JP6711815B2 - 人工肺および人工肺の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、人工肺および人工肺の製造方法に関する。詳しくは、体外血液循環において、血液中の二酸化炭素を除去し、血液中に酸素を添加するための中空糸膜型人工肺、特に中空糸膜外部血液灌流型人工肺およびその製造方法に関する。

多孔質膜を使用した中空糸膜型人工肺は、心臓疾患の開心術時における体外循環装置や循環補助用人工心肺装置として、一般に広く使用されている。膜型人工肺は主に中空糸膜を用い、その中空糸膜を介して血液のガス交換を行うものである。人工肺への血液の灌流方式として、中空糸膜の内側に血液を流し、中空糸膜の外側にガスを流す内部灌流方式と、逆に血液を中空糸膜の外側へ流し、ガスを中空糸膜の内側へ流す外部灌流方式とがある。

中空糸膜型人工肺は、中空糸膜の内表面または外表面が血液と触れるため、血液と接触する中空糸膜の内表面または外表面が血小板系の粘着（付着）や活性化に影響を与える虞がある。特に、中空糸膜の外表面が血液と触れる外部灌流型人工肺は、血液の流れに乱れを発生させるため、血小板系の粘着（付着）や活性化に影響を与えやすい。

このような課題を考慮して、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートの血小板系の粘着や活性化の抑制・防止効果を利用して、従来、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを抗血栓性材料として外部灌流型人工肺用中空糸膜にコーティングに使用していた。例えば、特許文献１では、中空糸膜の外面または外面層を、水、メタノール及びエタノールの混合溶媒にアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを主成分としてなる高分子を溶解してなるコート液でコーティングした後、乾燥させることが記載されている。

特開平１１−１１４０５６号公報（米国特許第６４９５１０１号明細書に相当または欧州特許第０９０８１９１号明細書に相当）

たしかに、上記特許文献１に記載される方法によって製造される中空糸膜外部血液灌流型人工肺では、血小板の粘着や活性化が抑えられ、かつ、血漿成分の漏出も少ない。

しかしながら、患者への負担を軽減する目的から、その灌流方式に関わらず、血液循環後の血漿成分の漏出（血漿リーク）をさらに抑制できる技術が求められている。

したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、血漿成分の漏出（血漿リーク）を効果的に抑制できる人工肺を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、高分子を主成分とする抗血栓性材料のコロイド溶液を作製し、当該溶液中のコロイドの平均粒子径を、中空糸膜の開口部（細孔）の直径に対して特定の比率以上となるように調節することによって、上記課題を解決できることを知得した。本発明は、上記知見に基づいて完成した。

すなわち、上記諸目的は、複数のガス交換用多孔質中空糸膜を有する人工肺であって、前記中空糸膜は、外表面と、内腔を形成する内表面と、前記外表面と前記内表面とを連通する開口部と、を有しており、前記外表面および前記内表面のいずれか一方は、高分子を主成分とする抗血栓性材料のコロイド溶液で被覆され、前記コロイドの平均粒子径は、前記中空糸膜の開口部の直径の１．５倍以である、人工肺によって達成できる。

また、上記諸目的は、外表面と、内腔を形成する内表面と、前記外表面と前記内表面とを連通する開口部と、を備えた複数のガス交換用多孔質中空糸膜を有する人工肺の製造方法であって、高分子を主成分とする抗血栓性材料のコロイド溶液を調製し、前記コロイド溶液を前記中空糸膜の前記外表面および前記内表面のいずれか一方に塗布する工程を含み、前記コロイド溶液中の前記コロイドの平均粒子径は、前記中空糸膜の開口部の直径の１．５倍以上である、人工肺の製造方法によって達成できる。

図１は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺の一実施形態を示す断面図である。図１において、符号１は、中空糸膜外部血液灌流型人工肺を；符号２は、ハウジングを；符号３は、中空糸膜を；符号４，５は、隔壁を；符号６は、血液流入口を；符号７は、血液流出口を；符号８は、ガス流入口を；符号９は、ガス流出口を；符号１０は、ガス流入側ヘッダーを；符号１１は、ガス流出側ヘッダーを；符号１２は、血液室を；符号１３は、ガス流入室を；符号１４は、ガス流出室を、それぞれ表す。 図２は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺に使用される中空糸膜の拡大断面図である。図２において、符号３は、中空糸膜を；符号３ａは、外面層を；符号３ａ’は、外表面を；符号３ｂは、内部層を；符号３ｃは、内面層を；符号３ｃ’は、内表面を；符号３ｄは、通路を；符号３ｅは、開口部を；符号１８は、抗血栓性材料を、それぞれ表す。 図３は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺の他の実施形態を示す断面図である。図３において、符号３は、中空糸膜を；符号１７は、血液室を；符号１７ａは、血液流入部を；符号１７ｂは、血液室を；符号１７ｃは、第２の血液室を；符号２０は、中空糸膜外部血液灌流型人工肺を；符号２２は、筒状中空糸膜束を；符号２３は、ハウジングを；符号２４は、ガス流入口を；符号２５，２６は、隔壁を；符号２７は、ガス流出口を；符号２８は、血液流入口を；符号２９ａ，２９ｂは、血液流出口を；符号３１は、内側筒状部材を；符号３２は、血液流通用開口を；符号３３は、外側筒状部材を；符号３５は、内筒体を；符号３５ａは、内筒体３５の上端を；符号４１は、ガス流入用部材を、それぞれ表す。 図４は、図３のＡ−Ａ線断面図である。図４において、符号３は、中空糸膜を；符号１７ａは、血液流入部を；符号１７ｃは、第２の血液室を；符号２２は、筒状中空糸膜束を；符号２９ａ，２９ｂは、血液流出口を；符号３１は、内側筒状部材を；符号３２は、血液流通用開口を；符号３３は、外側筒状部材を；符号３５は、内筒体を、それぞれ表す。 図５は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺に使用される内側筒状部材の一例を示す正面図である。図５において、符号３１は、内側筒状部材を；符号３２は、血液流通用開口を、それぞれ表す。 図６は、図５に示した内側筒状部材の中央縦断面図である。図６において、符号３１は、内側筒状部材を；符号３２は、血液流通用開口を、それぞれ表す。 図７は、図５のＢ−Ｂ線断面図である。図７において、符号３１は、内側筒状部材を；符号３２は、血液流通用開口を、それぞれ表す。 図８は、実験１における耐血漿リーク性能試験の試験系を示す図である。

本発明は、複数のガス交換用多孔質中空糸膜を有する人工肺であって、前記中空糸膜は、外表面と、内腔を形成する内表面と、前記外表面と前記内表面とを連通する開口部と、を有しており、前記外表面および前記内表面のいずれか一方は、高分子を主成分とする抗血栓性材料のコロイド溶液で被覆され、前記コロイドの平均粒子径は、前記中空糸膜の開口部の直径の１．５倍以上である、人工肺に関する。上記構成を有する人工肺によれば、血漿成分の漏出（血漿リーク）を効果的に抑制・防止できる。

また、本発明は、外表面と、内腔を形成する内表面と、前記外表面と前記内表面とを連通する開口部と、を備えた複数のガス交換用多孔質中空糸膜を有する人工肺の製造方法であって、高分子を主成分とする抗血栓性材料のコロイド溶液を調製し、前記コロイド溶液を前記中空糸膜の前記外表面および前記内表面のいずれか一方に塗布する工程を含み、前記コロイド溶液中の前記コロイドの平均粒子径は、前記中空糸膜の開口部の直径の１．５倍以上である、人工肺の製造方法に関する。上記方法によれば、血漿成分の漏出（血漿リーク）を効果的に抑制・防止できる人工肺が製造できる。

本発明の人工肺は、高分子を主成分とする抗血栓性材料を、一定以上の平均粒子径を有するコロイドとしたうえで、当該コロイドが分散した溶液を中空糸膜外表面または内表面に被覆（塗布）することによって形成された被膜を有することを特徴とする。当該被膜を有する中空糸膜を利用してなる人工肺は、循環後の血漿成分の漏出（血漿リーク）を効果的に抑制・防止できる。ここで、本発明の構成による上記作用効果の発揮のメカニズムは以下のように推測される。なお、本発明は下記メカニズムに限定されるものではない。

すなわち、特許文献１の実施例では、ポリメトキシエチルアクリレート（抗血栓性材料としての高分子）を水・メタノール・エタノール混合溶媒（６：１：３）に溶解した高分子含有溶液を、中空糸膜の外表面（血液流通側）に流して、人工肺の血液接触部全体に合成高分子を被覆して、人工肺を作製していた。このような方法によって作製された人工肺は、確かに血漿成分の漏出が少ない。しかし、患者への負担を軽減する目的から、血液の循環中または循環後において、血漿成分が人工肺（中空糸膜）から漏出すること（血漿リーク）をさらに効果的に抑制・防止することが求められている。

このため、本発明者らは、中空糸膜での血漿リーク（さらには、これに起因するガス交換能の低下）の原因について鋭意検討を行った。通常、抗血栓性材料含有溶液をガス交換用多孔質中空糸膜の血液接触部全体に塗布する際、抗血栓性材料含有溶液が中空糸膜の細孔（中空糸の開口部）に浸透し、血液流通側の細孔内壁にはわずかながら抗血栓性材料の被膜が形成されている。そして、本発明者らは、このような人工肺に血液を循環させると、抗血栓性材料の親水性に起因して、血漿成分がこの抗血栓性材料の被覆（被膜）を伝って細孔内にしみ込み、その結果、血液流通側とは反対側にリークする（血漿リークを起こす）ことがあるのではないかと推測した。

このような推測のもと、本発明者らは、中空糸膜の細孔内において、抗血栓性材料による被覆（被膜）の形成を極力抑制し、中空糸膜の細孔内に入り込む抗血栓性材料をきわめて少なくする、または抗血栓性材料が中空糸膜の細孔内に全く入りこまないようにすることで、血漿成分の漏出（血漿リーク）を効果的に抑制・防止できるのではないかと考えた。

そして、驚くべきことに、抗血栓性材料を塗布する際に用いる塗布液をコロイド溶液とし、当該溶液中のコロイドの平均粒子径を、中空糸膜の細孔径（開口部の直径）の１．５倍以上とすることで、血漿成分の漏出（血漿リーク）が効果的に抑制・防止できることが判明した。このように、予め抗血栓性材料のコロイド溶液を調製し、当該コロイドの平均粒子径を中空糸膜の細孔径に対して大きくすることにより、細孔内部に抗血栓性材料の被覆（被膜）が形成されることを抑制・防止することができる。その結果、血漿成分が抗血栓性材料の被覆（被膜）を伝って細孔内にしみ込むことが抑制・防止されやすくなる。したがって、本発明に係る人工肺は、血漿成分の漏出（血漿リーク）が効果的に抑制・防止できる。

