CN109689190A - 具有低血栓形成的基于丙烯腈的膜 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于透析器的基于丙烯腈共聚物的改进的半透膜，该透析器用于与血液透析、血液过滤或血液透析过滤相关的血液的体外处理。本公开还涉及制备这种膜的方法。

Description

具有低血栓形成的基于丙烯腈的膜
技术领域
本公开涉及用于透析器的基于丙烯腈共聚物的改进的半透膜，该透析器用于与血液透析、血液过滤或血液透析过滤相关的血液的体外处理。本公开还涉及制备这种膜的方法。
相关技术的描述
用于血液处理的基于丙烯腈共聚物的半透膜是已知的。例如，由丙烯腈-甲代烯丙基磺酸钠共聚物制成的膜(称为AN69)可商购获得。关于AN69膜的现有技术的综述可以参见Thomas等人，Contrib Nephrol.2011；173:119-29。在例如US 5,145,583 A中还已经描述了包含支撑层和至少一个限定分离层的致密、中孔或微孔表面层的不对称半透膜，其中所述膜含有至少一种疏水聚合物和至少一种水-不溶性共聚物。该共聚物包含丙烯腈和至少一种磺酸单体，其中所述分离层的外表面中共聚物的浓度高于整个膜中的平均共聚物浓度，并且其中所述膜在干燥状态下是水可润湿的。
通过降低从模具挤出的聚合物溶液的温度直至获得均匀的凝胶结构，随后进行洗涤操作，然后进行拉伸操作来获得纤维。所得到的膜描述于例如Cohen-Addad等人，(2003),Biomaterials 24,173-179中。
欧洲专利申请EP 0 925 626 A1中公开的主题旨在采用用于通过体外循环处理血液或血浆的交换器减少与带负电荷的半透膜接触的血液或血浆的接触相活化，所述交换器包括基于携带结合的负电荷的聚丙烯腈的半透膜。该发明涉及一种用于通过体外循环处理血液或血浆的装置，包括基于携带结合的负电荷的聚丙烯腈的半透膜，其中在形成膜之前或之后，将至少一种中性或阳离子聚合物以合适的量掺入到膜中，从而以合适的方式调节膜的总离子容量和动电指数(electrokinetic index)。聚合物可以是阳离子的并且选自多胺，优选选自聚乙烯亚胺。
US 2003/0021826 A1提出以稳定的方式将抗凝剂结合到基本上由丙烯腈和至少一种阴离子和可阴离子化的单体的共聚物构成的半透膜的表面，在通过体外循环处理期间，该抗凝剂可以发挥其抗凝活性而不被浸出到血液或血浆中，并在体外血液治疗期间减少患者全身使用的抗凝剂的量。该发明涉及一种半透复合膜，其包含半透支撑膜和适于通过体外循环处理血液或血浆的抗凝剂，所述半透支撑膜基本上由携带阴离子或可阴离子化的基团的聚丙烯腈构成；旨在与血液或血浆接触的半透支撑膜的表面依次涂覆有携带阳离子基团(其可以与聚丙烯腈的阴离子或可阴离子化基团形成离子键)的阳离子聚合物，该阳离子聚合物(例如聚乙烯亚胺，PEI)包含足以不穿过半透支撑膜的尺寸的链；和携带阴离子基团(其能够与所述阳离子聚合物的阳离子基团形成离子键)的抗凝剂(例如肝素)。
WO 2007/148147 A1描述了将胶体形式的和在酸性介质中的携带阴离子或可阴离子化基团的聚合物溶液使用在优选地基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜上，这特别是通过将例如携带阴离子或可阴离子化基团的聚合物溶液与有机多元酸溶液以相对于所述聚合物的特定比例混合，这导致接枝到膜表面的聚合物的量和在该膜涂层的表面上游离阳离子或可阳离子化基团的可获得性这两者的增加。因此，所述的膜允许结合大量携带阴离子或可阴离子化基团的化合物。建议将其用于治疗败血综合征，特别是通过吸附生物液体中含有的内毒素，以通过体外循环净化血液或血浆中含有的某些分子，并在体外血液或血浆处理过程中减少患者的全身性抗凝。WO 2007/148147 A1中还描述了制备膜的方法。制备基于丙烯腈的膜的方法还公开于US 5,626,760A中。制备包含丙烯腈和甲代烯丙基磺酸盐的水凝胶共聚物的方法公开于例如DE 689 13 822 T2中。
