전하를 보유하는 폴리아크릴로니트릴을 주성분으로 하는 반투과성 막을 포함하는, 체외 순환에 의해 혈액 또는 혈장을 처리하기 위한 장치에 관한 것으로서, 여기서는 막 형성 전 또는 후에 1 이상의 중성 또는 양이온 중합체를 적절한 양으로 막에 삽입하여, 적절한 방식으로 막의 동전기 지수 및 전체 이온 용량을 조절한다. 중합체는 양이온성일 수 있으며, 폴리아민, 바람직하게는 폴리에틸렌이민에서 선택될 수 있다.
동시에, 반투과성 막 교환기를 포함하는 체외 혈액 회로를 이용하는 요독증 환자로부터의 혈액 또는 혈장을 처리하는 상황에서 발생하는 응고와 관련된 문제가 존재함을 발견하였다. 이 문제를 해결하기 위해, 본 출원인의 국제 특허 출원 WO-A-0154802는, 체외 순환에 의한 처리 동안 혈액 또는 혈장에 걸러지지 않으면서 체외 혈액 처리 세션 동안 환자에게 전신적으로 사용되는 항응고제의 양을 감소시키기 위해, 실질적으로 아크릴로니트릴의 공중합체 및 1 이상의 음이온 및 음이온화 가능한 단량체로 구성된 반투과성 막의 표면에 항응고 활성을 발휘할 수 있는 항응고제를 적절한 방식으로 결합시키는 것을 제안하였다.
본 발명은 체외 순환에 의한 혈액 또는 혈장의 처리에 적절한 항응고제 및 반투과성 지지체 막을 포함하는 반투과성 복합 막에 관한 것으로서, 상기 반투과성 지지체 막은 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 폴리아크릴로니트릴로 구성되고; 혈액 또는 혈장과 접촉시키고자 하는 반투과성 지지체 막의 표면은
· 폴리아크릴로니트릴의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온 기를 보유하는 양이온 중합체[양이온 중합체(예컨대 폴리에틸렌이민, PEI)는 반투과성 지지체 막을 횡단하지 않기에 충분한 크기의 사슬을 포함함]; 및
· 상기 양이온 중합체의 양이온 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 음이온 기를 보유하는 항응고제(예컨대 헤파린 - 저분자량 또는 기타)
로 연속적으로 코팅된다.
또한, 혈액 또는 혈장과 같은 생체액의 처리 동안, 특정 환자는 또한 패혈증 증후군을 앓을 수 있음이 관찰되었다. 상기 패혈증 증후군은 반드시 신부전과 관련되어 있는 것은 아니다.
패혈증 증후군의 원인은 내독소(지질다당류)를 방출하는 박테리아(주로 그람 음성 박테리아)로의 감염이다. 이러한 내독소는 염증 유발성(proinflammatory) 및 항염증성 시토카인의 합성을 유도한다. 항생 요법에 대한 박테리아의 내성으로 인해 병원내 감염의 수는 증가하고 있다. 패혈 쇼크와 같은 패혈증 증후군을 앓는 동안의 사인 중 하나는 특히 파종성 혈관내 응고(DIVC)에 의해 일어나는 다발성 내장 결핍증(multi visceral deficiency, MVD)일 수 있다. DIVC를 동반하는 MVD에 대한 예후는 매우 약하다.
최근, 항생 요법에 의해 패혈증 증후군의 원인에 대한 박테리아 감염을 저지하려는 시도가 이루어지고 있다. 이 기술은 항생제에 대항하는 균주, 특히 병원내 감염의 원인이 되는 균주의 증가하는 수에 내성이 있다는 주요한 문제는 말할 것도 없고, 관련된 균주의 확인에 문제가 있다는 한계가 있다.
패혈증 증후군에 대한 대처(battle)는 또한 환자에게 항-II-1, 항-TNF-α, 항내독소, 항-PAF(혈소판 활성 인자)와 같은 항염증제의 투여 또는 스테로이드의 사용으로 구성된다. 이러한 약물은 패혈증 증후군을 앓고 있는 환자에 대한 생존 속도에서 유의적인 장기적인 개선을 가져오지 않는다.
분자(단백질 C, "XIGRIS"라는 상표명으로 시판 중임)가 최근 시장에 출현하였다. 이 분자의 비용/이익 비도 정량되어야 한다.
패혈증 증후군을 앓고 있는 개체의 양은 자발적 또는 영구적 신부전을 앓고 있는 개체와 같이 비교적 많다. 이들 환자 중 일부는 양쪽 개체에 모두 속할 수 있다. 본 발명은 2 가지 개체의 전체 군에 속하는 임의의 환자에게 적용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 교환기(실시예 1) 및 종래 기술의 교환기(M100)에 대한 인간 혈장을 이용한 시험관내 비교 시험 동안 내독소(지질다당류, LPS)의 흡착 속도(adsorption kinetic)를 도시하고;
· 도 2 내지 6은 각각 전신 혈관 저항 SVR, 평균 폐동맥압 MPAP, 주입된 결정질 용액의 양, 각각 대조(M100)형 교환기를 사용하여 처리한 대조 돼지 및 본 발명의 반투과성 막을 포함하는 교환기를 이용하여 처리한 돼지에 대한 락테이트 및 산증의 농도를 도시하며;
· 도 7은 대조 돼지 M100 및 본 발명의 교환기(실시예 1)로 처리한 돼지에 대한 처리의 마지막에서 측정한 다양한 시토카인의 양을 도시하며;
· 도 8은 특정 임계치 이상의 분자 크기를 갖는 PEI의 제조에 사용되는 회로를 도시하고;
· 도 9는 본 발명에 따른 교환기를 도시하고;
· 도 10은 상이한 농도 및 상이한 pH에서 다양한 PEI 용액에 대한 본 발명의 지지체의 표면 상의 PEI의 흡착(㎎/㎡)을 도시한다.
본 발명의 기술적 문제 및 목표
이러한 환경 하에서, 본 발명의 본질적인 목표 중 하나는 특히 환자를 돕거나 심지어 치료하고 회복 중인 상기 환자의 사망율을 감소시키기 위해, 패혈증 증후군에 대한 요법 치료를 위한 신규한 기술적 수단을 개발하는 것이다.
본 발명의 다른 본질적인 목표는 공지된 수단보다 실질적으로 더욱 효율적이고 저렴한 패혈증 증후군의 요법 치료를 위한 신규한 기술적 수단을 제공하는 것이다.
추가의 실질적인 측면에서, 본 발명은 필요에 따라 패혈증 증후군의 요법 치료 및 환자에게 주입될 수 있는 혈액, 혈장 또는 다른 액체와 같은 생체액의 정제를 동시에 목적으로 하는 신규한 기술적 수단을 제공한다. 혈액 처리는 특히 신부전의 치료에 상당할 수 있다.
또 다른 추가의 측면에서, 본 발명은 패혈증 증후군에 관련된 매개체(내독소, 시토카인, 아나필라톡신 등)의 효과적인 흡착을 위한 복합 지지체를 제공한다.
다른 추가의 측면에서, 본 발명은 필요에 따라 패혈증 증후군의 치료 및 환자에게 주입될 수 있는 혈액, 혈장 또는 다른 액체와 같은 생체액의 정제를 동시에 목적으로 하는 복합 지지체를 제공한다.
추가의 본질적인 측면에서, 본 발명은 필요에 따라 (특히 혈액 투석, 한외 여과, 혈액 여과 및/또는 혈액 투석 여과에 의한) 패혈증 증후군 및 신부전의 치료를 동시에 목적으로 하는 다기능성 복합 지지체를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 패혈증 증후군에 관련된 매개체를 흡착시키고 필요에 따라 막을 통한 처리 동안 항응고제의 주입의 경우 전신 항응고(systemic anticoagulation) 증가를 회피할 수 있는 항혈전형성 성질을 갖는 데에 효과적인 복합 지지체를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 패혈증 증후군에 관련된 매체를 흡착시키고 필요에 따라 체외 혈액 또는 혈장 처리 세션 동안 환자에게 주입되는 항응고제의 양을 상당히 감소시키거나 심지어 항응고제를 필요없게 하는 항혈전형성 성질을 갖는 데에 효과적인 복합 지지체를 제공한다.
다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 막을 통해 여과시키고자 하는 생체액에 함유된 원하지 않는 물질에 대한 우수한 흡착능을 보장하면서 WO-A-01/54802의 반투과성 막 및 교환기에 대한 개선을 제공한다.
다른 추가의 측면에서, 본 발명은 처리 전에 막 위에 대량의 항응고제가 그래프팅되는 것을 보장하면서 WO-A-01/54802의 반투과성 막 및 교환기에 대한 개선을 제공한다.
발명의 전개
막 형성 전 또는 후에 적절한 양 및 방식으로 양이온 중합체를 막에 삽입하는, 결합된 음전하를 보유하는 폴리아크릴로니트릴을 주성분으로 하는 반투과성 막이 공지되어 있다. 중합체는 폴리아민, 바람직하게는 폴리에틸렌이민에서 선택될 수 있다. 상기 막은 신부전을 앓고 있는 환자의 혈액에 존재하는 원하지 않는 물질을 제거할 수 있다.