なお、従来の中空糸膜では、中空糸膜の膜厚が比較的厚い（外径と内径との差の大きい）ことから、抗血栓性材料含有溶液が中空糸膜の細孔に浸透したとしても、抗血栓性材料の被覆（被膜）は細孔内壁全体には完全に形成されない。すなわち、外表面側に抗血栓性材料の被覆（被膜）を形成した場合、細孔内において、抗血栓性材料の被覆（被膜）は内表面側までには形成されない。したがって、血漿成分が抗血栓性材料の被覆（被膜）を伝って内腔にリークする（血漿リークを起こす）ことは少ないか、あるいはなかった。これに対して、肉薄な（外径と内径との差の小さい）中空糸膜では、抗血栓性材料の被覆（被膜）が細孔内壁全体に（内表面側にまで）完全に形成されやすいため、血漿成分が細孔を伝って内腔にリークしやすい。しかしながら、かような場合であっても、本発明のように、平均粒子径の大きいコロイドを含む溶液を調製し、当該溶液を塗布することで、中空糸膜の細孔内を抗血栓性材料が被覆することが抑制される。そのため、ガス交換用多孔質膜を薄くした場合や塗布液（コロイド溶液）を多く塗布した場合であっても、ガス交換用多孔質中空糸膜の内面層は、高い血漿の漏出防止作用を発揮することができる。ゆえに、本発明の人工肺は、肉薄の中空糸膜であっても血液（例えば、血漿成分）の漏出（血漿リーク）を有効に抑制・防止できる。その結果、中空糸膜の人工肺の小型化を図ることができる。

また、本発明の人工肺は、上記のように、中空糸膜の細孔の直径に対してコロイドの平均粒子径が大きく、抗血栓性材料が細孔内に入り込みにくい。したがって、抗血栓性材料自体による中空糸膜の細孔の閉塞もまた抑制することができる。その結果、ガス交換能の低下を抑制する効果もまた向上する。

以下、本発明の好ましい実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。以下では、好ましい実施形態として、中空糸膜外部血液灌流型人工肺について具体的に説明するが、本発明の人工肺は中空糸膜内部血液灌流型人工肺であってもよく、この場合でも下記実施の形態を適宜変更することによって適用できる。また、図面の寸法比率は、説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。

本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は、ＸおよびＹを含み、「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％の条件で測定する。

［人工肺］
本発明の人工肺を、図面を参照しながら以下で説明する。

図１は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺の一実施形態の断面図である。図２は、本発明の中空糸膜外部血液灌流型人工肺に使用されているガス交換用多孔質中空糸膜の拡大断面図である。図３は、本発明の人工肺の他の実施形態の断面図である。

図１において、本発明の人工肺１は、多数のガス交換用多孔質中空糸膜３をハウジング２内に収納し、中空糸膜３の外面側に血液が流れ、中空糸膜３の内部に酸素含有ガスが流れるタイプの人工肺である。そして、図２において、血液接触部となる中空糸膜３の外面（外表面３ａ’、または外表面３ａ’および外面層３ａ）に本発明に係る高分子を主成分とする抗血栓性材料１８が被覆されている。本発明に係る高分子を主成分とする抗血栓性材料１８の被覆（被膜）は、中空糸膜３の外表面３ａ’に選択的に形成される。図２では、中空糸膜外部血液灌流型人工肺に使用される中空糸膜の外表面３ａ’に抗血栓性材料１８の被覆（被膜）が形成された形態を示している。かような形態の中空糸膜は、外表面３ａ’側に血液が接触し、内表面３ｃ’側に酸素含有ガスが流通される。なお、本発明では、上述したように、中空糸膜内部血液灌流型人工肺としてもよい。よって、中空糸膜は、上記形態とは逆の構成、すなわち、内表面３ｃ’に抗血栓性材料１８の被覆（被膜）が形成された形態としてもよい。

なお、「抗血栓性材料が中空糸膜の外面を被覆する」とは、抗血栓性材料の被覆（被膜）が中空糸膜の外表面（血液が流れる側の表面）、または外表面および外面層に形成されることを意図する。一方、「抗血栓性材料が中空糸膜の外表面を被覆する」とは、抗血栓性材料の被覆（被膜）が中空糸膜の外表面（血液が流れる側の表面）に形成されることを意図する。また、「抗血栓性材料が中空糸膜の外面層を被覆する」とは、抗血栓性材料が一部中空糸膜の外面層（細孔の外表面近傍）内に浸透して被覆（被膜）を形成することを意図する。なお、このような場合であっても、下記に詳述するように、抗血栓性材料は中空糸膜の内面（内表面）（酸素含有ガスが流れる側の表面）には実質的に存在しない。すなわち、本実施形態に係る抗血栓性材料の被覆（被膜）は、中空糸膜の血液接触部（外表面）に選択的に形成される。なお、本発明に係る抗血栓性材料の被覆（被膜）は、中空糸膜の血液接触部（外表面）の少なくとも一部に形成されればよいが、抗血栓性生体適合性（血小板の粘着／付着の抑制・防止効果、および血小板の活性化の抑制・防止効果）などの観点から、中空糸膜の血液接触部（外表面）全体に形成されることが好ましい。すなわち、本発明に係る抗血栓性材料は、前記人工肺の血液接触部（外表面）全体を被覆することが好ましい。

図２に係る実施形態において、抗血栓性材料は、中空糸膜３の内部層３ｂまたは内面層３ｃに存在してもよいが、中空糸膜３の内部層３ｂまたは内面層３ｃには実質的に存在していないことが好ましい。本明細書において、「本発明に係る抗血栓性材料が中空糸膜３の内部層３ｂまたは内面層３ｃには実質的に存在していない」とは、中空糸膜の内面（酸素含有ガスが流れる側の表面）付近に、本発明に係る抗血栓性材料の浸透が観察されないことを意味する。

本実施形態に係る中空糸膜型人工肺１は、血液流入口６と血液流出口７とを有するハウジング２と、ハウジング２内に収納された多数のガス交換用多孔質中空糸膜３からなる中空糸膜束と、中空糸膜束の両端部をハウジング２に液密に支持する一対の隔壁４，５とを有し、隔壁４，５とハウジング２の内面および中空糸膜３の外面間に形成された血液室１２と、中空糸膜３の内部に形成されたガス室と、ガス室と連通するガス流入口８およびガス流出口９とを有するものである。

具体的には、本実施形態の中空糸膜型人工肺１は、筒状ハウジング２と、筒状ハウジング２内に収納されたガス交換用中空糸膜３の集合体と、中空糸膜３の両端部をハウジング２に液密に保持する隔壁４，５とを有し、筒状ハウジング２内は、第１の流体室である血液室１２と第２の流体室であるガス室とに区画され、筒状ハウジング２には血液室１２と連通する血液流入口６および血液流出口７が設けられている。

そして、筒状ハウジング２の端部である隔壁４の上方には中空糸膜３の内部空間であるガス室に連通する第２の流体流入口であるガス流入口８を有するキャップ状のガス流入側ヘッダー１０が取り付けられている。よって、隔壁４の外面とガス流入側ヘッダー１０の内面により、ガス流入室１３が形成されている。このガス流入室１３は、中空糸膜３の内部空間により形成されるガス室と連通している。

同様に、隔壁５の下方に設けられ中空糸膜３の内部空間に連通する第２の流体流出口であるガス流出口９を有するキャップ状のガス流出側ヘッダー１１が取り付けられている。よって、隔壁５の外面とガス流出側ヘッダー１１の内面により、ガス流出室１４が形成されている。

中空糸膜３は、疎水性高分子材料からなる多孔質膜であり、公知の人工肺に使用される中空糸膜と同様のものが使用され、特に制限されない。このように中空糸膜（特に中空糸膜の内面）が疎水性高分子材料からなることにより、血漿成分の漏出を抑制することができる。

ここで、中空糸膜の内径は、特に制限されないが、好ましくは５０〜３００μｍである。中空糸膜の外径は、特に制限されないが、好ましくは１００〜４００μｍである。中空糸膜の肉厚（膜厚）は、好ましくは２０μｍ〜１００μｍ、より好ましくは２５〜１００μｍ、さらに好ましくは２５〜８０μｍ、さらに好ましくは２５〜７０μｍ、さらに好ましくは２５〜６０μｍ、さらに好ましくは２５〜５０μｍ、さらに好ましくは２５μｍ以上５０μｍ未満、さらに好ましくは２５〜４５μｍ、さらに好ましくは２５〜４０μｍ、さらに好ましくは２５〜３５μｍ、特に好ましくは２５〜３０μｍである。なお、本明細書において、「中空糸膜の肉厚（膜厚）」とは、中空糸膜の内表面と外表面との間の肉厚を意図し、式：［（中空糸膜の外径）−（中空糸膜の内径）］／２で算出される。すなわち、中空糸膜の内表面と外表面との間の肉厚は、２０μｍ〜１００μｍ、２５〜１００μｍ、２５〜８０μｍ、２５〜７０μｍ、２５〜６０μｍ、２５〜５０μｍ、２５μｍ以上５０μｍ未満、２５〜４５μｍ、２５〜４０μｍ、２５〜３５μｍ、２５〜３０μｍの順で好ましい。ここで、中空糸膜の肉厚の下限を上記のようにすることによって、中空糸膜の強度を十分確保できる。また、製造上の手間やコストの点でも満足でき、大量生産の観点からも好ましい。また、中空糸膜の空孔率は、好ましくは５〜９０体積％、より好ましくは１０〜８０体積％、特に好ましくは３０〜６０体積％である。中空糸膜の細孔径（すなわち、中空糸の開口部の孔径）は、好ましくは１０ｎｍ〜５μｍ、より好ましくは５０ｎｍ〜１μｍ、さらにより好ましくは５０ｎｍ〜１００ｎｍである。

なお、本明細書中、「中空糸膜の開口部の直径」とは、本発明に係る抗血栓性材料によって被覆される側（本実施形態では、外表面側）の開口部（本明細書中、単に「細孔」とも称することがある）の平均直径を指す。また、開口部の平均直径（本明細書中、単に「孔径」または「細孔径」とも称することがある）は、以下に記載の方法によって測定される。

まず、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で中空糸膜について、本発明に係る抗血栓性材料によって被覆される側（本実施形態では、外表面）を撮影する。次に、得られたＳＥＭ像について画像処理を行い、孔部分（開口部）を白く、それ以外を黒く反転させ、白い部分のピクセル数を測定する。なお、二値化の境界レベルは、最も白い部分と最も黒い部分の差の中間の値とする。

続いて、白く表示された孔（開口部）のピクセル数を測定する。このようにして求めた各孔のピクセル数およびＳＥＭ像の解像度（μｍ／ピクセル）に基づいて孔面積を算出する。得られた孔面積から、孔を円形とみなして各孔の直径を算出し、無作為に、統計学的に有意な数、例えば、５００個の孔の直径を抽出し、その算術平均を「中空糸の開口部の直径」とする。

また、多孔質膜に使用される材質としては、公知の人工肺に使用される中空糸膜と同様の材料が使用できる。具体的には、ポリプロピレン、ポリエチレン等のポリオレフィン樹脂、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、セルロースアセテート等の疎水性高分子材料などが挙げられる。これらのうち、ポリオレフィン樹脂が好ましく使用され、ポリプロピレンがより好ましい。中空糸膜の製造方法は、特に制限されず、公知の中空糸膜の製造方法が同様にしてあるいは適宜修飾して適用できる。例えば、中空糸膜は、延伸法または固液相分離法により壁に微細孔が形成されてなることが好ましい。