EP 1 747 059 A1公开了一种复合膜，其包含(a)支撑构件，其具有延伸通过所述支撑构件的多个孔，和(b)交联共聚物，其包含(i)阳离子单体和阴离子单体和/或(ii)两性离子单体，该交联的共聚物填充支撑构件的孔。作为合适的两性离子单体，提及了4-咪唑丙烯酸、4-氨基肉桂酸盐酸盐、4-(二甲基氨基)-肉桂酸、1-(3-磺基丙基)-2-乙烯基吡啶鎓氢氧化物内盐、3-磺基丙基二甲基-3-甲基丙烯酰氨基丙基铵内盐和5-氨基-1,3-环己二烯-1-羧酸盐酸盐。复合膜用于渗透蒸发工艺以使有机溶剂的含水混合物脱水或通过渗透蒸发从不混溶或部分混溶的混合物中除去水。
JP 2003/320229 A公开了主要由聚砜制成的中空纤维膜，其在内表面中包含分子中具有两性离子的乙烯基可聚合单体和另一种乙烯基可聚合单体的共聚物。提及了磷酸甜菜碱、磺基甜菜碱和羧基甜菜碱，优选磺基甜菜碱。在适用于膜的聚合物列举中，提到了聚砜、PES、PAES和多芳基聚醚砜。分子量≤5,000Da的聚甜菜碱在孔液体(bore liquid)中以0.001至10重量％，优选0.01至5重量％的浓度溶解。根据该参考文献，该膜显示出低蛋白质吸收和良好的生物相容性。
WO 2007/24393 A公开了分别涂覆有聚磺基甜菜碱和聚羧基甜菜碱的超低结垢表面，所述聚磺基甜菜碱由一种或多种选自磺基甜菜碱丙烯酸酯、磺基甜菜碱丙烯酰胺、磺基甜菜碱乙烯基化合物、磺基甜菜碱环氧化物及其混合物的单体制备，并且所述聚羧基甜菜碱由一种或多种选自羧基甜菜碱丙烯酸酯、羧基甜菜碱丙烯酰胺、羧基甜菜碱乙烯基化合物、羧基甜菜碱环氧化物及其混合物的单体制备。据说这些表面对蛋白质吸附或细胞粘附具有高度抗性。
US 2007/056900 A1教导了用N-乙烯基胺或N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基咪唑等与(甲基)丙烯酸衍生物的共聚物涂覆基于聚砜、PES、PAES、聚芳基砜、聚酰胺等并与亲水性聚合物如PVP共混的膜(例如中空纤维膜)的表面。实施例16公开了乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酰氨基丙基二甲基氨基丙基磺基甜菜碱(SPP)的共聚物。
概述
本发明的一个目的是提供一种基于丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的膜，其用作血液体外处理中的膜，其中膜显示出降低的血栓形成。膜用至少一种阳离子聚合物和两性离子化合物的混合物涂覆。本发明的另一个目的是提供用于制备血液体外净化装置的中空纤维膜。
附图简要说明
图1A是用于制备根据本发明的膜的相转化纺丝工艺的示意图。容器(1)含有起始组分，例如DMF、甘油和浸渍颗粒形式的丙烯腈-甲代烯丙基磺酸钠(AN69)共聚物。混合物通过加热挤出螺杆(2)，然后进入纺丝头(3)。图1B描绘了纺丝喷嘴(3)的示意性特写横截面图。两个同心环(7)包围聚合物溶液。氮气(4)形成吹入纺丝喷嘴的中心(8)的中心介质或芯流体。“预形成的”中空纤维离开喷嘴并进入包含高温水的纺丝浴(5)。纤维(6)被辊(9)以比纤维离开喷嘴的速度略高的速度取出。纤维因此在热水浴中被拉伸，导致膜中的非晶区(10)部分转变成所谓的“假晶”区(11)。图1C示意性地描绘了这种转变。在热水浴中的最后拉伸是本申请中公开的方法的重要步骤，并决定了最终的中空纤维的尺寸和性能以及其他参数。