본 발명자들은 패혈증 증후군의 원인이 되는 내독소 및 다른 제제에 대한 흡착능을 갖는 의료 장치를 제공하기 위해 연구하였다. 이러한 제제 중 특정의 것이 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유함이 관찰되었다. 본 발명은 기존의 양태(약물 등)와는 상이한 처리 양태를 이용하여 조작하기 위해, 그리고 이러한 제제를 흡착시킬 수 있도록 된 의료용 지지체 상에 작용하도록 선택하였다.
EP-A-0 925 626에 개시된 지지체 및 선택으로부터 시작하여, 본 발명자들은 막 형성 전 또는 후에 적절한 방식으로 막의 동전기 지수 및 전체 이온능을 조절할 수 있는 양으로 양이온 중합체를 막에 삽입한, 결합된 음전하를 보유하는 폴리아크릴로니트릴을 주성분으로 하는 반투과성 막을 알게 되었다. 중합체는 폴리아민, 바람직하게는 폴리에틸렌이민(PEI)에서 선택될 수 있다. 이 막은 혈액만을 정제할 수 있다.
또한, 일단 양이온 중합체 용액의 pH가 산성이면 양이온 중합체의 양성자화가 촉진됨이 공지되어 있었다. 사실, pH가 더욱 산성일수록, 양성자화가 더 많이 일어난다.
그러나, 본 발명자들은 이러한 조건 하에서, 음이온 중합체를 포함하는 막 표면에서의 양이온 중합체의 표면 밀도가 1 ㎎/㎡ 정도로 매우 낮음을 관찰하였다.
이 사실은 산성 매질 중 양이온 중합체 분자의 입체 장애에 원인이 있을 수 있다. 이 경우, 양이온 중합체 양성자화가 적절하지만, 대조적으로 표면 밀도가 너무 낮고 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 함유하는 실체가 대량으로 중합체의 양이온 또는 양이온 기로 그래프팅될 수 없기 때문에, 음이온 기를 보유하는 중합체를 포함하는 베이스 막(base membrane) 위에 최대량의 양이온 중합체를 결합시키고자 하는 당업자는 산성 매질 중 양이온 중합체를 사용하려 하지 않을 것이다.
대안적으로, 염기성 매질 중 양이온 중합체를 사용시, 표면 밀도가 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기의 대부분의 결합이 베이스 막 위에 그래프팅되기에 불충분한 10 ㎎/㎡에 가까운 값으로 더 높음을 본 발명자들은 발견하였다. 확실히, 표면 밀도는 산성 매질에 비해 증가하지만, 양성자화 정도(및 이에 따른 유리 양이온성 기 또는 양이온화성 기의 수)는 제한된다.
이러한 의료 장치의 제조 동안 pH를 조정할 수 있다는 시사, 및 계획한 목표를 충족시키기 위한 산성 또는 염기성 pH 사이의 선택에 대한 약간의 시사조차 없었다. 결과적으로, 당업자는 이러한 지지체로 더 이상 작업하려고 하지 않았다.
놀랍게도, 특히 예컨대 상기 중합체에 관한 특정 비율로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 중합체의 용액을 유기 다중산의 용액과 혼합하여 콜로이드 형태의 그리고 산성 매질 중의 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 중합체의 용액을 사용하면, 막 표면으로 그래프팅되는 중합체의 양 및 이 막 코팅의 표면에서의 유리 양이온성 기 또는 양이온화성 기의 이용 가능성 모두가 상당히 증가하여, 매우 대량의 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 실체(들)를 결합시킬 수 있음을 본 발명자들은 발견하였다.
*후속 시험에서, 콜로이드 형태로 사용되는 양이온 기를 보유하는 중합체를 사용하면 공지된 지지체의 기존 특성이 변경되지 않음을 본 발명자들은 확인하였다.
따라서, 본 발명자들은 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 중합체로 구성되고 산성 매질 중 콜로이드 형태로 존재하는, 의료용 지지체 상에 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하는 중합체의 용도를 개발하였다. 본 발명자들은 결과적으로 적절한 방식으로 그래프팅되고 특히 내독소를 흡착시키고 예컨대 패혈증 증후군에서 발생하는 응고 질환의 원인이 되는 다른 화합물(트롬빈)을 억제하는 데에 효과적인 능력을 제공하는 다기능성 흡착 지지체로 구성된 신규한 치료 수단을 개발하였다.
이 결과는 제2 중합체의 분자 및/또는 제1 중합체의 구조체의 분자와 관련된 제2 중합체의 분자의 특정 상호 분자 배열로 인해 얻어지는 것으로 추측된다. 제2 중합체의 분자의 특정 상호 분자 배열 및/또는 제2 중합체의 분자의 양은 적어도 제2 중합체의 콜로이드 형태로 인한 것이다.
발명의 간단한 설명
따라서, 본 발명자들은 특히 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 함유하는 제1 중합체로 구성된, 의료용 베이스 지지체를 처리하는 데에 현탁액을 사용하여 상기 언급한 목표를 달성하였는데, 상기 현탁액은 산성 매질 중에 존재하고, 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 함유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 포함한다.
상기 사용으로, 베이스 지지체가 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성되고; 베이스 지지체의 표면의 적어도 일부가 제1 중합체에 이온 결합된 제2 중합체로 코팅되어 있고, 제2 중합체는 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하는, 생체액을 처리하기 위한 베이스 지지체를 포함하는 복합 지지체가 결과로 나올 수 있는데, 상기 제2 중합체는 콜로이드 형태로 존재하여, 복합 막이 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와의 결합에 의해 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 함유하는 1 이상의 실체를 흡착시키도록 한다.
상기 신규한 지지체는, 체외 순환에 의해 상기 논의한 병리학을 이용하여 환자로부터의 혈액 또는 혈장과 이를 접촉시키거나 또는 이를 존재시키는 경우 흡착제로서 작용하는 것이 특히 적절함이 증명되었다.
또한, 지지체 표면의 일부는 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 1 이상의 항응고제로 적어도 부분적으로 코팅될 수 있다.
구조체로서 표면 밀도가 높은 제2 중합체의 중간층으로 코팅된 제1 중합체를 갖는 상기 신규한 다기능성 지지체는 매우 적절한 방식으로 항응고제의 외부층과 통합된다.
본 발명은 또한
a) 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성된 베이스 지지체를 제공하는 단계;
b) 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 포함하는 산성 매질 중 현탁액을 제공하는 단계; 및
c) 현탁액을 베이스 지지체의 표면의 적어도 일부와 접촉시키는 단계
를 포함하는, 생체액의 처리를 위한 복합 지지체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명을 이용하면
· 제1 구획 및 제2 구획을 한정하는 하우징;
· 입구 및 출구를 구비하며 처리되는 생체 액체를 순환시키기 위한 제1 구획; 및
· 투석액 또는 여액을 순환시키기 위한 것이며 출구 및 임의로 입구를 구비하는 제2 구획
을 포함하는 교환기가 결과로 나오는데, 상기 2개의 구획은 본 발명에 따른 복합 지지체에 의해 분리된다.
본 발명은 또한 제1 구획 및 제2 구획을 한정하는 하우징을 포함하는, 생체 액체를 처리하기 위한 교환기의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 제1 구획은 입구 및 출구를 구비하고 처리되는 생체 액체를 순환시키기 위한 것이며, 상기 제2 구획은 투석액 또는 여액을 순환시키기 위한 것이며 출구 및 임의로 입구를 구비하고, 상기 2개의 구획은 베이스 지지체에 의해 분리되며, 상기 방법은
a1) 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성된 베이스 지지체를 제공하는 단계;
a2) 교환기의 다양한 부품을 조립하는 단계, 특히 하우징에 베이스 지지체를 장착하는 단계;
b1) 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 함유하는, 산성 매질 중 현탁액을 제공하는 단계;
b2) 상기 현탁액을 적어도 처리되는 액체와 접촉시키고자 하는 베이스 지지체의 표면의 제1 부분과 접촉시키는 단계;
b3) 단계 a2) 후 단계 (b1-b2)를 실시하는 경우, 제2 중합체를 함유하는 용액의 교환기를 헹구고 및/또는 퍼징하는 단계; 및
c1) 임의로, 이렇게 얻은 교환기를 멸균하는 단계
를 포함한다.
본 발명을 이용하면 또한
· 입구 및 출구를 구비하고 처리되는 생체 액체를 순환시키기 위한 하우징; 및
· 하우징에 포함된 본 발명에 따른 복합 지지체
를 포함하는, 생체액에 함유된 실체를 흡착시키기 위한 장치가 결과로 나온다.