筒状ハウジング２を構成する材料もまた、公知の人工肺のハウジングに使用されるのと同様の材料が使用できる。具体的には、ポリカーボネート、アクリル・スチレン共重合体、アクリル・ブチレン・スチレン共重合体などの疎水性合成樹脂が挙げられる。ハウジング２の形状は、特に制限されないが、例えば円筒状であり、透明体であることが好ましい。透明体で形成することにより、内部の確認を容易に行うことができる。

本実施形態における中空糸膜の収納量は、特に制限されず、公知の人工肺と同様の量が適用できる。例えば、ハウジング２内に、その軸方向に向けて並列に約５，０００〜１００，０００本の多孔質中空糸膜３が収納されている。さらに、中空糸膜３は、ハウジング２の両端に中空糸膜３の両端がそれぞれ開口した状態で隔壁４，５により液密状態に固定されている。隔壁４，５は、ポリウレタン、シリコーンゴムなどのポッティング剤で形成される。ハウジング２内の上記隔壁４，５ではさまれた部分は、中空糸膜３の内部側のガス室と中空糸膜３の外側の血液室１２とに仕切られている。

本実施形態では、ガス流入口８を有するガス流入側ヘッダー１０およびガス流出口９を有するガス流出側ヘッダー１１が、ハウジング２に液密に取り付けられている。これらヘッダーも、いずれの材料で形成されてもよいが、例えば、上述のハウジングに用いられる疎水性合成樹脂により形成されうる。ヘッダーはいずれの方法によって取り付けられてもよいが、例えば、ヘッダーは、超音波、高周波、誘導加熱などを用いた融着、接着剤を用いた接着または機械的に嵌合させることによって、ハウジング２に取り付けられる。また、締め付けリング（図示しない）を用いて行ってもよい。中空糸膜型人工肺１の血液接触部（ハウジング２の内面、中空糸膜３の外面）は、全て疎水性材料により形成されることが好ましい。

図２に示されるように、この中空糸膜型人工肺１の少なくとも血液接触部となる中空糸膜３の外表面３ａ’（さらには場合によっては外面層３ａ；以下、同様）には、本発明に係る抗血栓性材料１８が被覆されている。上述したように、中空糸膜の内部層３ｂまたは内面層３ｃには、この抗血栓性材料が実質的に存在していないことが好ましい。抗血栓性材料が実質的存に在していないため、中空糸膜の内部層３ｂまたは内面層３ｃが膜の基材自身が持つ疎水性の特性がそのまま保持され、血漿成分の漏出（リーク）を有効に防止できる。特に、中空糸膜の内部層３ｂおよび内面層３ｃ双方に本発明に係る抗血栓性材料が実質的に存在していないことが好ましい。また、中空糸膜３は、中央にガス室を形成する通路（内腔）３ｄを備えている。加えて、中空糸膜３は、その外表面３ａ’と内表面３ｃ’を連通する開口部３ｅを有している。かような構成を有する中空糸膜は、抗血栓性材料１８によって被覆された外表面３ａ’側に血液が接触し、一方、内表面３ｃ’側に酸素含有ガスが流通される形態で使用される。すなわち、本発明における好ましい一実施形態は、中空糸膜３が、酸素含有ガスが流れる内腔を形成する内表面３ｃ’と、血液と接触する外表面３ａ’と、を有し、外表面３ａ’が、前記コロイド溶液で被覆される形態（すなわち、外部灌流型）である。また、本発明における好ましい一実施形態は、中空糸膜３が、酸素含有ガスが流れる内腔を形成する内表面３ｃ’と、血液と接触する外表面３ａ’と、を有し、外表面３ａ’が、本発明に係る高分子を含む被膜で被覆される形態（すなわち、外部灌流型）である。

本実施形態では、抗血栓性材料の被覆（被膜）は、中空糸膜の外表面（外部灌流型）に選択的に形成される。このため、血液（特に血漿成分）が中空糸膜の細孔内部に浸透しにくいか、または浸透しない。ゆえに、中空糸膜からの血液（特に血漿成分）の漏出を有効に抑制・防止できる。特に本発明に係る抗血栓性材料が中空糸膜の内部層３ｂおよび中空糸膜の内面層３ｃに実質的に存在しない場合には、中空糸膜の内部層３ｂおよび中空糸膜の内面層３ｃは、素材の疎水性状態を維持しているため、高い血液（特に血漿成分）の漏出（リーク）をさらに有効に抑制・防止できる。したがって、本発明の人工肺は、高いガス交換能を長期間にわたって維持できる。

また、本発明によれば、コロイド溶液を用いることにより、中空糸膜の外表面または内表面に、抗血栓性材料の被覆（被膜）を均一に形成できる。このため、中空糸膜の血液接触部での血小板の粘着／付着および活性化が少ない。また、被覆が中空糸膜から剥離することも抑制・防止できる。

本実施形態に係る抗血栓性材料の被覆は、人工肺の中空糸膜の外表面に必須に形成されるが、外表面に加えて、他の構成部材（例えば、血液接触部全体）に形成されてもよい。当該構成をとることにより、人工肺の血液接触部全体において、血小板の粘着／付着および活性化をさらにより有効に抑制・防止できる。また、血液接触面の接触角が低くなるので、プライミング作業が容易となる。なお、この場合には、本発明に係る抗血栓性材料の被覆は血液が接触する他の構成部材に形成されることが好ましいが、血液接触部以外の中空糸膜もしくは中空糸膜の他の部分（例えば、隔壁中に埋没する部分）には、抗血栓性材料が被覆されていなくてもよい。このような部分は、血液と接触しないので、抗血栓性材料を被覆しなくても特に問題とならない。

また、本発明の人工肺は、図３に示すようなタイプのものであってもよい。図３は、本発明の人工肺の他の実施形態を示す断面図である。また、図４は、図３のＡ−Ａ線断面図である。

図３において、人工肺２０は、側面に血液流通用開口３２を有する内側筒状部材３１と、内側筒状部材３１の外面に巻き付けられた多数のガス交換用多孔質中空糸膜３からなる筒状中空糸膜束２２と、筒状中空糸膜束２２を内側筒状部材３１とともに収納するハウジング２３と、中空糸膜３の両端を開口した状態で、筒状中空糸膜束２２の両端部をハウジングに固定する隔壁２５，２６と、ハウジング２３内に形成された血液室１７と連通する血液流入口２８および血液流出口２９ａ、２９ｂと、中空糸膜３の内部と連通するガス流入口２４およびガス流出口２７とを有するものである。

本実施形態の人工肺２０は、図３および図４に示されるように、ハウジング２３は、内側筒状部材３１を収納する外側筒状部材３３を備え、筒状中空糸膜束２２は内側筒状部材３１と外側筒状部材３３間に収納されており、さらに、ハウジング２３は、内側筒状部材内と連通する血液流入口または血液流出口の一方と、外側筒状部材内部と連通する血液流入口または血液流出口の他方とを備えている。

具体的には、本実施形態の人工肺２０では、ハウジング２３は、外側筒状部材３３、内側筒状部材３１内に収納され、先端が内側筒状部材３１内で開口する内筒体３５を備える。内筒体３５の一端（下端）には、血液流入口２８が形成されており、外側筒状部材３３の側面には、外方に延びる２つの血液流出口２９ａ，２９ｂが形成されている。なお、血液流出口は、一つであってもまたは複数であってもよい。

そして、筒状中空糸膜束２２は、内側筒状部材３１の外面に巻き付けられている。つまり、内側筒状部材３１が筒状中空糸膜束２２のコアとなっている。内側筒状部材３１の内部に収納された内筒体３５は、先端部が第１の隔壁２５付近にて開口している。また、内側筒状部材３１より、突出する下端部に血液流入口２８が形成されている。

そして、内筒体３５、中空糸膜束２２が外面に巻き付けられた内側筒状部材３１、さらに、外側筒状部材３３は、それぞれがほぼ同心的に配置されている。そして、中空糸膜束２２が外面に巻き付けられた内側筒状部材３１の一端（上端）および外側筒状部材３３の一端（上端）は、第１の隔壁２５により、両者の同心的位置関係が維持されるとともに、内側筒状部材内部および外側筒状部材３３と中空糸膜の外面との間により形成される空間が外部と連通しない液密状態となっている。

また、内筒体３５の血液流入口２８より若干上方となる部分、中空糸膜束２２が外面に巻き付けられた内側筒状部材３１の他端（下端）および外側筒状部材３３の他端（下端）は、第２の隔壁２６により、両者の同心的位置関係が維持されるとともに、内筒体３５と内側筒状部材内部間に形成される空間および外側筒状部材３３と中空糸膜の外面との間により形成される空間が外部と連通しない液密状態となっている。また、隔壁２５，２６は、ポリウレタン、シリコーンゴムなどのポッティング剤で形成される。

よって、本実施形態の人工肺２０では、内筒体３５の内部により形成される血液流入部１７ａ、内筒体３５と内側筒状部材間に形成される実質的に筒状空間となっている第１の血液室１７ｂ、中空糸膜束２２と外側筒状部材３３との間に形成される実質的に筒状空間となっている第２の血液室１７ｃを備え、これらにより血液室１７が形成されている。

そして、血液流入口２８から流入した血液は、血液流入部１７ａ内に流入し、内筒体３５（血液流入部１７ａ）内を上昇し、内筒体３５の上端３５ａ（開口端）より流出し、第１の血液室１７ｂ内に流入し、内側筒状部材３１に形成された開口３２を通過して、中空糸膜に接触し、ガス交換がなされた後、第２の血液室１７ｃに流入し、血液流出口２９ａ，２９ｂより流出する。

また、外側筒状部材３３の一端には、ガス流入口２４を備えるガス流入用部材４１が固定されており、同様に、外側筒状部材３３の他端には、ガス流出口２７を有するガス流出用部材４２が固定されている。なお、内筒体３５の血液流入口２８は、このガス流出用部材４２を貫通して外部に突出している。

外側筒状部材３３としては、特に制限されないが、円筒体、多角筒、断面が楕円状のものなどが使用できる。好ましくは円筒体である。また、外側筒状部材の内径は、特に制限されず、公知の人工肺に使用される外側筒状部材の内径と同様でありうるが、３２〜１６４ｍｍ程度が好適である。また、外側筒状部材の有効長（全長のうち隔壁に埋もれていない部分の長さ）もまた、特に制限されず、公知の人工肺に使用される外側筒状部材の有効長と同様でありうるが、１０〜７３０ｍｍ程度が好適である。

また、内側筒状部材３１の形状は、特に制限されないが、例えば、円筒体、多角筒、断面が楕円状のものなどが使用できる。好ましくは円筒体である。また、内側筒状部材の外径は、特に制限されず、公知の人工肺に使用される内側筒状部材の外径と同様でありうるが、２０〜１００ｍｍ程度が好適である。また、内側筒状部材の有効長（全長のうち隔壁に埋もれていない部分の長さ）もまた、特に制限されず、公知の人工肺に使用される内側筒状部材の有効長と同様でありうるが、１０〜７３０ｍｍ程度が好適である。