图2显示了评估不同中空纤维膜的血栓形成的结果，如实施例3中所述。图2A显示了随时间的TAT形成，而图2B描述了毛细管中血压的建立。
发明详述
基于丙烯腈共聚物的膜早已为本领域所知，并且目前仍然是可商购的，例如通常统称为“AN69”膜的那些膜。在本发明的上下文中，术语“AN69膜”或“AN69型膜”是指基于甲代烯丙基磺酸钠和丙烯腈的共聚物的膜。已知AN69膜的含水量高，高达69％，有些类型甚至高达74％。在本公开中，对于膜的含水量所述的值是指相应的膜在ATPS条件下(即在环境温度和环境压力下)以及在被水蒸气饱和的空气中的平衡含水量。
包含AN69型膜的现有产品的一个实例是透析器，其为配备有诸如上述WO 2007/148147 A1中所述的基于肝素接枝的丙烯腈的膜(所谓的HeprAN膜)的血液透析器。膜的特征还在于，源自阴离子磺酸盐基团的带电表面被聚阳离子生物聚合物聚乙烯亚胺中和(Thomas等人(2011),Contrib Nephrol.Basel,Karger,vol 173,119-129)。表面处理还允许通过肝素的负电荷和阳离子聚合物的游离正电荷之间的非常强的离子结合而使所述肝素几乎不可逆地固定。具有固定肝素能力的膜是非常期望的，因为它进一步降低了对肝素全身剂量的需要，特别是对于出血高风险的患者甚至可以允许无肝素透析(Thomas等人,Contrib Nephrol.2011；173:119-29)。
基于由甲代烯丙基磺酸钠和丙烯腈制备的共聚物形成AN69膜。可以使用其他共聚单体代替甲代烯丙基磺酸钠。然而，在整个本公开内容中使用甲代烯丙基磺酸钠作为任何此类共聚单体的具体的、众所周知的实例，但是不希望将本发明仅限于所述甲代烯丙基磺酸盐。丙烯腈与甲代烯丙基磺酸钠在AN69共聚物中的摩尔比为90:10至99:1。根据本发明的一个实施方案，该摩尔比为90:10至95:5。AN69膜是亲水性的，因为多个磺酸盐基团吸引水并产生水凝胶结构，其提供高扩散渗透性和水压渗透性(hydraulic permeability)。在AN69膜中，微观结构和化学组成为小蛋白质的大量吸附提供了前提。水凝胶的相对较高的含水量通常使得聚合物链易于接近。现有技术的基于丙烯腈的水凝胶膜(特别是基于甲代烯丙基磺酸钠和丙烯腈的那些)的所述含水量和相关结构，受到膜生产方式的强烈影响。
AN69膜通常通过相转化工艺来生产，该工艺使用衍生自丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物的水凝胶。AN69中空纤维膜的制备工艺是基于高温纺丝和当制备中空纤维时使用氮气作为中心介质(图1)。中空纤维是通过如下获得的：制备丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和甘油的组合物，并在组合物进入纺丝喷嘴之前将其加热至110℃至150℃的温度(例如通过加热挤出螺杆)。根据本发明的一个实施方案，温度为130℃至145℃。对于实施例中使用的膜，选择140℃的温度。通常将共聚物的量调节至34至36重量％。对于实施例中使用的膜，选择共聚物的量为35重量％。DMF或可以使用的任何其他溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)以约50至58重量％的量存在于组合物中，并且甘油以6至16重量％的量存在于组合物中。当然，组合物的所有组分总计为100％。根据本发明的一个实施方案，共聚物以35重量％的量存在于组合物中，DMF以52重量％的量存在于组合物中，并且甘油以13重量％的量存在。然后使组合物通过喷丝头。在上述作为中心介质的惰性氮气的存在下进行挤出。然后纤维进入纺丝浴(见图1A)。