이러한 이유로, 본 발명은 또한 생체 액체를 처리하고 생체액에 함유된 실체를 흡착시키기 위한 의료 장치의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 장치는 입구 및 출구를 구비하고 처리되는 생체 액체를 순환시키기 위한 하우징, 및 본 발명에 따른 복합 지지체를 포함하며, 상기 방법은
a1) 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성된 베이스 지지체를 제공하는 단계;
a2) 장치의 다양한 부품을 조립하는 단계, 특히 하우징에 베이스 지지체를 장착하는 단계;
b1) 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 함유하는, 산성 매질 중 현탁액을 제공하는 단계;
b2) 상기 현탁액을 적어도 처리되는 액체와 접촉시키고자 하는 베이스 지지체의 제1 부분과 접촉시키는 단계;
b3) 단계 a2) 후 단계 (b1-b2)를 실시하는 경우, 제2 중합체를 함유하는 용액의 흡착 장치를 헹구고 및/또는 퍼징하는 단계; 및
c1) 임의로, 얻은 흡착 장치를 멸균하는 단계
를 포함한다.
마지막으로, 본 발명은
· 특히 생체액에 함유된 내독소를 흡착시켜 패혈증 증후군을 치료하기 위한 본 발명에 따른 지지체의 용도;
· 체외 순환에 의해 혈액 또는 혈장에 함유된 특정 분자를 정제하기 위한 본 발명에 따른 지지체의 용도; 및
· 체외 혈액 또는 혈장 처리 동안 환자의 전신 항응고를 감소시키기 위한 본 발명에 따른 지지체의 용도
에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서, 제공된 숫자는 예컨대 ±10%에 상당하는 근사치이다.
본 발명은 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 함유하는 제1 중합체로 구성된, 의료용 베이스 지지체를 처리하기 위한 현탁액의 용도에 관한 것으로서, 상기 현탁액은 산성 매질 중에 존재하고, 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 함유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 포함함을 상기해야 한다.
콜로이드 형태의 제2 중합체의 정의
제2 중합체의 현탁액은 제2 중합체가 상기 콜로이드 형태를 취하게 하는, 제2 중합체와 회합된 1 이상의 유기 다중산을 포함한다.
유기 다중산은 특히 3 이상의 카르복실산 기, 바람직하게는 유기 삼염기성 산을 포함하는 폴리카르복실산일 수 있다. 폴리카르복실산은 바람직한 실시에서 시트르산이다.
제1 중합체의 정의
유리하게는, 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기는 하기 군에서 선택된다: 설폰산기, 포스폰산기, 카르복실기, 황산기 및 인산기, 및 상기 기의 염.
더욱 바람직하게는, 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기는 산성 설폰산기 또는 염 형태의 설폰산기이다.
마지막으로, 본 발명의 바람직한 실시에서, 제1 중합체는 폴리아크릴로니트릴, 바람직하게는 아크릴로니트릴 및 나트륨 메트알릴설포네이트의 공중합체를 포함한다.
용도
현탁액은
· 의료용 베이스 지지체의 표면을 처리하고;
· 의료용 베이스 지지체의 벌크(bulk)를 처리하는 데에
사용할 수 있다.
사용되는 베이스 지지체는 반투과성 막, 비드, 겔 또는 폼의 형태일 수 있다.
제2 중합체의 정의
더더욱 바람직하게는, 제2 중합체(P2)는 폴리아민, 바람직하게는 양이온 폴리아미노산 및/또는 폴리이민, 더욱 바람직하게는 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리에틸렌이민(PEI), 이의 공중합체 및 이의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된 양이온 공중합체이다.
본 발명의 바람직한 실시에서, 폴리에틸렌이민이 제2 중합체이다.
본 발명의 일특징에 따르면, 제2 중합체의 분자 질량은 제1 중합체(P1)로 구성된 지지체 막의 절사 임계치(cutoff threshold)보다 클 수 있다.
본 발명의 후속 특징에 따르면, 제2 중합체는 베이스 지지체를 횡단하지 않기에 충분한 크기의 사슬을 포함할 수 있다. 따라서, 콜로이드 형태를 취하기 전에 제2 중합체는 제1 중합체를 포함하는 베이스 지지체를 횡단하지 않기에 충분한 크기(입체 장애)를 갖는 사슬을 포함할 수 있다. 이로써 실질적으로 이온 결합에 의해 실질적으로 제1 중합체로 구성된 지지체 표면에 결합시킬 수 있다. 결과적으로, 제1 중합체를 포함하는 베이스 막 내부로의 제2 중합체의 침투에 의해 제1 중합체를 포함하는 베이스 막의 벌크 처리가 필요하지 않을 경우, P1을 포함하는 베이스 막의 표면을 처리하는 데에 필요한 제2 중합체의 양은 적당하다. 제2 중합체에 의한 벌크 처리를 베이스 지지체의 표면 처리 외에 실시할 경우, 이 특징은 반드시 유용하지는 않다.
P2의 분자 질량이 막의 절사 임계치 이상이라는 사실은 또한 복합 막에서 소정 특성을 생성시키는 데에 있어서 중요한 변수일 수 있다.
바람직하게는, 제2 중합체는 실질적으로 제1 중합체로 구성된 지지체(예컨대 반투과성 막)의 절사 임계치 이상의 절사 임계치를 갖는 반투과성 막을 통한 제2 중합체의 용액의 한외 여과에 의해 제조한다. 이로써 베이스 지지체의 다공도에 상당하는 특정 크기 이하의 제2 중합체의 사슬이 제거 가능해진다. 한외 여과에 의한 이 제조 양태를 도 8에 도시하였다.
그러나, (임의의 분자 크기의) 제2 중합체가 콜로이드 형태를 취할 경우, 중합체의 응집체의 크기가 증가하여 얻어진 크기가 베이스 지지체를 통과하기에 충분하지 않을 수 있기 때문에, 이 변수는 필요하지 않을 수 있다. 이로써 제2 중합체의 분자 크기를 선택하는 단계를 생략할 수 있다.
복합 지지체의 정의
복합 지지체는, 베이스 지지체가 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성되고; 베이스 지지체의 표면의 적어도 일부가 제1 중합체에 이온 결합된 제2 중합체로 코팅되어 있고, 제2 중합체는 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하는, 생체액을 처리하기 위한 베이스 지지체를 포함하며, 제2 중합체는 콜로이드 형태로 존재한다. 본 발명자들은, 이 콜로이드 형태로 인해 복합 막이 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와의 결합에 의해 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 함유하는 1 이상의 실체를 흡착시킬 수 있음을 놀랍게도 발견하였다.
복합 지지체는 상기 정의된 바의 유기 다중산과 회합될 수 있는 제2 중합체를 포함한다.
복합 지지체는 상기 정의된 바와 같을 수 있는 제1 중합체 및 제2 중합체를 포함한다.
콜로이드 현탁액을 얻기 위해, 유기 다중산의 농도와 제2 중합체의 농도 비를 주의깊게 선택하는 것이 유리하다. 현탁액 중 제2 중합체의 농도 대 현탁액 중 유기 다중산의 농도의 비는 콜로이드 형태의 현탁액을 제조할 수 있는 정도이다. 예로서, 제2 중합체가 폴리에틸렌이민이고 다중산이 시트르산인 실시에서, PEI 및 시트르산에 대한 상기 농도 비는 0.9 내지 1.1의 범위이다.
항응고제의 정의
본 발명의 복합 지지체는 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 1 이상의 항응고제로 적어도 부분적으로 코팅된 상기 지지체 표면의 일부를 포함할 수 있다.
항응고제는 항응고 활성을 갖는 글리코아미노글리칸족 중 1 이상의 화합물을 포함할 수 있으며, 상기 항응고제는 바람직하게는 표준 헤파린(non fractionated heparin), 저분자량 헤파린(fractionated heparin), 다나파로이드(danaparoid), 모든 헤파린 유도체 및 상기 생성물의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
명백하게, 항응고제는 독성이 없어야 한다. 표준 헤파린이 특히 바람직하다.
침착된 항응고제의 표면 농도는 1000 내지 30000 IU/㎡ 범위, 바람직하게는 2000 내지 8000 IU/㎡ 막 범위(경계 포함됨)일 수 있다.
제2 중합체의 농도
본 발명의 복합 지지체의 콜로이드 형태의 제2 중합체에 대한 표면 농도는 15 내지 200 ㎎/㎡ 범위, 바람직하게는 15 내지 100 ㎎/㎡ 범위, 더욱 바람직하게는 15 내지 95 ㎎/㎡ 범위이다.
본 발명의 제1 실시에서, 복합 지지체는 베이스 지지체로서 반투과성 베이스 막을 가질 수 있다.
따라서, 제2 중합체의 분자 질량은 제1 중합체로 제조된 반투과성 막의 절사 임계치보다 클 수 있다.
반투과성 막으로서 베이스 지지체를 갖는 이러한 복합 지지체를 복합 막으로 지칭할 수 있으며, 이는 적어도 혈액 또는 혈장과 접촉시키고자 하는 표면의 제1 부분 및 투석액 또는 여액과 접촉시키고자 하는 표면의 제2 부분을 포함하기 때문에, 혈액 또는 혈장의 체외 순환에 의해 정제에 사용할 수 있다. 막 표면의 제1 부분은 콜로이드 형태의 제2 중합체, 및 임의로 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 항응고제로 덮일 수 있다.