内側筒状部材３１は、側面に多数の血液流通用開口３２を備えている。開口３２の大きさは、筒状部材の必要強度を保持する限り、総面積が大きいことが好ましい。このような条件を満足するものとしては、例えば、正面図である図５、図５の中央縦断面図である図６、さらに図５のＢ−Ｂ線断面図である図７に示されるように、開口３２を筒状部材の外周面に等角度間隔で複数（例えば、４〜２４個、図では、長手方向に８個）設けた環状配置開口を、筒状部材の軸方向に等間隔で複数組（図では、８組／周）設けたものが好適である。さらに、開口形状は、丸、多角形、楕円形などでもよいが、図５に示すような、長円形状のものが好適である。

また、内筒体３５の形状は、特に制限されないが、例えば、円筒体、多角筒、断面が楕円状のものなどが使用できる。好ましくは円筒体である。また、内筒体３５の先端開口と第１の隔壁２５との距離は、特に制限されず、公知の人工肺に使用されるのと同様の距離が適用できるが、２０〜５０ｍｍ程度が好適である。また、内筒体３５の内径もまた、特に制限されず、公知の人工肺に使用される内筒体の内径と同様でありうるが、１０〜３０ｍｍ程度が好適である。

筒状中空糸膜束２２の厚さは、特に制限されず、公知の人工肺に使用される筒状中空糸膜束の厚さと同様でありうるが、５〜３５ｍｍが好ましく、特に１０ｍｍ〜２８ｍｍであることが好ましい。また、筒状中空糸膜束２２の外側面と内側面間により形成される筒状空間に対する中空糸膜の充填率もまた、特に制限されず、公知の人工肺における充填率が同様にして適用できるが、４０〜８５％が好ましく、特に４５〜８０％が好ましい。また、中空糸膜束２２の外径は、公知の人工肺に使用される中空糸膜束の外径と同様でありうるが、３０〜１７０ｍｍが好ましく、特に、７０〜１３０ｍｍが好ましい。ガス交換膜としては、上述したものが使用される。

そして、中空糸膜束２２は、内側筒状部材３１に中空糸膜を巻き付けること、具体的には、内側筒状部材３１をコアとして、中空糸膜ボビンを形成させ、形成された中空糸膜ボビンの両端を、隔壁による固定の後、コアである内側筒状部材３１とともに中空糸膜ボビンの両端を切断することにより、形成することができる。なお、この切断により、中空糸膜は、隔壁の外面において開口する。なお、中空糸膜の形成方法は、上記方法に限定されるものではなく、他の公知の中空糸膜の形成方法を同様にしてあるいは適宜修飾して使用してもよい。

特に、中空糸膜は、１本あるいは複数本同時に、実質的に平行でかつ隣り合う中空糸膜が実質的に一定の間隔となるように内側筒状部材３１に巻きつけられることが好ましい。これにより、血液の偏流をより有効に抑制できる。また、中空糸膜は、隣り合う中空糸膜との距離が、以下に制限されないが、中空糸膜の外径の１／１０〜１／１となっていることが好ましい。さらに、中空糸膜は、隣り合う中空糸膜との距離が、３０〜２００μｍであると好ましく、特に好ましくは５０〜１８０μｍである。

さらに、中空糸膜束２２は、中空糸膜が、１本あるいは複数本（好ましくは、２〜１６本）同時に、かつ隣り合うすべての中空糸膜が実質的に一定の間隔となるように内側筒状部材３１に巻きつけられることによって、形成されたものであるとともに、中空糸膜を内側筒状部材上に巻き付ける際に、内側筒状部材３１を回転させるための回転体と中空糸膜を編み込むためのワインダーとが、下記式（１）の条件で動くことによって内側筒状部材３１に巻きつけられることにより形成されたものであることが好ましい。

上記条件とすることによって、血液偏流の形成をより少ないものとすることができる。このときの巻取り用回転体の回転数とワインダー往復数の関係であるｎは、特に制限されないが、通常、１〜５であり、好ましくは２〜４である。

なお、上記他の実施形態に係る人工肺では、血液が筒状中空糸膜束２２の内側より流入し、中空糸膜束２２を通過した血液が中空糸膜束２２の外側に流れた後、人工肺２０より流出するタイプのものとなっているが、これに限られるものではない。上記他の実施形態とは逆に、血液が筒状中空糸膜束２２の外側より流入し、中空糸膜束２２を通過した血液が中空糸膜束２２の内側に流れた後、人工肺２０より流出するタイプのものであってもよい。

また、中空糸膜型人工肺２０においても、図２に示すように、この中空糸膜型人工肺１の少なくとも中空糸膜３の外表面３ａ’（さらには外面層３ａ）に、本発明に係る抗血栓性材料１８が被覆されていると好ましい。ここで、本発明に係る抗血栓性材料は、中空糸膜３の内部層３ｂまたは内面層３ｃに存在してもよいが、内部層３ｂまたは中空糸膜の内面層３ｃには実質的に存在していないことが好ましい。また、中空糸膜３は、中央にガス室を形成する通路（内腔）３ｄを備えている。加えて、中空糸膜３は、その外表面３ａ’と内表面３ｃ’を連通する開口部３ｅを有している。ここで、中空糸膜の好ましい形態（内径、外径、肉厚、空孔率、細孔の孔径など）は、特に制限されないが、上記図１において記載したものと同様の形態が採用できる。

本実施形態に係る人工肺２０では、中空糸膜３は互いに接触するとともに何重にも積み重ねられたいわゆるボビン状となっている。本実施形態では、抗血栓性材料による被覆は、均一に中空糸膜の外表面３ａ’に選択的に形成される。このような構成とすることにより、中空糸膜の内面層３ｃへの血液（特に血漿成分）の漏出も抑制・防止できる。すなわち、血液接触部である中空糸膜３の外表面３ａ’（さらには外面層３ａ）が選択的に抗血栓性材料により被覆されていることにより、血液（特に血漿成分）の漏出（リーク）を有効に抑制・防止できる。特に本発明に係る抗血栓性材料が中空糸膜３の内部層３ｂおよび内面層３ｃに実質的に存在しない場合には、中空糸膜の内部層３ｂおよび内面層３ｃは、素材の疎水性状態を維持しているため、高い血液（特に血漿成分）の漏出（リーク）をさらに有効に抑制・防止できる。なお、本実施形態では、血液流路が複雑でかつ狭い部分を多く備え、ガス交換能には優れるが、血小板の粘着／付着および活性化の点においては、ボビンタイプでない外部血液灌流型の人工肺より劣る場合がある。しかしながら、上述したように、抗血栓性材料被覆は均一であるため、中空糸膜の血液接触部での血小板の粘着／付着および活性化が少ない。また、被覆（特にコートむら部分）が中空糸膜から剥離するのも抑制・防止できる。

また、本実施形態に係る抗血栓性材料の被覆は、人工肺の中空糸膜の外表面に必須に形成されるが、外表面に加えて、他の構成部材（例えば、血液接触部全体）に形成されてもよい。当該構成をとることにより、人工肺の血液接触部全体において、血小板の粘着／付着および活性化をさらにより有効に抑制・防止できる。また、血液接触面の接触角が低くなるので、プライミング作業が容易となる。なお、この場合には、本発明に係る抗血栓性材料の被覆は血液が接触する他の構成部材に形成されることは好ましいが、血液接触部以外の中空糸膜もしくは中空糸膜の他の部分（例えば、隔壁中に埋没する部分、中空糸相互の接触部）には、抗血栓性材料が被覆されていなくてもよい。このような部分は、血液と接触しないので、抗血栓性材料を被覆しなくても特に問題とならない。

［抗血栓性材料］
本発明において、中空糸膜の外表面（または内表面）を被覆するために用いられる抗血栓性材料は、上記の通り、高分子を主成分として含む。ここで、「高分子を主成分とする抗血栓性材料」とは、抗血栓性材料の全量に対して、高分子が９０重量％以上含まれることを意味する。したがって製造上含まれてしまう不純成分が抗血栓性材料中に微量含まれていても良い。なお、生産性や抗血栓性を十分に発揮させるという観点から、抗血栓性材料は、高分子を９５重量％以上含んでいるとより好ましく、１００重量％であると特に好ましい。なお、抗血栓性材料が高分子を９０重量％以上含むことは、ＮＭＲ、ＧＰＣ等を用いた分析により確認される。

また、「高分子」は、その重量平均分子量は特に制限されないが、好ましくは８０，０００以上である。ここで、上述したように、本発明は、抗血栓性材料によって中空糸膜の外表面を被覆するため、抗血栓性材料をコロイド溶液の形態とし、当該溶液中のコロイドを特定の大きさに制御することを特徴の一つとしている。したがって、コロイドの大きさを制御し、特定の大きさのコロイドを形成しやすいという観点から、高分子の重量平均分子量は、８００，０００未満であり、２００，０００を超えて８００，０００未満であると好ましい。さらに、高分子の重量平均分子量は、２１０，０００〜６００，０００であるとより好ましく、２２０，０００〜５００，０００であるとさらにより好ましく、２３０，０００〜４５０，０００であると特に好ましい。

また、上記高分子の分子量を大きくすることによって、被覆（被膜）中に含まれる、分子量が比較的小さい高分子の含有量を低減でき、その結果、比較的分子量が小さい高分子が、血液へ溶出することを抑制・防止するという効果も得られると推測される。したがって、高分子の重量平均分子量が上記範囲に含まれる場合には、被覆（特に低分子量の高分子）の血液への溶出を更に有効に抑制・防止できる。また、抗血栓性および生体適合性の点からも好ましい。なお、本発明に係る高分子の重量平均分子量が大きすぎる場合には、抗血栓性材料含有溶液中で高分子が凝集または沈殿しやすくなり、安定した抗血栓性材料含有溶液を調製することが困難なる可能性がある。また、本明細書において、「低分子量の高分子」とは、重量平均分子量が６０，０００未満の高分子を意味する。

本明細書において、「重量平均分子量」は、標準物質としてポリスチレンを、移動相としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をそれぞれ使用するゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用するものとする。具体的には、分析対象となるポリマーをＴＨＦに溶解し１０ｍｇ/ｍｌの溶液を調製する。このように調製されたポリマー溶液について、株式会社島津製作所製ＧＰＣシステムＬＣ−２０にＳｈｏｄｅｘ社製ＧＰＣカラムＬＦ−８０４を取り付け、移動相としてＴＨＦを流し、標準物質としてポリスチレンを用いて、分析対象となるポリマーのＧＰＣを測定する。標準ポリスチレンで較正曲線を作製した後、この曲線に基づいて分析対象となるポリマーの重量平均分子量を算出する。

抗血栓性材料に含まれる高分子は、抗血栓性や生体適合性を有するものであれば、特に制限なく用いることができる。なかでも、上記特性に優れるという観点から、高分子は、下記式（Ｉ）：

ただし、Ｒ^３は、水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ^１は、炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ^２は、炭素数１〜４のアルキル基を表わす、で示されるアルコキシアルキル（メタ）アクリレート由来の構成単位を有すると好ましい。上記の式（Ｉ）で示される構成単位を有する高分子は、抗血栓性生体適合性（血小板の粘着／付着の抑制・防止効果、および血小板の活性化の抑制・防止効果）、特に血小板の粘着／付着の抑制・防止効果に優れる。ゆえに、上記構成単位を有する高分子を用いることにより、抗血栓性生体適合性（血小板の粘着／付着の抑制・防止効果、および血小板の活性化の抑制・防止効果）、特に血小板の粘着／付着の抑制・防止効果に優れた人工肺を製造することが可能となる。