纺丝浴被设置为与纤维离开喷丝头处之间有一定距离。该距离通常为0.8到1.9米。喷嘴和纺丝浴之间的缝隙包含环境温度下的环境空气。通常，缝隙位于密封舱内，以防止蒸汽扩散。在现有技术中，将纺丝浴调节至-4℃至20℃的温度。用于已知的AN69膜的典型纺丝浴温度为6℃至20℃。例如，用于AN69膜的标准纺丝浴温度为10±2℃。初始纺丝浴通常由水组成。任选地，可以添加诸如H2O2的添加剂以防止细菌生长。但是，可以向纺丝浴添加有机溶剂。溶剂可以选自用于形成初始聚合物组合物的相同溶剂。
在浸入到纺丝浴中之后，可以随后在约90℃至100℃的温度，一般在约95℃下对纤维进行拉伸操作。拉伸操作在纤维仍浸没在水中时完成，并且可以通过相应地加热水来达到期望的温度。拉伸可以通过调节纤维从纺丝浴转移到上料辊(图1A)的速度来实现。已知拉伸比影响某些膜类型的某些非晶膜区域和假晶区域的形成和比例(Xi等人：Polymersfor advanced Technologies 19(2008)1616-1622)。拉伸有助于非晶区域的排列，这反过来又提高了所得膜的结构完整性(图1C)。增加的拉伸比可以进一步使膜的Lp增加到一定程度。本文使用的表述“Lp”或“水压渗透性”是指膜对水或水溶液(盐水溶液)(以下称为“液体”)的渗透性。水压渗透性表示液体可以移动穿过膜的容易程度，并且其单位是每单位时间每单位驱动力每单位膜面积的液体体积。
拉伸比由第二辊的卷取速度来限定，第二辊的卷取速度高于第一辊的卷取速度。根据本发明，该比例优选为3.6至4.5。根据本发明的一个具体实施方案，拉伸比为3.6至4.1。5或更高的拉伸比是不期望的，因为它们可能导致纤维损坏或撕裂。高拉伸比也可能导致被称为“强迫结晶(crystallization under constraint)”的现象，这是指非晶区域的延伸重组，导致对于不可渗透的结晶区域而言为典型的行为。
已发现，通过用聚阳离子聚合物和两性离子化合物处理基于由甲代烯丙基磺酸钠和丙烯腈制备的共聚物的膜，可以获得具有低血栓形成的膜。本发明的另一个目的是根据本发明的膜，其特征在于接枝到其表面的聚阳离子聚合物和两性离子化合物。
根据本发明，通过聚阳离子聚合物的离子接枝来处理膜，所述聚阳离子聚合物选自聚胺，例如阳离子聚氨基酸和/或聚亚胺，其包含聚赖氨酸、聚精氨酸、聚乙烯亚胺(PEI)及其共聚物和混合物。根据本发明的一个具体实施方案，所述聚阳离子聚合物是PEI。这种接枝可以通过本领域已知并且如例如US 6,423,232 B1和WO 2007/148147 A1所述的方法进行。
根据本发明，还通过用两性离子化合物进行离子接枝来处理膜。合适的两性离子化合物的实例包括磷酸甜菜碱、磺基甜菜碱和羧基甜菜碱。合适的磷酸甜菜碱包括衍生自甲基丙烯酸磷酸甜菜碱(PBMA)的化合物。合适的磺基甜菜碱包括衍生自甲基丙烯酸磺基甜菜碱(SBMA)的化合物。合适的羧基甜菜碱包括衍生自甲基丙烯酸羧基甜菜碱(CBMA)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，使用磺基甜菜碱。在一个实施方案中，磺基甜菜碱是(2-(甲基丙烯酰基-氧基)乙基)二甲基(3-磺基丙基)氢氧化铵(SBMA)。在一个实施方案中，使用单体SBMA。在另一个实施方案中，使用低聚SBMA。在另一个实施方案中，使用重均分子量为50kDa至300kDa，例如120kDa至150kDa的聚合物SBMA(polySBMA)。这些聚合物可以通过自由基聚合来制备，如Langmuir 2010,26(22),17286-17294中所述。