이러한 양태에서, 적어도 투석액 또는 여액과 접촉시키고자 하는 막 표면의 제2 부분은 콜로이드 형태의 제2 중합체로 덮일 수 있다. 그 다음 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 항응고제로 임의로 덮일 수 있다.
바람직한 양태는 다음과 같다: 막 표면의 제1 부분이 콜로이드 형태의 제2 중합체, 및 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 항응고제로 덮이고, 이와 함께 막 표면의 제2 부분이 콜로이드 형태의 제2 중합체로 덮인다.
표면의 제2 부분에 대한 콜로이드 형태의 제2 중합체는 특정 임계치를 초과하는 분자 크기를 가질 수 있다. 대안적으로, 콜로이드 형태 형태가 아니고 및/또는 제1 중합체의 막에 대한 절사 임계치 이상의 분자 크기를 갖는 제2 중합체로 표면의 제2 부분을 덮는 것도 고려할 수 있다.
제1 표면("혈액 면") 및 제2 표면("여액 또는 투석액 면") 상의 콜로이드 형태의 제2 중합체로만 코팅된 복합 막은 "콜로이드 양면(bi-face)" 막으로 지칭되는 막이다.
상기 다기능성 막은 패혈증 증후군의 원인인 내독소를 흡착시킬 수 있고, 접촉상 활성화를 감소시킬 수 있으며, 혈액 처리 직전에 제조 동안 그래프팅되거나 혈액 처리 동안 환자에게 주입되는 항응고제를 흡착시킬 수 있다.
반투과성 막은 평면 막 형태의 적층체(stack)이거나, 또는 중공 섬유 다발로 구성된다.
중공 섬유 다발의 경우, 중공 섬유의 내부 표면은 혈액 또는 혈장과 접촉시키고자 하는 표면의 제1 부분이고, 중공 섬유의 외부 표면은 여액 또는 투석액과 접촉시키고자 하는 표면의 제2 부분이다.
반투과성 막의 바람직한 실시의 문맥에서, 제1 중합체는 예컨대 최선의 성과가 달성되는, 감브로 인더스트리즈에 의해 제조된 상표명 AN69의 공중합체와 같은 아크릴로니트릴 및 나트륨 메트알릴설포네이트의 공중합체일 수 있다. 동일한 방식으로, 항응고제가 헤파린이므로, 제2 중합체는 바람직하게는 PEI이다. 본 발명의 이 바람직한 실시의 복합 반투과성 막은 체외 순환(ECC)을 이용하는 치료 또는 혈장 혈액 세션 동안 효과적인 항응고 활성을 갖는다. 또한, 항응고제(예컨대 헤파린)는 콜로이드 형태의 제2 중합체로 덮인 제1 중합체의 구조체에 적절한 방식으로 결합된다.
베이스 지지체로서의 반투과성 막에 대한 제2의 대안적인 실시에서, 지지체는 하기 형태 중 하나로 구성된 베이스 지지체를 포함할 수 있다: 비드, 폼 또는 겔의 어셈블리.
가변 다공도를 갖는 베이스 지지체(예컨대 비드, 폼, 스폰지)를 고려할 수 있다.
이 제2 실시에서 베이스 지지체는 실질적으로 제1 중합체로 구성된다.
제1 실시에서, 상기 베이스 지지체는 제1 단계에서 제조된 후, 제2 단계 동안 콜로이드 형태의 제2 중합체의 현탁액으로 처리될 수 있다. 현탁액을 사용한 처리는 표면 상에서, 더욱 특히 "겉보기 표면"(apparent surface)(즉, 겉으로 보이는 표면) 상에서 뿐 아니라, 임의로 "전개 표면(developed surface)"(즉, 베이스 지지체 내부의 공극에 의해 나타난 표면 및 겉보기 표면) 상에서 실시할 수 있다.
겉보기 표면만을 처리하는 경우, 이를 제1 중합체의 표면 처리라고 지칭한다. 겉보기 표면 및 전개 표면을 처리하는 경우, 이를 제1 중합체의 벌크 처리라고 지칭한다.
제2의 대안적인 실시에서, 상기 지지체는 제1 중합체를 콜로이드 형태의 제2 중합체의 현탁액과 동시에 혼합하여 제조할 수 있다. 이를 제1 중합체의 벌크 처리라고 지칭하며, 이 양태에서는 제2 중합체를 겉보기 표면 및 전개 표면 모두에 결합시킬 수 있다.
(2개의 실시 중 하나에서) 이러한 지지체는 처리되는 생체액을 도입하기 위한 입구 및 처리된 유체를 배출시키기 위한 출구를 포함하는 하우징에 배치된다. 상기 지지체는 이온 결합에 의해 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 유체의 실체를 흡착시킬 수 있다.
이 양태에서, 겉보기 표면에 존재하는 것 외에, 콜로이드 형태의 제2 중합체는 또한 베이스 지지체의 벌크에, 예컨대 폼의 벌크에 또는 비드의 벌크에 존재할 수 있다.
이 경우, 콜로이드 형태의 결합된 제2 중합체의 양은 지지체의 다공도에 따라 달라질 수 있다.
지지체의 기능 정의
지지체는 또한 내독소를 흡착시키는 이의 능력으로 정의될 수 있다.
본 발명의 복합 지지체는 내독소 흡착능(대장균 O55: B5, EU/㎡로 표시되고, 이하에 설명하는 방법 M을 이용하여 측정함)이 500 EU/㎡, 바람직하게는 1500 EU/㎡ 이상이다.
바람직한 양태에서, 내독소의 흡착능은 2000 내지 5000 EU/㎡ 범위이다.
방법 M: 10 EU/㎖의 대장균 O55: B5 내독소를 함유하는 생리적 혈청의 중공 섬유 투석기의 혈액 구획에서의 순환(폐쇄 회로, 300 ㎖/분의 유속에서 500 ㎖). Limulus LAL 시험에 의한 내독소 어세이.
흡착능 외에, 제2 중합체(P2)로 코팅된 제1 중합체(P1)의 구조체 상의 항응고제의 결합 또는 그래프팅 안정성도 본 발명의 필수적인 변수 중 하나이다.
이 항응고제 그래프팅 안정성은 CKT에 의해 제공된 응고 시간을 이용하여 달성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 지지체는 바람직하게는 본 명세서에서 설명하는 바의 ECC(체외 순환) 동안 시험에서 6 시간 이상에 걸쳐 초기 값에 비해 유의적으로 증가하지 않은(약 10%) CKT를 갖는다.
응고 시간(CKT, 세팔린 카올린 시간)의 측정을 위한 이 시험은 하기와 같이 수행한다:
CKT는 다이애노스티카 스타고에 의해 C K PREST?라는 상표명으로 시판 중인 어세이 키트를 이용하여 측정한다.
CKT는 특정 응고 인자의 결핍에 의해 또는 헤파린과 같은 항응고제의 존재에 의해 초래되는 시트르산화(citrated) 혈장의 응고 시간의 연장을 측정한다. 이 후자의 경우, 응고 시간의 연장은 헤파린의 존재량에 비례한다. 따라서, CKT의 측정은 혈액 내 항응고제의 수준을 시사할 수 있다. 이 응고 시간(초로 표시됨)의 측정 방법은 공지되어 있으며, 재석회화 및 활성화제의 첨가 후 실시한다.
예로서, AN69(P1 = 아크릴로니트릴 및 나트륨 메탈릴의 공중합체)의 유용 막 표면적이 1.6 m이고 2개의 면에 P2 = PEI로, 그 다음 항응고제 = 헤파린으로 코팅된다면, 중공 섬유 투석기(프랑스 소재 감브로 인더스트리즈 제조의 상표명 FILTRAL 16)를 이용한다.
그 다음 투석기를 포함하는 체외 혈액 회로를 양의 혈관계에 연결한다. 양의 혈액에 항응고제를 주입하지 않는다.
순환의 전체 지속 기간 동안 CKT를 측정한다.
얻어지는 방법에 의한 복합 지지체의 정의
본 발명의 복합 지지체의 특성은 1 이상의 표면 처리와 유사할 수 있는, 복합 지지체가 얻어지는 방법에 의해 적어도 부분적으로 측정된다.
생체액의 처리를 위한 복합 지지체의 제조 방법은
a) 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성된 베이스 지지체를 제공하는 단계;
b) 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 포함하는 산성 매질 중 현탁액을 제공하는 단계; 및
c) 현탁액을 베이스 지지체의 표면의 적어도 일부와 접촉시키는 단계
*를 포함한다.
제1 중합체 및 제2 중합체는 상기 정의된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 일특징에 따르면, 제2 중합체를 포함하는 제1 용액을 1 이상의 유기 다중산을 포함하는 제2 용액과 혼합하는 단계에 의해 콜로이드 형태의 제2 중합체가 얻어진다. 상기 다중산은 상기 정의된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 일특징에 따르면, 현탁액 중 제2 중합체의 농도 대 현탁액 중 유기 다중산의 농도의 비는 콜로이드 형태의 현탁액을 생성시킬 수 있는 정도이다.