なお、本明細書において、「（メタ）アクリレート」は「アクリレートおよび／またはメタクリレート」を意味する。すなわち、「アルコキシアルキル（メタ）アクリレート」は、アルコキシアルキルアクリレートのみ、アルコキシアルキルメタアクリレートのみ、ならびにアルコキシアルキルアクリレートおよびアルコキシアルキルメタアクリレートすべての場合を包含する。

上記式（Ｉ）において、Ｒ^１は、炭素原子数１〜４のアルキレン基を表わす。ここで、炭素原子数１〜４のアルキレン基としては、特に制限されず、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基の直鎖または分岐鎖のアルキレン基がある。これらのうち、エチレン基、プロピレン基が好ましく、抗血栓性および生体適合性のさらなる向上効果を考慮すると、エチレン基が特に好ましい。Ｒ^２は、炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす。ここで、炭素原子数１〜４のアルキル基としては、特に制限されず、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基の直鎖または分岐鎖のアルキル基がある。これらのうち、メチル基、エチル基が好ましく、抗血栓性および生体適合性のさらなる向上効果を考慮すると、メチル基が特に好ましい。Ｒ^３は、水素原子またはメチル基を表わす。なお、本発明に係る高分子が２種以上のアルコキシアルキル（メタ）アクリレート由来の構成単位を有する場合には、各構成単位は、同一であってもあるいが異なるものであってもよい。

アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとしては、具体的には、メトキシメチルアクリレート、メトキシエチルアクリレート、メトキシプロピルアクリレート、エトキシメチルアクリレート、エトキシエチルアクリレート、エトキシプロピルアクリレート、エトキシブチルアクリレート、プロポキシメチルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、メトキシブチルアクリレート、メトキシメチルメタアクリレート、メトキシエチルメタアクリレート、エトキシメチルメタアクリレート、エトキシエチルメタアクリレート、プロポキシメチルメタアクリレート、ブトキシエチルメタアクリレート等が挙げられる。これらのうち、抗血栓性および生体適合性のさらなる向上効果の観点から、メトキシエチル（メタ）アクリレート、メトキシブチルアクリレートが好ましく、メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）が特に好ましい。すなわち、本発明に係る高分子がポリメトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ）であることが好ましい。上記アルコキシアルキル（メタ）アクリレートは、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物として使用されてもよい。

本発明に係る高分子は、アルコキシアルキル（メタ）アクリレート由来の構成単位を有していると好ましく、アルコキシアルキル（メタ）アクリレート由来の構成単位の１種もしくは２種以上から構成される重合体（単独重合体）であってもまたは１種もしくは２種以上のアルコキシアルキル（メタ）アクリレート由来の構成単位および当該アルコキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合し得る１種もしくは２種以上の単量体由来の構成単位（他の構成単位）から構成される重合体（共重合体）であってもよい。なお、本発明に係る高分子が２種以上の構成単位から構成される場合には、高分子（共重合体）の構造は特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。また、重合体の末端は特に制限されず、使用される原料の種類によって適宜規定されるが、通常、水素原子である。

ここで、本発明に係る高分子がアルコキシアルキル（メタ）アクリレート由来の構成単位に加えて他の構成単位を有する場合の、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合し得る単量体（共重合性単量体）としては、特に制限されにない。例えば、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタアクリレート、エチルメタアクリレート、プロピルメタクリレート、ブチルメタアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタアクリレート、エチレン、プロピレン、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノイソプロピルアクリレート、ジアミノメチルアクリレート、ジアミノエチルアクリレート、ジアミノブチルアクリレート、メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメタクリルアミド、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、ジアミノメチルメタクリレート、ジアミノエチルメタクリレート等が挙げられる。これらのうち、共重合性単量体としては、分子内にヒドロキシル基やカチオン性基を有しないものが好ましい。共重合体は、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでもよく、ラジカル重合やイオン重合、マクロマーを利用した重合等の公知の方法により合成することができる。ここで、共重合体の全構成単位中、共重合性単量体に由来する構成単位の割合は、特に制限されないが、抗血栓性および生体適合性などを考慮すると、共重合性単量体に由来する構成単位（他の構成単位）が、共重合体の全構成単位中、０モル％を超えて５０モル％以下であることが好ましい。５０モル％を超えると、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートによる効果が低下してしまう可能性がある。

また、上記式（Ｉ）で示されるアルコキシアルキル（メタ）アクリレート由来の構成単位を含む高分子は、公知の方法によって製造できる。具体的には、下記式（ＩＩ）：

で示されるアルコキシアルキル（メタ）アクリレート、および必要に応じて添加される上記アルコキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合し得る単量体（共重合性単量体）の１種または２種以上とを重合溶媒中で重合開始剤と共に撹拌して、単量体溶液を調製し、上記単量体溶液を加熱することにより、アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、またはアルコキシアルキル（メタ）アクリレートおよび必要に応じて添加される共重合性単量体を（共）重合させる方法が好ましく使用される。なお、上記式（ＩＩ）において、置換基Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、上記式（Ｉ）の定義と同様であるため、ここでは説明を省略する。

上記単量体溶液の調製で使用できる重合溶媒は、用いられる上記式（ＩＩ）のアルコキシアルキル（メタ）アクリレートおよび必要に応じて添加される共重合性単量体を溶解できるものであれば特に制限されない。例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール、ポリエチレングリコール類などの水性溶媒；トルエン、キシレン、テトラリン等の芳香族系溶媒；及びクロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒などが挙げられる。これらのうち、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートの溶解しやすさ、上記したような重量平均分子量の高分子の得やすさなどを考慮すると、メタノールが好ましい。

単量体溶液中の単量体濃度は、特に制限されないが、濃度を比較的高く設定することによって、得られる高分子の重量平均分子量を大きくすることができる。このため、上記したような重量平均分子量の高分子の得やすさなどを考慮すると、単量体溶液中の単量体濃度は、好ましくは５０重量％未満であり、より好ましくは１５重量％以上５０重量％未満である。さらに、単量体溶液中の単量体濃度は、より好ましくは２０重量％以上４８重量％以下であり、特に好ましくは２５重量％以上４５重量％以下である。なお、上記単量体濃度は、単量体を２種以上使用する場合には、これらの単量体の合計濃度を意味する。

重合開始剤は特に制限されず、公知のものを使用すればよい。好ましくは、重合安定性に優れる点で、ラジカル重合開始剤であり、具体的には、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；過酸化水素、ｔ−ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド等の過酸化物；アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジスルフェートジハイドレート、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン）］ハイドレート、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチルパーオキシネオデカノエート、α−クミルパーオキシネオデカノエート、１，１，３，３−テトラブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルパーオキシネオヘプタノエート、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ｔ−アミルパーオキシネオデカノエート、ｔ−アミルパーオキシピバレート、ジ（２−エチルヘキシル）パーオキシジカーボネート、ジ（セカンダリーブチル）パーオキシジカーボネート、アゾビスシアノ吉草酸等のアゾ化合物が挙げられる。また、例えば、上記ラジカル重合開始剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせてレドックス系開始剤として用いてもよい。重合開始剤の配合量は、単量体（アルコキシアルキル（メタ）アクリレートおよび必要に応じて添加される共重合性単量体；以下、同様）の合計量に対して、０．０００１〜１モル％が好ましく、０．００１〜０．８モル％であるとより好ましく、０．０１〜０．５モル％であると特に好ましい。または、重合開始剤の配合量は、１００重量部の単量体（複数種の単量体を用いる場合は、その全体）に対して、好ましくは０．００５〜２重量部であり、より好ましくは０．０５〜０．５重量部である。このような重合開始剤の配合量であれば、所望の重量平均分子量を有する高分子がより効率よく製造できる。

上記重合開始剤は、単量体および重合溶媒とそのまま混合されてもよいが、予め他の溶媒に溶解した溶液の形態で単量体および重合溶媒とそのまま混合されてもよい。後者の場合、他の溶媒としては、重合開始剤を溶解できるものであれば特に制限されないが、上記重合溶媒と同様溶媒が例示できる。また、他の溶媒は、上記重合溶媒と同じであってもまたは異なってもよいが、重合の制御のしやすさなどを考慮すると、上記重合溶媒と同じ溶媒であることが好ましい。また、この場合の他の溶媒における重合開始剤の濃度は、特に制限されないが、混合のしやすさなどを考慮すると、重合開始剤の添加量が、他の溶媒１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０重量部、より好ましくは０．１５〜５重量部、さらにより好ましくは０．２〜１．８重量部である。

また、重合開始剤を溶液の形態で使用する場合には、単量体を重合溶媒に溶解した溶液を、重合開始剤溶液の添加前に予め脱気処理を行ってもよい。脱気処理は、例えば、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガスにて、メタノール溶液を０．５〜５時間程度バブリングすればよい。脱気処理の際は、メタノール溶液を３０℃〜８０℃程度、好ましくは下記の重合工程における重合温度に調温してもよい。

次に、上記単量体溶液を加熱することにより、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートまたはアルコキシアルキル（メタ）アクリレート及び他の単量体を（共）重合する。ここで、重合方法は、例えば、ラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの公知の重合方法が採用でき、好ましくは製造が容易なラジカル重合を使用する。

重合条件は、上記単量体（アルコキシアルキル（メタ）アクリレートまたはアルコキシアルキル（メタ）アクリレート及び共重合性単量体）が重合できる条件であれば特に制限されない。具体的には、重合温度は、好ましくは３０〜６０℃であり、より好ましくは４０〜５５℃である。また、重合時間は、好ましくは１〜２４時間であり、好ましくは３〜１２時間である。かような条件であれば、上記したような高分子量の重合体がより効率的に製造できる。また、重合工程におけるゲル化を有効に抑制・防止すると共に、高い製造効率を達成できる。

また、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、およびその他の添加剤を、重合の際に適宜使用してもよい。

重合反応を行う雰囲気は特に制限されるものではなく、大気雰囲気下、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気等で行うこともできる。また、重合反応中は、反応液を攪拌してもよい。

重合後の重合体は、再沈澱法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することができる。コロイド溶液の調製に適した（共）重合体が得られるという理由から、上記の中でも、再沈殿法による精製を行うと好ましい。このとき、再沈殿を行うために用いる貧溶媒としては、エタノールを用いると好ましい。

精製後の重合体は、凍結乾燥、減圧乾燥、噴霧乾燥、または加熱乾燥等、任意の方法によって乾燥することもできるが、重合体の物性に与える影響が小さいという観点から、凍結乾燥または減圧乾燥が好ましい。

（人工肺の製造方法）
本発明の人工肺では、中空糸膜の外表面または内表面が上記したような抗血栓性材料および溶媒を含むコロイド溶液で被覆され、当該溶液中のコロイドの平均粒子径は、中空糸膜の開口部の直径の１．５倍以上である。以下では、本発明の人工肺の製造方法の好ましい形態について説明する。なお、本発明は、上記コロイド溶液で中空糸膜の外表面または内表面を被覆する以外は、下記好ましい形態に限定されない。