在本发明的一个实施方案中，磺基甜菜碱是聚(3-((2-甲基丙烯酰氧基乙基)二甲基氨基)丙基-1-磺酸酯-共-乙烯基吡咯烷酮)，其是一种乙烯基吡咯烷酮和3-((2-甲基丙烯酰氧基乙基)二甲基氨基)丙基-1-磺酸酯的共聚物，也称为SPE，其可从Raschig GmbH，D-67061Ludwigshafen以商品名Mer SPE商购获得。在本发明的另一个实施方案中，添加剂是乙烯基吡咯烷酮和3-((2-丙烯酰氧基乙基)二甲基氨基)丙基-1-磺酸酯的共聚物，其也称为SPDA，可从Raschig GmbH，D-67061Ludwigshafen以商品名Mer SPDA商购获得。
在本发明的一个实施方案中，通过用聚阳离子聚合物的水溶液和两性离子化合物的水溶液处理膜来进行离子接枝。在一个实施方案中，首先用聚阳离子聚合物的水溶液处理膜，然后用两性离子化合物的水溶液处理。在另一个实施方案中，逆转处理顺序。在另一个实施方案中，用聚阳离子聚合物和两性离子化合物同时处理膜。
在WO 2007/148147 A1中已经描述了用聚阳离子聚合物对膜进行离子接枝。一个实施方案在酸性介质中使用聚乙烯亚胺(PEI)。在这些条件下，PEI呈线性构象。PEI的这种构象使膜界面处带正电荷的氨基的可接近性最大化(参见K.Gibney等，"Poly(ethyleneimine)s as antimicrobial agents with selective activity",Macromol.Biosci.12(9)(2012)1279-1289)。另一方面，膜界面处过量的氨基可能通过血小板活化来触发凝血级联反应。需要PEI和两性离子化合物之间的足够比例以获得期望的效果。在使用SBMA作为两性离子化合物的本发明的一个实施方案中，PEI和SBMA的重量比(w/w)为1:5至1:20，例如1:10。
已知AN69型膜具有通过吸附将某些尿毒症毒素(包括较大的中间分子)固定到其表面的显著能力。本发明的膜可以有效地用于从患有肾损伤的患者中除去尿毒症毒素。由于它们的特定特征，它们能够根据毒素的分子量除去扩大范围的分子，包括通常被称为中等分子的分子。在本发明的上下文中所用的术语“中等分子”是指分子量为15kDa至60kDa的分子，特别是分子量为15kDa至45kDa的分子，尽管在现有技术中，该表述有时用于更宽范围的分子。
包含聚阳离子聚合物和两性离子部分的本发明的膜显示出比仅用聚阳离子聚合物如PEI修饰的膜更低的血栓形成。它们还显示出比用聚阳离子聚合物和肝素(“HeprAN膜”)修饰的膜更低的血栓形成。
本发明的膜可以是平板膜或中空纤维膜。根据本发明的一个方面，所述膜是中空纤维膜，其由衍生自丙烯腈和甲代烯丙基磺酸盐的共聚物的均相和对称的聚电解质水凝胶组成。平板膜也可以根据本领域已知的方法制备。
根据本发明的中空纤维具有约180至约260μm的内径。根据本发明的一个实施方案，内径将为50至250μm。壁厚通常将为35至60μm，优选为40至50μm。
如上文所述，本发明的另一个目的是提供一种可用于制备血液体外净化装置的中空纤维膜。根据本发明的一个方面，中空纤维由如上文所述的均相且对称的聚电解质水凝胶组成。根据本发明的另一方面，所使用的中空纤维各自具有50至260μm的内径，在大多数情况下具有180至250μm的内径。包含根据本发明的中空纤维膜的透析器的表面积可以变化，但通常为1.0至2.3m2。包含本发明的膜的透析器可以如本领域中已知的那样进行组装。通常通过使用γ射线进行辐照或通过使用ETO进行装置的灭菌。