제2 중합체가 폴리에틸렌이민이고 다중산이 시트르산일 경우, PEI 및 시트르산에 대한 상기 농도 비는 0.9 내지 1.1 범위이다.
본 발명의 일특징에 따르면, 상기 방법은 단계 c) 후, 단계 d)로서 상기 베이스 지지체의 표면 부분의 적어도 일부를 제2 중합체의 양이온성 기 또는 양이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 1 이상의 항응고제를 포함하는 용액과 접촉시켜, 제2 중합체로 코팅된 상기 지지체의 표면 부분의 일부에 항응고 코팅을 결합시키는 단계를 포함한다.
상기 단계 d)는 (임시로) 생체액의 처리를 위한 복합 지지체를 사용하기 직전에 또는 복합 지지체의 제조 동안 실시한다.
항응고제가 처리 직전에 그래프팅되는 경우, 이는 복합 지지체로 구성된 전체 회로를 통해 제조 액체를 통과시킴으로써 필터의 헹굼 또는 프라이밍(priming) 동안 실시할 수 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 상기 방법은 최종 임의 제조 단계로서 지지체의 멸균 단계를 포함한다. 멸균은 감마 멸균이거나, 또는 감마 조사에 선행될 수 있거나 선행되지 않을 수 있는 산화에틸렌을 이용하는 멸균이거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하는 멸균일 수 있다.
제2 중합체를 포함하는 제1 용액은 반투과성 막을 통해 제2 중합체의 용액을 한외 여과하여 베이스 지지체의 다공도에 상당하는 크기 이하의 크기를 갖는 제2 중합체의 사슬을 제거하여 제조할 수 있다.
이 단계는 제2 산 용액과의 혼합 단계 전에 실시한다.
또한, 콜로이드 형태의 제2 중합체의 산성 매질 중 현탁액에 의한 처리는 베이스 지지체의 벌크의 적어도 일부에서 실시할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "콜로이드 현탁액"은 연속상, 바람직하게는 수상에 분산된 제2 중합체의 입자를 포함하는 현탁액을 의미한다. 제2 중합체의 상기 입자의 크기(평균 직경)는 500 ㎚ 이하, 예컨대 10 내지 500 ㎚ 범위, 바람직하게는 50 내지 200 ㎚ 범위, 또는 심지어 80 내지 120 ㎚ 범위, 예컨대 100 ㎚ 정도이다.
복합 지지체 제조 방법을 위한 특정 조건은 하기와 같다:
· 제2 중합체(P2)는 PEI를 포함하고, 유기 다중산은 시트르산을 포함한다. 하기 조건 중 하나 및/또는 다른 것이 적용된다:
i. PEI의 농도: 0.1 내지 10 g/ℓ, 바람직하게는 0.2 내지 1 g/ℓ;
ii. 중량을 기준으로 한 PEI/시트르산 농도의 비: 0.7 내지 1.3, 바람직하게는 1.0.
· P2는 PEI를 포함하고, 항응고제는 헤파린을 포함한다. 하기 조건 중 하나 및/또는 다른 것이 적용된다:
o 헤파린의 농도: 5 내지 200 IU/㎖, 바람직하게는 10 내지 100 IU/㎖;
o 단계 d)에서 액체 매질은 물, 물 + 염, pH 3 내지 7의 산성수를 포함하는 군에서 선택되는 성분을 함유하는 수성 매질이다;
· 각각 단계 c) 및 단계 d) 중 1 이상은 코팅되는 제1 중합체(P1)의 반투과성 베이스 지지체 막의 표면 중 1 이상 위에 각각 P2 및 항응고제를 함유하는 액체 매질을 연속 순환시켜 실시하며, 하기 조건 중 1 이상이 적용된다:
o 단계 c)에 대한 조건:
i. 처리 직전 라인 혼합(line mixing) 또는 2개 용액의 전 혼합(prior mixing);
ii. 처리 유속: 50 내지 500 ㎖/분, 바람직하게는 100 내지 200 ㎖/분;
iii. 개방 회로 또는 폐쇄 회로(일방향 또는 이방향);
iv. 지속 시간: 1 내지 30 분, 바람직하게는 5 내지 10 분;
o 단계 d)에 대한 조건:
i. 유속: 50 내지 500 ㎖/분;
ii. 개방 회로 또는 폐쇄 회로, 일방향 또는 이방향;
iii. 지속 시간: 1 내지 30 분, 바람직하게는 5 내지 10 분.
P1이 폴리아크릴로니트릴 및 나트륨 메트알릴설포네이트의 공중합체인 경우, P1을 주성분으로 하는 구조체는 단계 c)의 P2 코팅의 결합을 목적으로 하는 표면 처리 및 단계 d)의 항응고 처리 전에 임의로 탈글리세린화(deglycerination)할 수 있다. "탈글리세린화"를 위해, 수성 액체를 순환시킨다.
다기능성 교환기
본 발명은 또한
· 제1 구획 및 제2 구획을 한정하는 하우징;
· 입구 및 출구를 구비하며 처리되는 생체 액체를 순환시키기 위한 제1 구획; 및
· 투석액 또는 여액을 순환시키기 위한 것이며 출구 및 임의로 입구를 구비하는 제2 구획
을 포함하는 교환기를 고려하며, 상기 2개의 구획은 본 발명에 따른 복합 지지체에 의해 분리된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 교환기의 구획은 경우에 따라,
i) 지지체로서 중공 섬유 다발 형태의 투과성 막을 포함하는 2개의 구획을 분리하는 원통형 칸막이; 및
ii) 지지체로서 평면 막의 적층체 형태의 반투과성 막을 포함하는 상기 장치 내 밀봉부
를 형성시키는 데 적절한 접착제 조성물을 주성분으로 하는 경화물(setting mass)에 의해 또한 분리된다.
유리하게는, 본 발명의 교환기는 용량 또는 외부 표면적이 약 200 ㎠ 이상 약 4 ㎡ 미만, 바람직하게는 성인에 대해서는 약 0.6 내지 2 ㎡ 범위이다.
바람직하게는, 복합 반투과성 막을 포함하는 교환기, 즉 본 발명의 지지체는 멸균되어 있고 바로 사용 가능하다. 따라서, 소비자가 임의로 특별히 조작할 필요가 없다.
교환기의 제조 방법
본 발명은 또한 제1 구획 및 제2 구획을 한정하는 하우징을 포함하는, 생체 액체를 처리하기 위한 교환기의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 제1 구획은 입구 및 출구를 구비하고 처리되는 생체 액체를 순환시키기 위한 것이며, 상기 제2 구획은 투석액 또는 여액을 순환시키기 위한 것이며 출구 및 임의로 입구를 구비하고, 상기 2개의 구획은 베이스 지지체에 의해 분리되며, 상기 방법은
a1) 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성된 베이스 지지체를 제공하는 단계;
a2) 교환기의 다양한 부품을 조립하는 단계, 특히 하우징에 베이스 지지체를 장착하는 단계;
b1) 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 함유하는, 산성 매질 중 현탁액을 제공하는 단계;
b2) 상기 현탁액을 적어도 처리되는 액체와 접촉시키고자 하는 베이스 지지체의 표면의 제1 부분과 접촉시키는 단계;
b3) 단계 a2) 후 단계 (b1-b2)를 실시하는 경우, 제2 중합체 P2를 함유하는 용액의 교환기를 헹구고 및/또는 퍼징하는 단계; 및
c1) 임의로, 이렇게 얻은 교환기를 멸균하는 단계
를 포함한다.
단계 b3)은 임의로 과잉의 비결합 제2 중합체를 제거하기 위해 반투과성 막을 헹군 후에 실시할 수 있다.
상기 방법의 추가의 특징에 따르면, 단계 b) 후에, 1 이상의 항응고제의 용액을 콜로이드 형태의 제2 중합체로 코팅된 베이스 지지체의 표면 부분의 적어도 일부와 액체 매질 중에서 접촉시켜, 콜로이드 형태의 제2 중합체로 코팅된 지지체의 표면에 항응고 코팅을 결합시키는 단계 c0)를 삽입할 수 있으며; 단계 c0)은 단계 a2) 전 또는 후에 실시할 수 있다.
단계 c0)을 단계 a2) 후에 실시하는 경우, 교환기는 항응고제를 함유하는 용액에서 퍼징될 수 있다.
단계 c0)은 멸균 c1) 전 제조 동안 또는 제조에 이어 그리고 사용 직전에 실시할 수 있다.
임의로, 반투과성 막을 헹구어 과잉의 비결합 항응고제를 제거할 수 있다.
제1 및 제2 중합체는 상기 정의된 바와 같을 수 있다.
하기 조작 조건을 고려할 수 있다: P2를 1 이상의 유기 다중산(폴리카르복실산), 바람직하게는 유기 삼염기성 산(또는 더욱 바람직하게는 시트르산)과 혼합한다.