本発明の人工肺は、まず、上記特性を満たすコロイド溶液を調製し、続いて、当該コロイド溶液を中空糸膜の外表面または内表面に被覆させることによって製造される。すなわち、本発明は、外表面と、内腔を形成する内表面と、前記外表面と前記内表面とを連通する開口部と、を備えた複数のガス交換用多孔質中空糸膜を有する人工肺の製造方法であって、高分子を主成分とする抗血栓性材料のコロイド溶液を調製し、前記コロイド溶液を前記中空糸膜の前記外表面および前記内表面のいずれか一方に塗布する工程を含み、前記コロイド溶液中の前記コロイドの平均粒子径は、前記中空糸膜の開口部の直径の１．５倍以上である、人工肺の製造方法もまた提供する。以下では、（１）コロイド溶液の調製工程および（２）コロイド溶液の被覆（塗布）工程として、それぞれ詳細に説明する。

（１）コロイド溶液の調製工程
まず、中空糸膜の外表面または内表面を被覆するための、コロイド溶液を調製する。なお、抗血栓性材料として用いられる高分子の製造方法は上記した通りであるため、その詳細は省略する。

本発明に係るコロイド溶液は、当該溶液中に含まれる抗血栓性材料のコロイドの平均粒子径が、中空糸膜の開口部（細孔）の平均直径の１．５倍以上である。すなわち、本発明において、コロイド溶液は、式：コロイド平均粒子径／中空糸膜の細孔径≧１．５の関係を満たす。上記式の関係を満たすことにより、抗血栓性材料のコロイドが、中空糸膜の細孔内に入り込むのを効果的に抑制することができる。よって、中空糸膜の細孔において、抗血栓性材料の被覆（被膜）が、酸素含有ガスが流れる表面側まで及ぶことが抑制される。その結果、上述のように、血漿成分の漏出（血漿リーク）を効果的に抑制できる。なお、中空糸膜の細孔径に対するコロイド平均粒子径の比率の上限は特に制限されないが、５．０以下であると好ましい。上記比率が大きくなりすぎる（すなわち、コロイド平均粒子径が大きくなりすぎる）と、中空糸膜に塗布する際に均一な被膜の形成が難しくなる可能性があるが、５．０以下とすることにより、抗血栓性材料の被膜を均一に形成しやすくなる。よって、抗血栓性材料が細孔内に入り込むことを抑制すると共に、均一な被膜の形成を行うという観点から、上記比率（コロイド平均粒子径／中空糸膜の細孔径）は、１．５〜５．０であるとより好ましく、２〜４であると特に好ましい。

ここで、コロイドの平均粒子径は、中空糸膜の開口部（細孔）の平均直径に依存するが、上記式を満たすものであれば、特に制限されない。ただし、人工肺に用いられる中空糸膜のガス交換能を考慮した実用的な細孔径を考慮すると、コロイドの平均粒子径は、１４０ｎｍ以上であると好ましい。このような大きさであれば、実用的な中空糸膜の細孔を抗血栓性材料自身によって閉塞させてしまうことを効果的に抑制することができる。その結果、血漿リークだけでなく、抗血栓性材料自身による細孔の閉塞に起因するガス交換能の低下を抑制することができる。このような観点から、コロイドの平均粒子径は、１５０ｎｍ以上であるとより好ましい。一方、その上限は特に制限されないが、コロイドの平均粒子径は、４００ｎｍ以下とすると好ましい。４００ｎｍ以下とすることにより、中空糸膜の外表面または内表面に対し、抗血栓性材料を均一に被覆しやすくなる。

なお、本明細書において、「コロイドの平均粒子径」は、動的散乱法を用いて測定した値を採用するものとし、その測定装置としては、例えば、マルバーン社製ゼータサイザーナノＺＳ９０が挙げられる。この手法は、微粒子などの光散乱体による光散乱強度の時間変動を測定し、その自己相関関数から光散乱体のブラウン運動速度を計算し、その結果から光散乱体の粒度分布を導出するというものである。また、その測定条件は、マルバーン社製ゼータサイザーナノＺＳ９０を用いて測定する。測定用セルに高分子コロイド液をいれ、粒子径測定プロトコールを起動、粒子径を測定する。

さらに、本発明に係るコロイド溶液は、コロイドの粒子径のばらつきが小さいものであると好ましい。より具体的には、コロイド溶液は、下記（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方を満たすと好ましい：
（ａ）コロイドの粒子径の変動係数（ＣＶ）が３０％以下である；
（ｂ）コロイドの平均粒子径（μ）−標準偏差（σ）≧１．０５×中空糸膜の開口部の直径。

上記（ａ）および／または（ｂ）を満たすコロイド溶液は、当該溶液中の有意な数のコロイド粒子が中空糸膜の開口部の直径よりも大きくなる。そうすると、粒子径が小さいコロイド粒子が中空糸膜の開口部の中に入り込むことをより効果的に抑制することができるため、本発明の効果をより一層向上させることができる。よって、本発明に係る製造方法において用いるコロイド溶液は、上記（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方を満たすと好ましい。

なお、上記（ａ）において、コロイドの粒子径の変動係数（ＣＶ）は、以下の式（２）によって求められる。

上記（ａ）において、ＣＶは、小さいほど好ましく、２８％以下であるとより好ましく、２５％以下であるとさらにより好ましく、２３％以下であると特に好ましい。一方、ＣＶの下限は特に制限されないが、実質的には１５％である。

上記（ｂ）において、中空糸膜の開口部の直径（ｒ）に対する［コロイドの平均粒子径（μ）−標準偏差（σ）］の比（（μ−σ）／ｒ）は、１．３以上であると好ましく、１．４以上であるとより好ましく、１．６以上であると特に好ましい。一方、（μ−σ）／ｒの上限は特に制限されないが、実質的には２．５である。

本発明に係るコロイド溶液は、中空糸膜の細孔径に対するコロイドの平均粒子径が１．５倍以上であるという関係を満たすものであれば、その調製方法（制御方法）は特に制限されない。例えば、（ａ）抗血栓性材料に含まれる高分子の重量平均分子量を適切な範囲内に制御する；（ｂ）溶媒を適切に選択する；（ｃ）溶液中の抗血栓性材料の濃度を適切な範囲に制御する；（ｄ）抗血栓性材料を溶媒に分散させる際の撹拌条件を適切な範囲に制御する；上記（ａ）〜（ｄ）の２種以上を適切に組み合わせる方法が好ましく適用できる。

上記のうち、（ａ）については、上述したため、ここでは詳細な説明は省略する。

また、上記（ｂ）については、抗血栓性材料含有溶液の調製に使用される溶媒は、本発明に係る抗血栓性材料を適度に分散させ、コロイド溶液を調製することができるものを用いると好ましい。中空糸膜の細孔の内表面（酸素含有ガスが流れる側の表面）までのコロイド溶液の浸透をより有効に防止する観点から、溶媒が水を含むことが好ましい。ここで、水は、純水、イオン交換水または蒸留水であると好ましく、なかでも、蒸留水であると好ましい。また、高分子含有溶液の調製に使用される水以外の溶媒は、特に制限されないが、抗血栓性材料の分散性およびコロイドの平均粒子径の制御のしやすさを考慮すると、メタノール、アセトンであることが好ましい。上記水以外の溶媒は、１種単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。これらのうち、抗血栓性材料の分散性およびコロイドの平均粒子径のさらなる制御のしやすさを考慮すると、メタノールであることが好ましい。すなわち、溶媒は、水およびメタノールから構成されることが好ましい。ここで、水及びメタノールの混合比は、特に制限されないが、抗血栓性材料の分散性およびコロイドの平均粒子径のさらなる制御のしやすさを考慮すると、水：メタノールの混合比（体積比）が、６〜３２：１であることが好ましく、１０〜２５：１であることがより好ましい。すなわち、溶媒は、６〜３２：１の混合比（体積比）で水およびメタノールから構成されることが好ましく、１０〜２５：１の混合比（体積比）で水およびメタノールから構成されることがより好ましい。なお、溶媒が水およびメタノールから構成されている場合、溶媒のｐＨを酸性に調整してもよい。このとき、本発明に係る抗血栓性材料を適度に分散させるため、溶媒（分散媒）のｐＨは、５程度とすることが好ましい。このように、本発明に係る抗血栓性材料のコロイド溶液が酸性溶液になるように調整することで、以下で詳説するコロイド溶液の被覆（塗布）工程において、抗血栓性材料が分散されたコロイド溶液を中空糸膜の外表面（外部灌流型）または内表面（内部灌流型）に被覆する際、抗血栓性材料を、より短時間で人工肺に吸着させることができる。

なお、上記のように、水と水以外の溶媒との混合溶媒を用いてコロイド溶液を調製する際、溶媒および抗血栓性材料を添加する順序は特に制限されないが、抗血栓性材料を分散させやすく、粒子径が均一なコロイドを形成するという観点から、以下の手順でコロイド溶液を調製すると好ましい。すなわち、抗血栓性材料を水以外の溶媒（好ましくは、メタノール）に添加して抗血栓性材料含有溶液を調製し、続いて、別途準備した水を撹拌しながら、上記抗血栓性材料含有溶液を添加する方法でコロイド溶液を調製すると好ましい。この時の添加速度は、特に制限されないが、水に対し、上記抗血栓性材料含有溶液を５〜１００ｇ／ｍｉｎの速度で添加すると好ましい。

上記（ｃ）については、高分子含有溶液中の本発明に係る高分子の濃度は、特に制限されない。被膜の形成しやすさ、コートむらの低減効果などを考慮すると、好ましくは０．０１〜５．０重量％、より好ましくは０．０５〜１．０重量％である。

上記（ｄ）については、コロイド溶液を調製する際の撹拌時間や撹拌温度を適切な範囲とすると好ましい。抗血栓性材料を溶媒に添加した後、撹拌する時間は特に制限されないが、粒子径が均一なコロイドを形成すると共に、コロイドの平均粒子径を制御しやすいという観点から、１〜３０分間撹拌すると好ましく、５〜１５分間撹拌するとより好ましい。また、撹拌温度は、１０〜４０℃であると好ましく、２０〜３０℃であるとより好ましい。

（２）コロイド溶液の被覆（塗布）工程
次に、上記の通り調製した抗血栓性材料のコロイド溶液を用いて、中空糸膜の外表面または内表面を被覆する。具体的には、人工肺（例えば、図１または図３のような構造のもの）を組み立てた後、上記工程（１）において調製したコロイド溶液を接触させる（または流通させる）ことによって、中空糸膜の外表面または内表面（すなわち、血液接触部）に抗血栓性材料を被覆する。また、コロイド溶液による中空糸膜の被覆は、人工肺組立前に行ってもよい。

本発明では、中空糸膜の外表面または内表面をコロイド溶液と接触させて（コロイド溶液を人工肺の血液流通側へ流通させて）、中空糸膜の外表面または内表面に高分子の塗膜を形成する。ここで、コロイド溶液の中空糸膜の外表面または内表面への塗布量は特に制限されない。

