CN112791079A - 贝壳杉烷类化合物在制备治疗勃起功能障碍的药物应用 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于贝壳杉烷类化合物在制备治疗勃起功能障碍的药物应用，其结构式如图(I)所示。

Description

贝壳杉烷类化合物在制备治疗勃起功能障碍的药物应用
背景技术
勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)，是指多种原因造成的阴茎海绵体血液充盈不足，导致阴茎不能正常增大勃起。ED是男性常见的健康问题，主要影响40岁以上的男性，其换病率随年龄的增长而增高。近年来，随着糖尿病、高血压等疾病的换病率不断增高和患者出现年轻化趋势。1998年正式上市的西地那非(Sildenafil)为选择性5型磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase type 5inhibitors,PDE5-Is)被认为是第一个可有效治疗ED的口服药物。目前，PDE5-Is已经成为治疗ED的最主要的药物。PDE-5是一种催化环磷酸鸟苷(cGMP)水解的酶，其可以产生过氧化物(NO)，使海绵体扩张。此外，该药也被用于刺激女性的阴蒂海绵体组织充盈，用于治疗女性性冷淡。
人类的PDE5除主要存在与阴茎海绵窦外，还分布于血管、内脏和气道平滑肌以及血小板中。西地那非的副作用与PDE5的全身分布有关，常见的副作用是全身血管舒张所致的头痛、潮红、鼻塞、血压轻度下降等症状。同时，有相当一部分病人使用西地那非后无效果。
此外，勃起还涉及其他许多与神经调节和细胞递质相关的其他机制。也可能存在新的药物作用靶点。因此，开发新的治疗ED的有效、低毒的药物仍具有重要的临床意义。
PDE 5特异性地作用与阴茎海绵体平滑肌内的环磷酸鸟苷(cyclic guanosinemonophosphate,cGMP)使其降解，通过抑制PDE5而使cGMP降解减少，进一步使细胞内钙的浓度降低，有利于维持海绵体平滑肌的舒张，使阴茎勃起坚硬。
化合物A是一种来自甜菊糖的贝叶烷二萜类化合物。甜菊糖是广为熟知的南美洲的传统药物，具有甜味以及对心血管系统的功效(Geuns JMC.Stevioside.Phytochemistry.2003；64(5):913-21)。先前的研究表明，该贝壳杉烷型化合物，例如化合物A和B，在心脏急性缺血再灌注损伤的模型大鼠中具有心脏保护作用和抗心律失常作用(Tan,US Patent,11/596,514,2006)。同时也有异甜菊醇(化合物A)可能用于糖尿病的治疗的报道。然而，贝壳杉烷类化合物-化合物A用于预防和治疗勃起功能障碍的功效未见报道。同时先前也没有关于该类化合物以及甜菊醇(化合物A)对cGMP或磷酸二酯酶的作用的报道，而cGMP或磷酸二酯酶是公认的与勃起功能障碍相关的因子。
在此发明中，我们首次提出结构式(I)的贝壳杉烷类化合物，如化合物A，可用于治疗勃起功能障碍。它可以通过抑制PDE而使cGMP降解减少，而达到治疗勃起功能障碍的作用。贝壳杉烷类化合物如化合物A，具有增强cGMP信号通路和清除活性氧的作用。此外，本发明揭示了化合物A的治疗效果优于其他药物，以及化合物A涉及其他磷酸二酯酶或机制。
发明内容
本发明揭示贝壳杉烷类化合物，如结构式(I)，用于治疗心勃起功能障碍的效果。结构式(I)代表一类天然的、合成的或半合成的化合物。其中许多化合物已被公众所知(Kinghorn AD,2002,p86-137；Sinder BB et al.,1998；Chang FR et al.,1998；Hsu FLet al.,2002)。结构式(I)的化合物可能有一个或多个不对称中心，也有可能以不同的立体异构体存在。