임의로, 평면 막 또는 중공 섬유 다발을 단계 a1)의 마지막에서 글리세린화하므로, 상기 정의된 단계 b2)를 수행하기 전에 탈글리세린화할 필요가 없다.
임의로, 반투과성 막을 헹구어 과잉의 결합된 양이온 중합체 P2를 제거한다. 임의로, 반투과성 막을 헹구어 과잉의 비결합 항응고제를 제거한다.
임의로, 반투과성 막은 경우에 따라 재글리세린화(reglycerination)한다.
본 발명의 문맥에서, 복합 반투과성 막에 영향을 미치지 않는 교환기의 멸균은 조사, 예컨대 감마 조사에 의한 멸균, 또는 산화에틸렌을 이용한 멸균일 수 있으며, 항응고제를 침착시키기 전 또는 후에 실시할 수 있다.
교환기 및 이의 제조 방법의 추가의 특징은 본 발명의 용도 및 복합 지지체에 관한 데이터로부터 추론할 수 있다.
흡착 장치
추가의 측면에 따르면, 본 발명은
· 입구 및 출구를 구비하고 처리되는 생체 액체를 순환시키기 위한 하우징; 및
· 하우징에 포함된 본 발명에 따른 복합 지지체
를 포함하는, 생체액에 함유된 실체를 흡착시키기 위한 장치에 관한 것이다.
본 발명은 생체 액체를 처리하고 생체액에 함유된 실체를 흡착시키기 위한 의료 장치의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 장치는 입구 및 출구를 구비하고 처리되는 생체 액체를 순환시키기 위한 하우징 및 본 발명에 따른 복합 지지체를 포함하고, 상기 방법은
a1) 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성 기를 보유하는 제1 중합체로 구성된 베이스 지지체를 제공하는 단계;
a2) 장치의 다양한 부품을 조립하는 단계, 특히 하우징에 베이스 지지체를 장착하는 단계;
b1) 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 함유하는, 산성 매질 중 현탁액을 제공하는 단계;
b2) 상기 현탁액을 적어도 처리되는 액체와 접촉시키고자 하는 베이스 지지체의 제1 부분과 접촉시키는 단계;
b3) 단계 a2) 후 단계 (b1-b2)를 실시하는 경우, 제2 중합체를 함유하는 용액의 흡착 장치를 헹구고 및/또는 퍼징하는 단계; 및
c1) 임의로, 이렇게 얻은 흡착 장치를 멸균하는 단계
를 포함한다.
흡착 장치 및 이의 제조 방법의 추가의 특징은 본 발명의 용도 및 복합 지지체에 관한 데이터로부터 추론할 수 있다.
치료 용도
추가의 측면에서, 본 발명은
· 특히 생체액에 함유된 내독소를 흡착시켜 패혈증 증후군을 치료하기 위한 본 발명에 따른 지지체 또는 교환기의 용도;
· 체외 순환에 의해 혈액 또는 혈장에 함유된 특정 분자를 정제하기 위한 본 발명에 따른 지지체 또는 교환기의 용도;
· 특히 혈액 또는 혈장에 주입되는 항응고제의 지지체에 의한 흡착에 의해 체외 혈액 처리 동안 환자의 전신 항응고를 감소시키기 위한 본 발명의 지지체 또는 교환기의 용도. 이 효과는 처리 동안 환자에게 주입되는 항응고제의 흡착능 또는 미리 결정된(pre-fixed) 항응고제로 인한 복합 지지체의 비혈전형성 성질로 인한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 실시예로부터 명백해질 것이다.
동반 도면을 참고로 할 것인데, 여기서
· 도 1은 본 발명의 교환기(실시예 1) 및 종래 기술의 교환기(M100)에 대한 인간 혈장을 이용한 시험관내 비교 시험 동안 내독소(지질다당류, LPS)의 흡착 속도(adsorption kinetic)를 도시하고;
· 도 2 내지 6은 각각 전신 혈관 저항 SVR, 평균 폐동맥압 MPAP, 주입된 결정질 용액의 양, 각각 대조(M100)형 교환기를 사용하여 처리한 대조 돼지 및 본 발명의 반투과성 막을 포함하는 교환기를 이용하여 처리한 돼지에 대한 락테이트 및 산증의 농도를 도시하며;
· 도 7은 대조 돼지 M100 및 본 발명의 교환기(실시예 1)로 처리한 돼지에 대한 처리의 마지막에서 측정한 다양한 시토카인의 양을 도시하며;
· 도 8은 특정 임계치 이상의 분자 크기를 갖는 PEI의 제조에 사용되는 회로를 도시하고;
· 도 9는 본 발명에 따른 교환기를 도시하고;
· 도 10은 상이한 농도 및 상이한 pH에서 다양한 PEI 용액에 대한 본 발명의 지지체의 표면 상의 PEI의 흡착(㎎/㎡)을 도시한다.
실시예 1 :
실시예 1의 제품의 제조:
1. 하기를 함유하는 용액 1의 제조:
· 분자 질량이 높은 폴리에틸렌이민(PEI), 1 g/ℓ;
· 시트르산, 1 g/ℓ;
· 용매: 물.
용액은 콜로이드 형태로 존재하였다.
특히 이 PEI의 제조 및 특성화에 대해서는 FR-B-2 804 328을 참조하라. 분획화에 의한 제거를 목적으로 하는 상기 양이온 중합체, 이 경우 폴리에틸렌이민(PEI)의 제조 방법에서, 처리되고 중합체를 횡단하는 반투과성 막의 공극에 침투할 수 있는 중합체의 가장 작은 사슬(입체 장애가 작음)이 존재한다. 도 8은 하기 단계를 포함하는 PEI의 제조 절차를 도시한다: a - 증류수 중 ℓ당 50 g의 질량 평균 분자 질량 750 킬로달톤(바스프로부터의 LUPASOL P)의 PEI의 용액 1.5 ℓ의 용액을 탱크(1)에서 제조하고; b - 분당 300 ㎖의 유속에서 AN69(아크릴로니트릴 및 나트륨 메트알릴설포네이트의 공중합체)로부터 형성된 막(유용 표면적 1.6 ㎡)이 구비된 중공 섬유를 포함하는 투석기(2)(상표명 FILTRAL 16, 프랑스 소재의 감브로 인더스트리즈 제조)의 혈액 구획에서 상기 용액을 폐쇄 회로에서 순환시키고; c - 단계 b와 동시에, 동일한 유속에서 물을 탱크(1)에 첨가하면서 분당 60 ㎖의 유속에서 한외 여과시킨다.
2. 하기를 함유하는 용액 2의 제조:
· 농도 128 IU/㎖(IU = 항Xa 활성)의 표준 헤파린;
· 용매: 물.
3. 표면 처리: Multiflow 100(M100)형 제품의 내부 구획(혈액과 접촉하고 있음)을 하기와 같이 처리하였다:
· 5 분 동안 150 ㎖/분의 유속에서 물 순환;
· 용액 1의 순환;
o 유속 300 ㎖/분, 도면의 방향 1로 2.5 분;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 2로 2.5 분.
· 용액 2의 순환
o 유속 300 ㎖/분, 방향 1로 2.5 분;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 2로 2.5 분
· 공기를 이용한 내부 구획의 퍼징(400 mmHg의 입구압으로 1 분)
4. 감마 조사(30 kGy)에 의한 제품의 멸균.
멸균 후, 제품을 특성화하였다.
실시예 1의 내독소의 흡착능 :
방법: 1 EU/㎖의 대장균 O55: B5 내독소를 함유하는 헤파린화(haparinated) 인간 혈장, 10 IU/㎖의 혈액 구획에서의 순환(폐쇄 회로, 300 ㎖/분의 유속에서 500 ㎖).
시험 설명:
규칙적인 시간 간격으로, 본 발명에 따른 PEI 및 헤파린으로 처리하지 않은 M100 교환기로 구성된 음성 대조군, 및 상기 설명한 본 발명에 따라 제조한 교환기에 대한 혈장 내 내독소의 양을 측정하였다(LAL 시험).
실시예 1의 생체내 시험:
방법:
· 35 ㎏ 돼지
· 일반적인 마취(프로포폴, 3 ㎎/㎏);
· 녹농균의 관류(5.108 CFU/㎖, 0.3 ㎖/분, 20 ㎏);
· 70 mmHg의 평균 동맥압을 유지하기 위해 결정질을 투입하여 얻은 패혈 쇼크의 치료;
· 각각의 유형의 제품(M100 및 본 발명의 제품)에 대해 돼지 4 마리.
결과:
· 혈액 동태학
o SVR: 전신 혈관 저항: 쇼크와 함께 감소되며, 이의 증가는 개선의 신호임;
o MPAP: 평균 폐동맥압: 쇼크 동안 증가하며, 감소하는 것이 바람직함;
o 결정질: 동맥압의 하강을 보상하기 위해 주입된 용액으로, 적게 사용하는 것이 긍정적인 신호임;
o 락테이트 및 pH: 쇼크에 의해 유도된 산증의 표시이며, pH의 증가와 관련된 락테이트의 감소는 긍정적인 신호이다.