除了如前文所述的可用于血液透析或血液透析过滤治疗之外，本发明的膜和包含所述膜的透析器还可以用于治疗慢性肾病患者，慢性肾病患者将受益于可以通过该膜除去的扩大范围的分子。由于上述吸附容量允许除去扩大范围的分子(包含高达约60kDa的分子)，并显著改善了对流性能，因此本发明的膜和血液透析器可以特别有利地用于CRRT中。连续肾脏替代疗法(CRRT)是被设计为长时间替代受损的肾功能并期望每天应用高达24小时的任何体外血液净化疗法。CRRT是一种专门被设计用于治疗患有急性肾损伤(AKI)的ICU患者(特别是在血流动力学不稳定的AKI患者的情况下)的模式。本发明的膜和透析器也可以用于级联过滤系统。
根据本发明的装置可以用于已知的血液流速为150ml/min至500ml/min的透析机器。平均血液流速将为200至500ml/min。包含根据本发明的膜的装置可以用于包括稀释前和稀释后的血液透析以及血液透析过滤(HDF)模式。
如本文所用的表述“HDF”是指血液透析过滤。虽然血液透析(HD)主要基于扩散，因此依赖于浓度差作为从血液中除去不需要的物质的驱动力，但血液透析过滤(HDF)除了HD中使用的扩散驱动力之外还利用对流力。所述对流是通过跨透析器膜产生正压梯度来实现的。因此，血液以超滤的高速率被泵送通过透析器的血液室，因此血浆水以高速率从血液移动到透析液，其必须由直接输注到血液线中的置换液代替。透析溶液也流经透析器的透析液室。使用血液透析过滤是因为它可能导致大分子量和小分子量溶质二者的良好去除。置换液可以从透析溶液在线制备，其中透析溶液通过流经一系列膜而被净化，然后将其直接输注到血液线中。
本领域技术人员将容易明白，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的发明进行各种替换和修改。
实施例
实施例1
AN69中空纤维的制备
这里所示的中空纤维是使用胶凝化方法获得的，该方法包括处理由丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠(91:9)(35重量％)、DMF(52重量％)和甘油(13重量％)构成的胶棉，并且如图1中进一步描述的。将纺丝喷嘴温度调节到140℃。中心介质是氮气(惰性气体)。将默认的纺丝浴温度设定为10℃。将喷丝头到纺丝浴的距离设定为1m。在约95℃下进行拉伸。
实施例2
中空纤维模块的制备
制备了包含实施例1中获得的中空纤维膜的280根纤维的样品的微型模块。微型模块的长度为24cm。280根纤维在一端用聚氨酯胶互相隔离。通过在其端部切割纤维束而在封装端部处重新打开纤维。纤维的有效膜表面积(A)总计为500cm2。实验期间，将非封装的端部夹住。
a)对照(20mg/kg PEI)
首先，用水冲洗微型模块5分钟以除去残留的甘油。随后，将它们用pH 4的包含柠檬酸中的20mg/kg聚乙烯亚胺(PEI)(PEI/Ac比＝1)的水溶液灌注5分钟，流速为6ml/min。最后，将它们再次用水冲洗。该过程类似于WO 2007/148147 A1中描述的过程。
b)HeprAN型
首先，用水冲洗微型模块5分钟以除去残留的甘油。随后，将它们用pH 4的包含柠檬酸中的200mg/kg聚乙烯亚胺(PEI)(PEI/Ac比＝1)的水溶液灌注5分钟，流速为6ml/min。将它们用水冲洗90秒；然后将它们用100UI/ml肝素的水溶液灌注4分30秒，流速为3ml/min。最后，将它们再次用水冲洗。
c)20mg/kg PEI+200mg/l SBMA
首先，用水冲洗微型模块5分钟以除去残留的甘油。随后，将它们用pH 4的包含柠檬酸中的20mg/kg聚乙烯亚胺(PEI)(PEI/Ac比＝1)的水溶液灌注5分钟。将它们用水冲洗90秒；然后将它们用200mg/1SBMA的水溶液灌注10分钟，流速为3ml/min。最后，将它们再次用水冲洗。
实施例3
血栓形成的测定