Figure BDA0002872572020000031
其中
ii.R1:氢、羟基或烷氧基。
iii.R2：羧基、羧酸盐、酰卤、醛基、羟甲基，和可以生成羧基的酯基、丙烯酰胺基、酰基或醚键基团。
iv.R3、R4、R5、R6、R8：氧、羟基、羟甲基和能水解生成羟甲基的酯基或烷氧甲基。
v.R7：甲基、羟基，和能水解生成羟甲基的酯基或烷氧甲基。
vi.R9：亚甲基或氧
一组优选化合物的结构如式(I’)所示。所述化合物具有贝壳杉烷结构，在C13位置上被取代，在C17，C18上衍生化。所述化合物可能具有多个不对称中心，并存在不同的立体异构体或非对映异构体。位置8和13的绝对构型为(8R，13S)或(8S，13R)。
Figure BDA0002872572020000032
其中
vii.R2：羧基、羧酸盐、醛基、羟甲基、甲基酯、酰甲基、酰卤。
viii.R7：甲基，羟甲基或甲基醚。
ix.R9：亚甲基或氧。
天然甜菊苷酸解后可以得到化合物A。化合物B是甜菊糖的糖苷配基，甜菊糖是化合物B的苷类。化合物A和B是同分异构体。化合物B可通过甜菊糖水解、氧化得到，或通过动物肠道细菌催化反应得到。
Figure BDA0002872572020000041
化合物A的分子式为C20H30O3，化学名称为(4α，8β，13β)-13-methyl-16-oxo-17-norkauran-18-oic acid。化合物A也被称为ent-16-ketobeyran-18-oic acid。该化合物是含有贝壳杉烷结构的四环二萜类化合物，其中，不对称碳原子的绝对构型为：(4R，5S，8R，9R，10s、13s)，碳13位上为甲基取代基，碳16上为羰基，碳18位上为羧基(Rodrigues etal.,1988)。
化合物B的分子式为C20H30O3，化学名称为ent-13-hyrdoxykaur-16-en-18-oicacid，它也被称为甜菊醇。该化合物也是含有贝壳杉烷结构的四环二萜类化合物。其中，手性碳原子的绝对构型为(4R,5S,8R,9R,10S,13S)，碳13上连接羟基，与碳16相邻的双键连接亚甲基，碳18连接羧基(Rodrigues et al.,1993).
化合物A或B在碳18位上也可以羧酸盐的形式存在，其中羧酸盐是钠和碱性金属或氯化物和卤素。化合物A和B都是含有贝壳杉烷结构的贝壳杉烷类化合物。化合物A是本发明的优选化合物。本发明公开了化合物A或B在治疗和预防勃起功能障碍方面具有相似的治疗效果。可以推断，结构式(I)的所有其它化合物也具有与A化合物相同的治疗效果。据报道，化合物B在体外一定条件下会致突变。因此，与化合物B相比，化合物A更适合作为治疗药物。
本发明所使用的化合物A是溶解度较好的化合物A的钠盐。
结构式(I)所代表的贝壳杉烷类化合物可能的生物学和药理的作用已被广泛研究。大多数研究关注它们在代谢机制中的作用(Kinghorn,AD.2002,Stevia,by Taylor&Francis Inc.)。
例如，所述化合物对细胞代谢、肠道内葡萄糖吸收和碳水化合物代谢、肝细胞线粒体能量代谢和肾细胞碳水化合物和氧代谢产物都有影响。也有报道指出，所述化合物可以引起血管舒张和低血压。最近，还有报道指出合物A对心肌缺血过程中的心肌缺血、脑缺血、心律失常、心肌收缩能力均有影响。目前没有研究表明结构式(I)的贝壳杉烷类化合物或化合物A对勃起功能障碍的作用。此外，也没有研究表明结构式(I)的贝壳杉烷类化合物可以作为磷酸二酯酶抑制剂或活性氧(ROS)清除剂。