上述のように、本発明に係る人工肺の好ましい一実施形態は、外部灌流型人工肺であって、中空糸膜の外表面に抗血栓性材料が被覆されてなる形態である。よって、本工程において、上記の構成を備えた人工肺を製造するため、コロイド溶液を中空糸膜の外表面に被覆すると好ましい。すなわち、本発明に係る製造方法は、前記中空糸膜が、酸素含有ガスが流れる前記内腔を形成する前記内表面と、血液と接触する前記外表面と、を有し、前記外表面に、前記コロイド溶液を塗布する方法であると好ましい。

また、抗血栓性材料の被覆方法は、特に制限されないが、充填、ディップコーティング（浸漬法）、噴霧、スピンコーティング、滴下、ドクターブレード、刷毛塗り、ロールコーター、エアーナイフコート、カーテンコート、ワイヤーバーコート、グラビアコート、混合溶液含浸スポンジコート等、従来公知の方法を適用することができる。

また、抗血栓性材料の塗膜の形成条件は、特に制限されない。例えば、コロイド溶液と中空糸膜との接触時間（コロイド溶液の人工肺の血液流通側への流通時間）は、塗膜の形成しやすさ、コートむらの低減効果などを考慮すると、１〜５分が好ましく、１〜３分がより好ましい。また、コロイド溶液と中空糸膜との接触温度（コロイド溶液の人工肺の血液流通側への流通温度）は、塗膜の形成しやすさ、コートむらの低減効果などを考慮すると、５〜４０℃が好ましく、１５〜３０℃がより好ましい。なお、コロイド溶液と中空糸膜との接触時において、コロイド溶液は静置してもよいし、循環させてもよい。コロイド溶液の循環は、例えば、ローラーポンプなどを用いた従来公知の手法によって行うことができる。

上記コロイド溶液との接触後に、塗膜を乾燥させることによって、本発明に係る抗血栓性材料による被覆（被膜）を中空糸膜の外表面または内表面に形成する。ここで、乾燥条件は、本発明に係る抗血栓性材料による被覆（被膜）が中空糸膜の外表面（さらには外面層）、または内表面（さらには内面層）に形成できる条件であれば特に制限されない。具体的には、乾燥温度は、５〜５０℃が好ましく、１５〜４０℃がより好ましい。また、乾燥時間は、６０〜３００分が好ましく、１２０〜２４０分がより好ましい。または、好ましくは５〜４０℃、より好ましくは１５〜３０℃のガスを中空糸膜に連続してまたは段階的に流通させることによって、塗膜を乾燥させてよい。ここで、ガスの種類は、塗膜に何ら影響を及ぼさず、塗膜を乾燥できるものであれば特に制限されない。具体的には、空気、および窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガスなどが挙げられる。また、ガスの流通量は、塗膜を十分乾燥できる量であれば特に制限されないが、好ましく５〜１５０Ｌであり、より好ましく３０〜１００Ｌである。

このような形成方法によれば、中空糸膜の外表面側に被覆（被膜）を形成した場合、抗血栓性材料が中空糸膜の内部層さらには内表面まで浸透することが有効に抑制・防止され、抗血栓性材料が優先的に中空糸膜の外表面にとどまる。また、中空糸膜の内表面側に被覆（被膜）を形成した場合、抗血栓性材料が中空糸膜の内部層さらには外表面まで浸透することを有効に抑制・防止して、抗血栓性材料が優先的に中空糸膜の内表面にとどまる。

このため、本発明の人工肺は、血液（特に血漿成分）が高分子被覆（被膜）を伝って細孔内にしみ込むことが少ないか、またはしみ込まないので、血液（例えば、血漿成分）の漏出（血漿リーク）を有効に抑制・防止できる。

具体的には、本発明の人工肺は、耐血漿リーク性能が、１５ｍｍＨｇ以下であることが好ましく、１０ｍｍＨｇ以下であることがより好ましく、８ｍｍＨｇ以下であることがさらにより好ましく、６ｍｍＨｇ以下であることが特に好ましい。なお、耐血漿リーク性能は、低いほど好ましいため、下限は特に制限されず、検出限界が下限である。また、本明細書において、耐血漿リーク性能は、下記実施例で測定される値を採用する。

上記のように、本発明に係る人工肺では、中空糸膜の外表面または内表面がコロイド溶液で被覆される（中空糸膜の外表面または内表面にコロイド溶液を塗布する）ことにより、抗血栓性材料（高分子）が外表面または内表面を被覆する構成をとる。すなわち、中空糸膜の外表面または内表面上のコロイド溶液の被覆により、抗血栓性材料は被膜の形態をとるため、コロイド粒子としては観察されない。しかしながら、耐血漿リーク性能を評価することにより、本発明の構成を備えていることが判断される。具体的には、耐血漿リーク性能が上記値を示すものであれば、ある人工肺が、本発明の人工肺の形態を有していることが判断される。

本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。なお、下記実施例において、特記しない限り、操作は室温（２５℃）で行われた。また、特記しない限り、「％」および「部」は、それぞれ、「重量％」および「重量部」を意味する。

［抗血栓性材料の合成］
製造例１：重量平均分子量２５万のＰＭＥＡの合成
２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）１５ｇ（０．１１５ｍｏｌ）をメタノール４０ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、５０℃でＮ_２バブリングを１時間行い、モノマー溶液（１）を調製した。別途、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−７０、和光純薬工業（株）製）０．０１５ｇをメタノール５ｇに溶解して、重合開始剤溶液（１）を調製した。次に、この重合開始剤溶液（１）をモノマー溶液（１）に添加し、５０℃で５時間重合反応を行った。所定時間重合後、重合溶液をエタノールに滴下し、析出した重合体（ＰＭＥＡ（１））を回収した。なお、回収した重合体（ＰＭＥＡ（１））の重量平均分子量を測定したところ、２５０，０００であった。

製造例２：重量平均分子量３１万のＰＭＥＡの合成
２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）６０ｇ（０．４６ｍｏｌ）をメタノール１３５ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、５０℃でＮ_２バブリングを１時間行い、モノマー溶液（２）を調製した。別途、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−７０、和光純薬工業（株）製）０．０６ｇをメタノール５ｇに溶解して、重合開始剤溶液（２）を調製した。次に、この重合開始剤溶液（２）をモノマー溶液（２）に添加し、５０℃で５時間重合反応を行った。所定時間重合後、重合溶液をエタノールに滴下し、析出した重合体（ＰＭＥＡ（２））を回収した。なお、回収した重合体（ＰＭＥＡ（２））の重量平均分子量を測定したところ、３１０，０００であった。

製造例３：重量平均分子量４２万のＰＭＥＡの合成
２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）８０ｇ（０．６１ｍｏｌ）をメタノール１１５ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、５０℃でＮ_２バブリングを１時間行い、モノマー溶液（３）を調製した。別途、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−７０、和光純薬工業（株）製）０．０８ｇをメタノール５ｇに溶解して、重合開始剤溶液（３）を調製した。次に、この重合開始剤溶液（３）をモノマー溶液（３）に添加し、５０℃で５時間重合反応を行った。所定時間重合後、重合溶液をエタノールに滴下し、析出した重合体（ＰＭＥＡ（３））を回収した。なお、回収した重合体（ＰＭＥＡ（３））の重量平均分子量を測定したところ、４２０，０００であった。

製造例４：重量平均分子量８０万のＰＭＥＡの合成
２−メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）１００ｇ（０．７７ｍｏｌ）をメタノール９５ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、５０℃でＮ_２バブリングを１時間行い、モノマー溶液（４）を調製した。別途、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−７０、和光純薬工業（株）製）０．１ｇをメタノール５ｇに溶解して、重合開始剤溶液（４）を調製した。次に、この重合開始剤溶液（４）をモノマー溶液（４）に添加し、５０℃で５時間重合反応を行った。所定時間重合後、重合溶液をエタノールに滴下し、析出した重合体（ＰＭＥＡ（４））を回収した。なお、回収した重合体（ＰＭＥＡ（４））の重量平均分子量を測定したところ、８００，０００であった。

［コート液の調製］
実施例１−１
上記製造例１で合成したＰＭＥＡ（１）（重量平均分子量＝２５万）０．４ｇを、２０ｇのメタノールに溶解した。別の容器に蒸留水３８０ｇを添加し、スターラーで撹拌しながら、上記ＰＭＥＡ（１）のメタノール溶液を２０ｇ／ｍｉｎの添加速度で添加した。その後、２５℃で１０分間撹拌し、白濁したコート液（１）を得た。コート液（１）は、ＰＭＥＡのコロイドが分散されたコロイド溶液であった。（このとき、コート液（１）の溶媒は、水：メタノールの混合比＝９５：５（体積比）であり、ＰＭＥＡ（１）の濃度０．１重量％である。）
上記コート液（１）について、コロイド平均粒子径をマルバーン社製ゼータサイザーナノＺＳ９０で測定したところ、ＰＭＥＡ高分子コロイドの平均粒子径は、１６０ｎｍであった。

実施例１−２
上記実施例１−１において、用いたＰＭＥＡを、製造例２で合成したＰＭＥＡ（２）（重量平均分子量＝３１万）に変更したことを除いては、実施例１−１と同様にしてコート液（２）を得た。コート液（２）は、ＰＭＥＡのコロイドが分散されたコロイド溶液であった。

上記コート液（２）について、コロイド平均粒子径を上記実施例１−１と同様に測定したところ、ＰＭＥＡ高分子コロイドの平均粒子径は、１９０ｎｍであった。

実施例１−３
上記実施例１−１において、用いたＰＭＥＡを、製造例３で合成したＰＭＥＡ（３）（重量平均分子量＝４２万）に変更したことを除いては、実施例１−１と同様にしてコート液（３）を得た。コート液（３）は、ＰＭＥＡのコロイドが分散されたコロイド溶液であった。

上記コート液（３）について、コロイド平均粒子径を上記実施例１−１と同様に測定したところ、ＰＭＥＡ高分子コロイドの平均粒子径は、２４０ｎｍであった。

比較例１−１
上記製造例２で合成したＰＭＥＡ（重量平均分子量＝３１万）を、ＰＭＥＡ濃度が０．１重量％となるように、水とメタノールとエタノールの混合溶媒（水：メタノール：エタノールの混合比＝６０：１０：３０（体積比））に分散させて比較コート液（１）を調製した。なお、上記比較コート液（１）は、コロイド溶液とならず、均一な溶液であった。

比較例１−２
上記製造例４で合成したＰＭＥＡ（４）（重量平均分子量＝８０万）０．４ｇを、２０ｇのメタノールに溶解した。別の容器に蒸留水３８０ｇを添加し、スターラーで撹拌しながら、上記ＰＭＥＡ（４）のメタノール溶液を２０ｇ／ｍｉｎの添加速度で添加した。このとき、容器の壁面にポリマー凝集物の付着が著しく、人工肺の作製に使用可能なコート液を得ることができなかった。

以下の表１に、上記実施例および比較例で調製したコート液の物性をまとめて示す。なお、以下の表１では、コロイドの平均粒子径については、平均粒子径±標準偏差（μ±σ）を記載し、コロイドの粒子径の変動係数（ＣＶ）、および中空糸膜の開口部の直径（ｒ）に対する［コロイドの平均粒子径（μ）−標準偏差（σ）］の比（（μ−σ）／ｒ）も併せて記載した。なお、変動係数（ＣＶ）は、上記記載の数式により求められる値である。また、中空糸膜の開口部の直径（ｒ）は、実施例２−１〜２−２において用いた中空糸膜の開口部の平均直径（８０ｎｍ）とした。