결과를 도 2 내지 6에 나타냈는데, 이들로부터 모든 혈액 동태학 변수가 동물의 병태에서 개선 방향으로 이동함을 관찰할 수 있다.
이 시험의 보충 결과로서, 도 7은 치료의 마지막에서 비교한 시토카인의 혈액 농도를 도시한다. 이 결과는 측정된 4개의 시토카인, 즉 II1B, I1ra, TNF 및 I16의 농도가 본 발명에 따라 치료한 돼지에서 유리하게 더욱 낮음을 증명한다.
실시예 2:
실시예 2의 제품의 제조:
1. 하기를 함유하는 용액 1의 제조:
· 분자 질량이 높은 폴리에틸렌이민(PEI), 0.2 g/ℓ. 이 PEI의 제조 및 특성화에 대해서는, FR-A-2 804 328 및 본원의 실시예 1의 설명을 참조하라;
· 시트르산, 0.2 g/ℓ;
· 용매: 물.
용액은 콜로이드 형태로 존재하였다.
2. 하기를 함유하는 용액 2의 제조:
· 농도 100 IU/㎖(IU = 항Xa 활성)의 표준 헤파린;
· 용매: 물.
3. 표면 처리: 유용 표면적이 1.5 m(Multiflow 150, M150)인 중공 섬유형 교환기를 하기와 같이 처리하였다:
· 5 분 동안 150 ㎖/분의 유속에서 내부(혈액) 및 외부(투석액) 구획에서의 물 순환(탈글리세린화);
· 내부(혈액) 및 외부(투석액) 구획에서의 용액 1의 순환;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 1로 2.5 분;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 2로 2.5 분.
· 내부 구획(혈액)에서의 용액 2의 순환;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 1로 2.5 분;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 2로 2.5 분;
· 내부(혈액) 및 외부(투석액) 구획에서의 글리세롤 수용액(60% 글리세롤)의 순환;
· 공기를 이용한 양쪽 구획의 퍼징(400 mmHg의 입구압으로 1 분).
4. 산화에틸렌을 이용한 제품의 멸균
멸균 후, 제품을 내독소 흡착에 관해 특성화하였다.
실시예 2의 내독소의 흡착능 :
방법: 10 EU/㎖의 대장균 O55: B5 내독소를 함유하는 물의 혈액 구획에서의 순환(폐쇄 회로, 500 ㎖, 2 시간 동안 300 ㎖/분의 유속에서).
결과:
Figure pat00001

실시예 2에 대한 내독소 흡착능이 본 발명에 따라 처리하지 않은 기준 제품보다 훨씬 더 높음을 관찰할 수 있다.
실시예 3:
실시예 3의 제품의 제조:
1. 하기를 함유하는 용액 1의 제조:
· 분자 질량이 높은 폴리에틸렌이민(PEI), 0.5 g/ℓ. 이 PEI의 제조 및 특성화에 대해서는, 특허 FR 2 804 328 및 본원의 실시예 1의 설명을 참조하라;
· 시트르산, 0.5 g/ℓ;
· 용매: 물.
용액은 콜로이드 형태로 존재하였다.
2. 하기를 함유하는 용액 2의 제조:
· 농도 50 IU/㎖(IU = 항Xa 활성)의 표준 헤파린;
· 용매: 물.
3. 표면 처리: Multiflow 150(M150)형 제품을 하기와 같이 처리하였다:
· 5 분 동안 150 ㎖/분의 유속에서 내부(혈액) 및 외부(투석액) 구획에서의 물 순환;
· 내부(혈액) 및 외부(투석액) 구획에서의 용액 1의 순환;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 1로 2.5 분;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 2로 2.5 분;
· 내부 구획(혈액)에서의 용액 2의 순환;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 1로 2.5 분;
o 유속 300 ㎖/분, 방향 2로 2.5 분;
· 내부(혈액) 및 외부(투석액) 구획에서의 글리세롤 수용액(60% 글리세롤)의 순환;
· 공기를 이용한 양쪽 구획의 퍼징(400 mmHg의 입구압으로 1 분).
4. 산화에틸렌을 이용한 제품의 멸균
멸균 후, 제품을 내독소 흡착에 관해 특성화하였다.
실시예 3의 내독소의 흡착능 :
10 EU/㎖의 대장균 O55: B5 내독소를 함유하는 물의 제품의 혈액 구획에서의 순환(폐쇄 회로, 2000 ㎖, 2 시간 동안 300 ㎖/분의 유속에서).
실시예 3의 결과:
Figure pat00002

더 많은 PEI가 흡착되었기 때문에, 실시예 3에 대한 내독소 흡착능이 본 발명에 따라 처리하지 않은 기준 제품보다 훨씬 더 높고, 또한 실시예 2의 제품보다 더 높음을 관찰할 수 있다.
도 9에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 교환기는 디스크 형태의 칸막이(3, 4)에 의해 2개 말단이 보호되어 있는 관형 하우징(2)에 배치된 중공 섬유(1) 다발과 같은 반투과성 막을 포함한다. 섬유가 서로 결합되어 있다는 사실 외에도, 디스크는 관형 하우징(2)에서 하우징(2)의 축에 직각인 2개의 커넥터(5, 6)가 접근점(access)을 제공하는 밀봉 구획을 한정하는 역할을 한다. 캡(7, 8)이 하우징(2)의 각각의 말단에 고정되어 있는데, 상기 캡은 축 접근 커넥터(axial access connector; 9, 10)를 포함한다. 2개의 커넥터(9, 10)는 대칭형이다. 본 발명의 장치의 혈액 구획은 각각의 결합 디스크(3,4)와 관형 하우징(2)의 해당 말단을 폐쇄하는 캡(8, 9) 사이에 한정된 내부 공간, 및 중공 섬유의 내부로 구성된다. 여액을 목적으로 하는 구획은 하우징(2)의 축에 직각인 2개의 커넥터(5, 6)에 의해 한정된 공간으로 구성되며, 중공 섬유의 외부를 포함한다.
지지체의 표면 상의 PEI 의 흡착(㎎/㎡):
도 10은 상이한 pH에서 PEI의 콜로이드 현탁액을 포함하는 상이한 PEI의 용액에 대한 지지체의 표면 상의 PEI의 흡착(㎎/㎡)을 도시한다. 측정한 흡착은 FILTRAL형 중공 섬유를 포함하는 반투과성 막을 이용하여 투석기의 혈액 구획에서 순환시킨 PEI의 흡착이다.
동일한 농도의 PEI에서 pH에 따른 흡착:
각각 pH 5(HCl로 조정함), 8(NaOH로 조정함) 및 11(NaOH로 조정함)의 PEI 용액을 이용한 실시예에 있어서, 흡착된 PEI는 10 ㎎/㎡를 초과하지 않는 것으로 관찰되었다. 상기 기술한 바와 같이, pH가 더 높을수록(염기성일수록), PEI의 흡착이 더 많고, 이는 당업자로 하여금 더 많은 PEI를 흡착시키기 위해 소정 농도의 PEI를 포함하는 용액에 대해 더 높은 pH를 이용하게 할 수 있음을 관찰하는 것은 흥미로웠다.
동일한 pH에 대한 PEI의 농도에 따른 흡착:
동일한 pH에 대해, PEI 용액의 농도가 증가할 경우, PEI의 흡착이 증가하지만 유의적인 정도는 아님이 관찰되었다.
시트르산과 혼합된 PEI의 콜로이드 용액의 흡착:
대조적으로, 시트르산과 혼합된 PEI의 콜로이드 현탁액(PEI 및 시트르산에 대한 중량비가 1인 시험 혼합물)에 대해, 흡착된 PEI의 양은 용액 중 PEI의 농도에 따라 유의적으로 증가함이 놀랍게도 관찰되었다. (산성 매질 중) 시트르산과 혼합된 PEI의 현탁액을 사용하면 PEI의 흡착이 증가하지만, 당업자는 산성 매질에서 막에 의해 더 많은 PEI가 흡착될 수 있음을 알 것이다.
한외 여과에 의한 양이온 중합체의 제조를 위한 조건:
도 8은 하기 단계를 이용하여 한외 여과에 의해 폴리에틸렌이민과 같은 양이온 중합체를 제조하기 위한 절차를 도시한다:
a) 증류수 중 ℓ당 50 g의 질량 평균 분자 질량 750 킬로달톤(LUPASOL P, 바스프)의 PEI의 용액 1.5 ℓ의 용액을 탱크에서 제조하고;
b) 분당 300 ㎖의 유속에서 AN69(아크릴로니트릴 및 나트륨 메트알릴설포네이트의 공중합체)의 막(유용 표면적 1.6 ㎡)이 구비된 중공 섬유 투석기(2)(상표명 FILTRAL 16, 프랑스 소재의 감브로 인더스트리즈 제조)의 혈액 구획에서 상기 용액을 폐쇄 회로에서 순환시키고;
c) 단계 b)와 동시에, 동일한 유속에서 물을 탱크에 첨가하면서 분당 60 ㎖의 유속에서 한외 여과시킨다.