本发明揭示了在TAC诱导的心肌肥厚和心肌重构大鼠中：1)化合物A能够改善勃起功能障碍；2)化合物A的作用是通过抑制PDE而升高cGMP；
研究表明，cAMP、cGMP和它们的异构体都可能在细胞内信号通路中发挥作用。通过高效液相色谱-质谱法可以同时检测不同的细胞产生的cAMP和cGMP的异构体。本发明揭示化合物A能显著改变在心肌肥大细胞、正常心肌细胞和成纤维细胞里的3’,5’-cGMP,2’,3’-cGMP,3’,5’-cAMP and 2’,3’-cAMP水平，而且随着化合物A处理的时间不同，这种改变的程度也不同。这些结果表明，不同的cAMP、cGMP和其同分异构体与化合物A对纤维化、心肌肥大、勃起功能障碍等疾病的治疗作用有关。关于化合物A的这些治疗作用从未被报道过。
在本发明中，我们揭示了化合物A可以通过减少细胞外基质或线粒体中的活性氧(ROS)来抑制心肌细胞肥大，同时还抑制PDE。然而迄今没有报道经典的磷酸二酯酶抑制剂如西地那非具有相似的作用。这说明与西地那非相比，化合物A在抑制心肌肥大和其他疾病方面具有优势。本发明也揭示了具有新机制的作为磷酸二酯酶抑制剂的化合物A的新用途，其机制与作用方式与现有文献报道的不同。
本发明表明，化合物A在治疗心肌肥大和胶原蛋白的沉积，以及刺激cGMP生成比西地那非更为有效，而西地那非是治疗勃起功能障碍的一线药物。在本发明的一个实例中，揭示了雄性大鼠和狗在给予相对高剂量的化合物A后，表现出持久的阴茎勃起。本发明揭示了化合物A可用于治疗勃起功能障碍。此外，在一些实验中，也观察到化合物A可以使雌性动物的海绵体增大。
结构式(I)的化合物，包括化合物A和B可以与其他药用材料制备成可接受的盐，如碱性金属(如钠)和卤素。它们可以与药物载体结合制成载体药物。结构式(I)的化合物及它们的组合药物可通过口服、静脉、吸入给药，或其他途径，也可经导管介入静脉和动脉。
在另一个实施案例中，将用无菌生理盐水溶解化合物A的钠盐形成的溶液，装于由压缩空气提供雾化动力的雾化杯中(PARI喷雾装置)。为了得到更好的肺部沉积，使用碰撞器来评估气溶胶液滴的体外粒径分布，来确定气溶胶粒子的尺寸符合药品标准(FDA或欧盟)。麻醉的豚鼠通过气管插管吸入化合物A的气溶胶。在动物处死前后评价了化合物A对肺功能、肺纤维化、肺部炎症的明确治疗作用。在现有文献中，化合物A从来没有被用作吸入药物。
以上是本发明整体的介绍。为了更好地说明本发明的方法和技术，以下将给出实施案例，以便可以由本领域技术人员执行。
在以下实施例中详细提供了本发明的方法和实施方式。
具体实施方式
为了进一步说明用于实现本发明目的的技术，下文描述了关于确定和鉴定本发明中化合物的药物和治疗用途的详细方法，技术，流程和特点。案例提供了用于支持及验证本发明所使用的动物模型的实验方法和结果。涉及的案例均使用了适当的对照组实验及统计分析方法。以下的案例均用于描述而非限制本发明的应用。这些案例所涉及的方法及技术可用于筛选及确定此类Kaurane制剂的治疗效果。其他此类化合物制剂的治疗效果评价可使用相同的方法。
本发明中列举的案例用于支持本发明的实验方法和结果，并验证本发明中使用的动物模型。本发明的所有实验均采用了适当的对照和统计检验。提供以下实施例来说明而非限制本发明。这些例子说明了用于筛选和确定结构式(I)中某些具有特定药理活性的贝壳杉烷化合物的方法和技术。也可以用相同的方法测定结构式(I)的其他化合物的治疗用途。
实验材料实验动物：成年雄性Wistar大鼠，体重200g±20g，9周龄。每只大鼠被安置在一个单独的笼子里，饲养环境包括恒定的温度、湿度以及严格的黑暗光照周期，自由采食。