上記表１の結果から、ＰＭＥＡの重量平均分子量が２０万を超えて８０万未満であるとき、コロイドの平均粒子径が十分に大きい（１４０ｎｍ以上である）コロイド溶液を調製することができた。一方、ＰＭＥＡの重量平均分子量が８０万のとき、ＰＭＥＡを溶媒中に分散させることができず、人工肺の作製に使用可能なコート液は調製できなかった。

また、コート液を調製する際、用いる溶媒を適切に選択することにより、コロイド溶液を調製することができる。特に、水およびメタノールから構成される溶媒を用いると好ましいことが明らかとなった。

［人工肺の作製］
実施例２−１
内径が１９５μｍ、外径が２９５μｍ、肉厚が５０μｍ、空孔率が約３５体積％、外表面の孔径（すなわち、開口部の平均直径）が８０ｎｍの多孔質ポリプロピレン製のガス交換用多孔質中空糸膜が約２０，０００本をハウジングに収納し、膜面積が１．８ｍ^２である特開平１１−１１４０５６号公報（米国特許第６４９５１０１号明細書に相当または欧州特許第０９０８１９１号明細書に相当）の図１に記載される血液外部灌流型中空糸膜人工肺（ａ）を作製した。

上記実施例１−２において調製したコート液（２）を、この人工肺（ａ）の血液流路に充填し、２５℃で１２０秒間静置した後、コート液を除去して、８０Ｌの流量の空気を流して、中空糸膜を乾燥して、被覆が外表面に形成された中空糸膜を有する血液外部灌流型中空糸膜人工肺（１）を製造した。なお、このようにして得られた血液外部灌流型中空糸膜人工肺（１）を人工肺（１）とも称する。

実施例２−２
上記実施例２−１において、ガス交換用多孔質中空糸膜の肉厚を２５μｍとしたこと以外は、上記実施例２−１と同様にして血液外部灌流型中空糸膜人工肺（２）を製造した。なお、このようにして得られた血液外部灌流型中空糸膜人工肺（２）を人工肺（２）とも称する。

実施例２−３
内径が１９５μｍ、外径が２９５μｍ、肉厚が２５μｍ、空孔率が約３５体積％、外表面の孔径（すなわち、開口部の平均直径）が８０ｎｍの多孔質ポリプロピレン製のガス交換用多孔質中空糸膜が約２０，０００本をハウジングに収納し、膜面積が１．８ｍ^２である特開平１１−１１４０５６号公報（米国特許第６４９５１０１号明細書に相当または欧州特許第０９０８１９１号明細書に相当）の図１に記載される血液外部灌流型中空糸膜人工肺（ｂ）を作製した。

ローラーポンプを用いて、上記実施例１-２において調製したコート液（２）を、この人工肺（ｂ）の血液流路に４Ｌ/ｍｉｎの流速で５分間循環した後、コート液を除去して、８０Ｌの流量の空気を流して、中空糸膜を乾燥して、被膜が外表面に形成された中空糸膜を有する血液外部灌流型中空糸膜人工肺（３）を製造した。

具体的には、上記実施例１−２において調製したコート液（２）３００ｍＬを注入したビーカー、ローラーポンプを準備した。次に、ビーカー内のコート液（２）とローラーポンプ、ローラーポンプと血液外部灌流型中空糸膜人工肺（ｂ）、血液外部灌流型中空糸膜人工肺（ｂ）とビーカー内のコート液（２）の各々を軟質塩化ビニルチューブで連通し、ビーカー内のコート液（２）、ローラーポンプ、および血液外部灌流型中空糸膜人工肺（ｂ）からなるコート液回路に空気が入らないようにコート液（２）で満たした。そして、ローラーポンプを稼働し、コート液（２）を人工肺（ｂ）の血液流路に４Ｌ／ｍｉｎの流速で５分間循環した。その後、人工肺（ｂ）の血液回路からコート液（２）を除去した後、人工肺（ｂ）の血液回路に８０Ｌの流量の空気を流して中空糸膜を乾燥し、被膜が外表面に形成された中空糸膜を有する血液外部灌流型中空糸膜人工肺（３）を製造した。なお、このようにして得られた血液外部灌流型中空糸膜人工肺（３）を人工肺（３）とも称する。

このとき、ビーカー内のコート液（２）の透明度は、ローラーポンプが稼働され、コート液（２）が人工肺（ｂ）の血液回路に循環された後、ローラーポンプを稼働する前のコート液（２）の透明度と比較して高くなった。そのため、人工肺（３）を製造する際、ビーカー内のコート液（２）の白濁度合を見ることで、中空糸膜の外表面に被覆が形成されたことを視覚的に確認できた。

比較例２−１
上記実施例２−１において、用いたコート液を、比較例１−１において調製した比較ＰＭＥＡ高分子溶液（１）に変更したことを除いては、実施例２−１と同様にして比較血液外部灌流型中空糸膜人工肺（１）を製造した。なお、このようにして得られた比較血液外部灌流型中空糸膜人工肺（１）を比較人工肺（１）とも称する。

［実験１．耐血漿リーク性能の評価］
上記実施例２−１〜２−３の人工肺（１）〜（３）および比較例２−１の比較人工肺（１）について、下記方法によって、耐血漿リーク性能を評価した。結果を下記表２に示す。

図８は、耐血漿リーク性能試験の試験系を示す図である。図８に示されるように、本試験系は、リザーバー、ローラーポンプ、評価サンプルでない熱交換器内蔵人工肺（以下、「コントロール人工肺」とも称する）によって構成される。このうち、リザーバーは、ソフトバッグタイプのものを使用する。なお、本試験回路はいずれにおいても大気に開放されない、閉鎖回路となっている。

作動流体にはウシ血漿を用い、血漿リークを加速させるためにヘモコンセントレーターによって表面張力４３±２ｄｙｎ／ｃｍとなるように濃縮（除水）したものを作動流体として使用する。このウシ血漿（作動流体）をローラーポンプによって回路内を循環させ、熱交換器によって温度を３７±０．５℃に制御する。コントロール人工肺に酸素ガス（９４％酸素ガス、６％窒素ガス）を吹送することでウシ血漿中の酸素分圧が上昇し、評価サンプルである人工肺（以下、「サンプル人工肺」とも称する）には酸素分圧６５０±５０ｍｍＨｇ程度の高酸素分圧のウシ血漿を流入させる。また、サンプル人工肺に窒素ガス（１００％窒素ガス）を吹送することで、サンプル人工肺出口の血漿の酸素分圧はサンプル人工肺の入口と比較して低下する。この酸素分圧の差によって連続的にガス交換性能を測定することができる。

実験を９時間行い、実験開始時（０時間目）と実験開始後９時間目との酸素分圧の差を耐血漿リーク性能として評価する。よって、この酸素分圧差が小さければ小さいほど耐血漿リーク性能が高いことを意味する。また、血漿リークを加速させるためにサンプル人工肺の背圧（出口圧力）を１０００ｍｍＨｇとする。

上記表２の結果から、本発明の人工肺（１）（肉厚＝５０μｍ）は、コロイド平均粒子径と中空糸膜表面の孔径（開口部の平均直径）との関係が本発明の範囲から外れるコロイド溶液によって中空糸膜を被覆した比較人工肺（１）（肉厚＝５０μｍ）に比して、血漿のリークを有意に抑制できる（耐血漿リーク性能が有意に低い）ことが分かる。

また、本発明の人工肺（２）は、中空糸膜の肉厚が薄い形態（肉厚＝２５μｍ）の人工肺である。上記表２の結果から、本発明の人工肺は、肉厚が薄い中空糸膜に対しても、肉厚の厚い比較例１と同等程度に、循環後の血漿リークを有効に抑制できることが分かる。なお、比較例１の比較人工肺（１）は、実施例２−２の人工肺（２）よりも耐血漿リーク性能が低い（血漿リークを抑制できる）ことが示されているが、これは、以下のように説明できる。すなわち、比較人工肺（１）は、人工肺（２）よりも中空糸膜の肉厚が厚いため（比較人工肺（１）：５０μｍ、人工肺（２）：２５μｍ）、血漿が中空糸膜の孔中に侵入しても、中空糸の内腔にまで通過しにくい。よって、耐血漿リーク性能が低い（血漿リークを抑制できる）結果となるものと考察される。

さらに、人工肺（２）および人工肺（３）における耐血漿リーク性能が同等であることから、本発明の人工肺に用いられる抗血栓性材料のコロイド溶液は、その塗布方法に依存せず、血漿のリークを有意に抑制できることも示された。

本出願は、２０１５年３月１０日に出願された日本特許出願番号第２０１５−４７６０７号、および２０１５年７月２９日に出願された日本特許出願番号第２０１５−１５００８６号に基づいており、その開示内容は参照され、全体として組み入れられている。

Claims (7)

1. 外表面と、内腔を形成する内表面と、前記外表面と前記内表面とを連通する開口部と、を備えた複数のガス交換用多孔質中空糸膜を有する人工肺の製造方法であって、
   高分子を主成分とする抗血栓性材料のコロイド溶液を調製し、前記コロイド溶液を前記中空糸膜の前記外表面および前記内表面のいずれか一方に塗布する工程を含み、
   前記コロイド溶液中の前記コロイドの平均粒子径は、前記中空糸膜の開口部の直径の１．５倍以上であり、
   前記中空糸膜が、酸素含有ガスが流れる前記内腔を形成する前記内表面と、血液と接触する前記外表面と、を有し、前記外表面に、前記コロイド溶液を塗布する、または
   前記中空糸膜が、血液が流れる前記内腔を形成する前記内表面と、酸素含有ガスと接触する前記外表面と、を有し、前記内表面に、前記コロイド溶液を塗布する、人工肺の製造方法。
2. 前記中空糸膜が、酸素含有ガスが流れる前記内腔を形成する前記内表面と、血液と接触する前記外表面と、を有し、
   前記外表面に、前記コロイド溶液を塗布する、請求項１に記載の人工肺の製造方法。
3. 前記コロイドの平均粒子径は、１４０ｎｍ以上である、請求項１または２に記載の人工肺の製造方法。
4. 前記高分子は、下記式（Ｉ）：
   ただし、Ｒ^３は、水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ^１は、炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ^２は、炭素数１〜４のアルキル基を表わす、
   で示されるアルコキシアルキル（メタ）アクリレート由来の構成単位を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の人工肺の製造方法。
5. 前記高分子の重量平均分子量は、２００，０００を超えて８００，０００未満である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の人工肺の製造方法。
6. 前記コロイド溶液の溶媒は、６〜３２：１の混合比（体積比）で水およびメタノールから構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の人工肺の製造方法。
7. 前記コロイド溶液は、下記（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方を満たす、請求項１〜６のいずれか１項に記載の人工肺の製造方法：
   （ａ）コロイドの粒子径の変動係数（ＣＶ）が３０％以下である；
   （ｂ）コロイドの平均粒子径（μ）−標準偏差（σ）≧１．０５×前記中空糸膜の開口部の直径。