首先，用30ml 0.9％氯化钠溶液冲洗微型模块，流速为3ml/min；并且从微型模块中除去任何残留的空气。将包含4mmol/l Ca2+的30ml血液样品在37℃的温度下并以12ml/min的流速在闭环中循环通过每个微型模块。
凝血试验：血压和TAT测量
a)监测TAT形成
通过在下述时间从回路中采样1.5ml血液并向样品中添加0.2ml柠檬酸(CTAD)来监测TAT(凝血酶/抗凝血酶III复合物)的形成。该操作停止样品中的凝血过程。然后，将所有样品在-30℃下冷冻保存直至使用TAT测定进行进一步分析。用来自商业试剂盒(TAT micro，Siemens，Newark，USA)的酶联免疫吸附测定来测量TAT。结果总结在下表中：
b)血压监测
对微型模块的入口压力进行密切监控以评估系统中的凝血。在实验设置(使用血液容器的闭环模型)中，出口压力被认为是可忽略的(如在体内配置中静脉通路没有影响)。入口压力随时间的增加反映了模块中的凝结。在实验设置中，考虑到系统中没有液体交换(既没有稀释也没有血液浓缩)，血液粘度的增加只归因于凝血现象。在实验开始时，每个模块的绝对入口压力是特定的。因此，通过使用Δ压力(P血液入口(t)-P血液入口(t0))来标准化入口压力，以允许图示比较。测量结果总结在下表中：
凝血试验的结果描述在图2中。

Claims (15)

1.一种膜，其包含丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物、聚阳离子聚合物和两性离子化合物。
2.如权利要求1所述的膜，其中两性离子化合物是磷酸甜菜碱、磺基甜菜碱或羧基甜菜碱。
3.如权利要求2所述的膜，其中两性离子化合物是磺基甜菜碱。
4.如权利要求3所述的膜，其中磺基甜菜碱衍生自(2-(甲基丙烯酰氧基)乙基)二甲基(3-磺基丙基)氢氧化铵(SBMA)。
5.如权利要求4所述的膜，其中磺基甜菜碱是单体SBMA。
6.如权利要求4所述的膜，其中磺基甜菜碱是重均分子量为50至300kDa的聚合物SBMA。
7.如权利要求1至6中任一项所述的膜，其中聚阳离子聚合物是聚胺、聚亚胺或其共聚物或混合物。
8.如权利要求7所述的膜，其中聚阳离子聚合物是聚乙烯亚胺(PEI)。
9.如权利要求1至8中任一项所述的膜，其中膜是平板膜。
10.如权利要求1至8中任一项所述的膜，其中膜是中空纤维膜。
11.一种用于制备根据权利要求10所述的中空纤维膜的方法，其包括以下步骤：
(a)形成聚合物组合物，所述聚合物组合物由以下组成：34至36重量％的90:10至99:1的摩尔比的丙烯腈和甲代烯丙基磺酸钠的共聚物、50至58重量％的选自由DMF、DMSO和NMP组成的溶剂组的溶剂，和6至16重量％的甘油，其中在最终聚合物组合物中所有组分总计为100％；
(b)将(a)的组合物加热至110℃至150℃的温度；
(c)使该组合物通过纺丝喷嘴，该纺丝喷嘴包括包围聚合物组合物的两个同心环(7)和用惰性气体灌注的中心开口(8)；
(d)在通过0.8至1.9m的空气缝隙后，使(c)的预形成的中空纤维进入纺丝浴，纺丝浴的温度为-4℃至20℃；
(e)任选地，将中空纤维在水浴中在90℃至100℃的温度下拉伸2至5倍；
(f)用聚阳离子聚合物的水溶液处理中空纤维；和
(g)用两性离子化合物的水溶液处理中空纤维。
12.如权利要求11所述的方法，其中聚阳离子聚合物是聚乙烯亚胺，且两性离子化合物是SBMA。
13.一种过滤装置，其包含根据权利要求9所述的平板膜。
14.一种过滤装置，其包含根据权利要求10所述的中空纤维膜或根据权利要求11或12生产的中空纤维膜的束。
15.如权利要求14所述的装置，其中过滤装置是用于净化血液的血液透析器。
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