化学试剂：化合物A(ent-17-norkaurane-16-oxo-18-oic acid，分子式，C20H40O3，分子量：318.5)是由甜菊糖通过酸性水解、结晶纯化而得到。化合物A的钠盐可以通过加入NaOH或其他含钠碱获得；用高效液相色谱法测得化合物A的钠盐的纯度大于99％。化合物B(ent-13-hydroxykaur-16-en-18-oic acid)是由甜菊糖通过氧化、水解、酸化、萃取、纯化与结晶等一系列过程得到的；用红外分析和核磁共振证实了化合物B的结构，与已报道的数据一致。利用高效液相色谱法测定，化合物B的纯度大于99％。受试化合物的给药方式：静脉注射或腹腔注射或口服。剂量：化合物A(或其钠盐)，0.5mg/kg至10mg/kg；化合物B，2mg/kg至20mg/kg。
实验方法
实施例1
本案例主要说明化合物A在促进大鼠勃起的作用。
成年的Wistar大鼠分别给予赋形剂、化合物A高剂量和西地那非。于暗室中观察120min,观察勃起开始时间、勃起程度，和勃起持续时间。根据上述参数形成评分表，并进行统计比较。
结果表明，化合物A在使用较低剂量的情况下，就能达到与西地那非相同的促进勃起的作用。
表1各组动物勃起情况统计表
Figure BDA0002872572020000081
给药组与对照组比较有显著差异。
实施例2
本案例说明了化合物A对cGMP产生的影响。
cGMP的测定
使用赋形剂、化合物A和西地那非处理后，采用ELISA试剂盒检测新生大鼠中成纤维细胞的cGMP水平。使用不同剂量的化合物A(1M，10M)或西地那非(100M)处理稳定期细胞3小时。处理后，用0.1N HCl溶解细胞，通过ELISA方法检测cGMP。结果见下表。
表2化合物A和西地那非刺激cGMP的产生(以对照组为参比，％)
Figure BDA0002872572020000091

Claims (8)

1.一种使用贝壳杉烷化合物制备治疗勃起功能障碍的药物的方法，其特征涉及磷酸二酯酶、过氧化物相关酶或它们的联合作用。其特征还在于使用贝壳杉烷化合物及药学上可接受的盐来制备特定药用标准的固体或液体制剂，以供患者使用。
2.权利要求1中的方法所述的勃起功能障碍，其特征为男性性功能障碍和女性性冷淡。
3.权利要求1中的方法所述的磷酸二酯酶的催化底物为环核苷酸(cNMP)，包括环磷腺苷(cAMP)，环磷鸟苷(cGMP)。
4.权利要求1中所述的磷酸二酯酶的催化作用，其特征在于可以改变2’,3’-cGMP、3’,5’cGMP、2’,3-cAMP和3’,5’-cGMP的产量或它们在细胞中的浓度比值。
5.权利要求1中的方法所述的过氧化物相关酶，其催化底物为一氧化氮(NO)，过氧化氢(H2O2)。
6.权利要求1中的方法所述的化合物是代表结构式(I)的化合物A。
Figure FDA0002872572010000011
7.权利要求1中的方法所述的化合物是代表结构式(II)的化合物B。
Figure FDA0002872572010000012
Figure FDA0002872572010000021
8.权利要求1中的方法所述的药物的制备，其特征是片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂，以及经口服、经皮或直肠给药或用于女性的阴道给药的缓控释剂或由经肺或经鼻的吸入雾化剂、定量气雾剂或干粉吸入剂。
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