제조 기간은 156 분이었다. 한외 여과액(ultrafiltrate)에 존재하는 PEI의 어세이를 코발트 II 티오시아네이트(304 ㎚에서 최대 흡착)와의 착색 착체를 형성한 후에 분광 광도법에 의해 수중에서 측정하였다.
이점:
본 발명의 다양한 이점은 하기를 포함한다:
· 특히 패혈증 증후군에 관련된 매개체(내독소, 시토카인, 아나필라톡신 등)의 효과적인 흡착에 의한, 패혈증 증후군의 치료를 위한 공지 수단보다 더 저렴한 효과적인 요법 치료;
· 환자에게 주입될 수 있는 혈액, 혈장 또는 다른 액체와 같은 생체액의 정제 개선;
· 막을 통한 처리 동안 항응고제를 주입하는 경우 주요 전신 응고를 회피할 수 있는 지지체의 항혈전형성 성질;
· 필요할 경우 동시에 (특히 혈액 투석, 한외 여과, 혈액 여과 및/또는 혈액 투석 여과 등에 의한) 패혈증 증후군 및 신부전의 요법 치료를 목적으로 하는 지지체의 다기능성 성질;
· 반투과성 막 및 교환기를 이용하는 체외 혈액 또는 혈장 처리 세션 동안 환자에게 주입되는 항응고제의 양의 감소;
· 체외 혈액 또는 혈장 처리 세션의 실시에 필요한 지지체에 결합되거나 결합되지 않은 항응고제(들)의 총량의 감소, 및 항응고제로 인한 원하지 않는 2차 효과 및 세션 비용의 후속 감소;
· 지지체에 영구 결합된 활성 성분(들)의 작용 개선;
· 패혈증 증후군을 앓는 환자의 혈액 역학(haemodynamic) 조건 개선;
· WO-A-01/54802에서보다 대량의 제2 중합체가 제1 중합체를 포함하는 막 위에 그래프팅됨;
· 더 많은 중합체 P2를 사용할 필요 없이 WO-A-01/54802에서보다 대량의 유리 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 갖는 제2 중합체와 함께 제1 중합체로 구성된 지지체;
· WO-A-01/54802의 발명의 경우에서와 같이, 양이온성 기 또는 양이온화성 기를 보유하는 임의의 중합체에 대해 크기를 최소화할 필요 없이, 막 위에 상기 중합체를 그래프팅할 수 있음.

Claims (1)

  1. 실질적으로 음이온성 기 또는 음이온화성(anionizable) 기를 함유하는 제1 중합체로 구성된, 의료용 베이스 지지체(base support)를 처리하기 위한 현탁액의 용도로서, 상기 현탁액은 산성 매질 중에 존재하고, 제1 중합체의 음이온성 기 또는 음이온화성 기와 이온 결합을 형성할 수 있는 양이온성 기 또는 양이온화성(cationizable) 기를 함유하며 콜로이드 형태로 존재하는 제2 중합체를 포함하는 용도.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2630823C (en) 2005-12-13 2015-02-10 Exthera Ab Method for extracorporeal removal of a pathogenic microbe, an inflammatory cell or an inflammatory protein from blood
EP2177603A1 (en) 2008-09-25 2010-04-21 Gambro Lundia AB Device for renal cell expansion
EP2168668A1 (en) 2008-09-25 2010-03-31 Gambro Lundia AB Membrane for cell expansion
EP2168666A1 (en) 2008-09-25 2010-03-31 Gambro Lundia AB Irradiated membrane for cell expansion
ATE545440T1 (de) 2008-09-25 2012-03-15 Gambro Lundia Ab Hybride biologische künstliche niere
TWI398353B (zh) * 2009-03-02 2013-06-11 Ind Tech Res Inst 奈米纖維材料與脫鹽過濾材料
AU2010326028B2 (en) 2009-12-01 2014-10-02 Exthera Medical Corporation Method for removing cytokines from blood with surface immobilized polysaccharides
WO2012112724A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Exthera Medical, Llc Device and method for removal of blood-borne pathogens, toxins and inflammatory cytokines
ES2647577T3 (es) 2012-06-13 2017-12-22 Exthera Medical Corporation Uso de heparina y carbohidratos para tratar el cáncer
BR112015032134B1 (pt) 2013-06-24 2022-05-10 Exthera Medical Corporation Método de ligação em ponto de extremidade de uma manose não redutora a um substrato e esfera possuindo uma manose ligada em ponto de extremidade
WO2015069942A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Exthera Medical Corporation Methods for diagnosing infectious diseases using adsorption media
DE15782250T1 (de) 2014-04-24 2017-08-10 Exthera Medical Corporation Verfahren zur Entfernung von Bakterien aus Blut unter Verwendung einer hohen Durchflussrate
KR20170060062A (ko) 2014-09-22 2017-05-31 엑스테라 메디컬 코퍼레이션 웨어러블 혈액관류 장치
JP6711815B2 (ja) * 2015-03-10 2020-06-17 テルモ株式会社 人工肺および人工肺の製造方法
EP3124099A1 (en) 2015-07-30 2017-02-01 Gambro Lundia AB Acrylonitrile based membrane with improved performance
US11911551B2 (en) 2016-03-02 2024-02-27 Exthera Medical Corporation Method for treating drug intoxication
WO2017151797A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Exthera Medical Corporation Method for treating drug intoxication
AU2017302034C1 (en) * 2016-07-28 2020-06-25 eXion labs Inc. Polymer-based antimicrobial compositions and methods of use thereof
EP3296010B1 (en) 2016-09-14 2023-04-26 Gambro Lundia AB Acrylonitrile-based membrane with low thrombogenicity
WO2018099994A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Gambro Lundia Ab Membrane for the adsorption of bacteria
EP3388140A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-17 Gambro Lundia AB Extracorporeal blood circuit
CN113543821A (zh) 2019-03-06 2021-10-22 甘布罗伦迪亚股份公司 包含碱性磷酸酶的血液处理装置

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839203A (en) * 1985-04-03 1989-06-13 The Dow Chemical Company Semi-permeable membranes prepared via reaction of cationic groups with nucleophilic groups
DE4243995C2 (de) * 1992-12-23 1996-07-25 Gore W L & Ass Gmbh Permanente hydrophile Modifizierung für Fluorpolymere und Verfahren zur Erzeugung der Modifizierung
US5630941A (en) * 1992-12-23 1997-05-20 Burger; Wolfgang Permanent hydrophilic modification of fluoropolymers
CA2165443A1 (en) * 1994-05-17 1995-11-25 Seiichiro Iguchi Method of inhibiting blood coagulation during extracorporeal blood circulation and device for releasing antithrombotic drug used therein
US5700559A (en) * 1994-12-16 1997-12-23 Advanced Surface Technology Durable hydrophilic surface coatings
DE19609479A1 (de) 1996-03-11 1997-09-18 Biotechnolog Forschung Gmbh Endotoxin-spezifische Membranen
FR2747591B1 (fr) 1996-04-19 1998-05-22 Hospal Ind Appareil medical pour le traitement extracorporel du sang ou du plasma et procedes de fabrication de cet appareil
FR2758990B1 (fr) 1996-09-19 1999-05-28 Hospal Ind Appareil pour le traitement du sang par circulation extracorporelle et procede de fabrication
JPH10290833A (ja) 1997-04-21 1998-11-04 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd トキシックショックシンドロームトキシン−１の吸着剤、その吸着除去方法および該吸着剤を充填してなる吸着器
IL121046A (en) * 1997-06-10 2001-07-24 Weizmann Kiryat Membrane Prod Semipermeable encapsulated membranes with improved acid and base stability and process for their manufacture and their use
US20020159995A1 (en) * 1997-07-30 2002-10-31 Renal Tech International Devices, systems, and methods for reducing levels of pro-inflammatory or anti-inflammatory stimulators or mediators in the blood, generated as a result of extracorporeal blood processing
IL121632A (en) * 1997-08-26 2000-08-13 B P T Biopure Technology Ltd Process for repairing membrane imperfections
FR2772639B1 (fr) 1997-12-24 2000-02-04 Hospal Ind Utilisation d'un polymere neutre ou cationique pour prevenir l'activation de la phase contact du sang ou du plasma en contact avec une membrane semi-permeable
FR2804328B1 (fr) * 2000-01-27 2002-03-15 Hospal Ind Membrane semi-permeable non thrombogene et procede de fabrication
FR2817769B1 (fr) 2000-12-08 2003-09-12 Hospal Ind Appareil pour le traitement extracorporel du sang ou du plasma comprenant une membrane semi-permeable humide et procedes de fabrication
JP2003010655A (ja) * 2001-06-28 2003-01-14 Dainippon Ink & Chem Inc 多孔質膜及びその製造方法
US7754646B2 (en) * 2001-06-29 2010-07-13 Nanomics Biosystems Pty Ltd Synthesis and use of organosilica particles
CA2462244C (en) * 2001-10-04 2010-11-09 Toray Industries, Inc. A hydrophilic substance and a production method thereof

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