CN115120581A - 异甜菊醇在制备改善药源性心肌损伤的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体公开了异甜菊醇(STV)在制备改善药源性心肌损伤、提高心肌细胞抗氧化反应能力及抑制线粒体应激引起的细胞凋亡的药物中的新应用。本发明利用大鼠心肌细胞建立了阿霉素诱导的药源性心肌毒性损伤的细胞模型，对STV保护受损心肌的作用及机制进行了研究。结果表明STV能够提高阿霉素诱导的大鼠心肌细胞抗氧化反应的能力，抑制线粒体应激引起的细胞凋亡，改善阿霉素损伤引起的心肌毒性损伤，这将为药源性心肌损伤的治疗提供新的思路和理论依据，对丰富STV的应用范围具有重要意义。

Description

异甜菊醇在制备改善药源性心肌损伤的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及异甜菊醇在制备改善药源性心肌损伤的药物中的应用。
背景技术
阿霉素是一种广谱高效的抗肿瘤药物，但由于阿霉素对心肌细胞的亲和力远高于其他组织，用药时会附带如心律失常、心力衰竭等明显的心脏毒副作用。同时，因阿霉素对心肌细胞的损伤与临床药源性心肌坏死吻合，阿霉素药源性损伤模型被认为是经典的离体心机细胞损伤模型之一。
异甜菊醇(STV)是由天然甜料植物甜叶菊中提取的甜菊糖苷经酸水解而成的一种具有贝叶烷骨架的四环二萜类化合物，具有广泛的生物活性，如抗肿瘤抑菌、降血压、降血糖、抗氧化等，其在心肌肥大的治疗中也具有一定的效果。
中国专利CN 108159034A公开了异甜菊醇在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用，其研究表明异甜菊醇能够保护高脂饮食导致的肝损伤，抑制肝细胞凋亡及脂质累积。中国专利CN 112315949A公开了异甜菊醇在制备治疗脓毒症药物中的应用，其研究表明异甜菊醇能够显著提升脓毒症小鼠的生存率，抑制脓毒症小鼠体内的炎症因子IL-6、TNFα和IL-1β的表达，改善脓毒症对机体的损伤。但目前还未见异甜菊醇在制备改善药源性心肌损伤的药物中的应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供异甜菊醇在制备改善药源性心肌损伤的药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明利用大鼠心肌细胞建立了阿霉素(DOX)诱导的药源性心肌毒性损伤细胞模型，对异甜菊醇(STV)保护受损心肌的作用及机制进行了研究。本发明对细胞增殖活力、细胞内活性氧含量、细胞内线粒体膜电位、细胞内线粒体长度进行了测定，同时对细胞内心房钠肽尿(ANP)、脑钠肽尿(BNP)以及线粒体断裂因子(Fis1)的表达水平进行了检测。结果表明，STV治疗组与阿霉素心肌毒性损伤组相比，STV治疗组能显著提高细胞活力和线粒体膜电位，降低活性氧(ROS)含量以及ANP和BNP的水平，STV治疗还能显著下调因阿霉素毒性损伤引起的细胞内Fis1水平的上升。上述结果表明，STV能够提高阿霉素诱导的大鼠心肌细胞抗氧化反应的能力，抑制线粒体应激引起的细胞凋亡，改善阿霉素损伤引起的心肌毒性损伤。
因此，本发明请求保护异甜菊醇在以下几个方面的应用：
异甜菊醇在制备改善药源性心肌损伤的药物中的应用。
异甜菊醇在制备提高心肌细胞抗氧化反应能力的药物中的应用。
异甜菊醇在制备抑制线粒体应激引起的细胞凋亡的药物中的应用。
异甜菊醇在制备抑制受损细胞活性氧的药物中的应用。
异甜菊醇在制备保持线粒体膜电位稳定性及维持线粒体完整性的药物中的应用。
优选地，所述药源性心肌损伤是指阿霉素诱导的心肌毒性损伤。
优选地，应用于制备改善药源性心肌损伤的药物中时，异甜菊醇的浓度为0.1～10μmol/L。
更优选地，异甜菊醇的浓度为10μmol/L。
优选地，应用于制备提高心肌细胞抗氧化反应能力、抑制线粒体应激引起的细胞凋亡、抑制受损细胞活性氧、保持线粒体膜电位稳定性及维持线粒体完整性的药物中时，异甜菊醇的浓度为10μmol/L。
本发明还提供一种用于改善药源性心肌损伤的药物，所述药物包括异甜菊醇及其药学上可接受的药用载体。
优选地，所述药物用于改善阿霉素诱导的心肌毒性损伤。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了异甜菊醇(STV)在制备改善药源性心肌损伤、提高心肌细胞抗氧化反应能力及抑制线粒体应激引起的细胞凋亡的药物中的新应用。本发明利用大鼠心肌细胞建立了阿霉素诱导的药源性心肌毒性损伤的细胞模型，对STV保护受损心肌的作用及机制进行了研究。结果表明STV能够提高阿霉素诱导的大鼠心肌细胞抗氧化反应的能力，抑制线粒体应激引起的细胞凋亡，改善阿霉素损伤引起的心肌毒性损伤，这将为药源性心肌损伤的治疗提供新的思路和理论依据，对丰富STV的应用范围具有重要意义。
附图说明
图1为STV和DOX对心肌细胞活性的影响；其中图A为不同浓度STV对心肌细胞活性的影响，图B为DOX对心肌细胞活性的影响。
图2为STV对DOX诱导受损的心肌细胞的保护作用；其中图A为心肌细胞的细胞存活率，图B为心肌损伤标志基因ANP的mRNA表达水平，图C为BNP的mRNA表达水平。
图3为STV对DOX诱导的心肌细胞中活性氧的抑制结果；其中图A为DCFH-DA探针染色后用荧光倒置显微镜拍摄的细胞内ROS的荧光图，图B为ROS含量的统计结果。。
图4为STV对DOX诱导的心肌损伤细胞内线粒体的膜电位的影响；其中图A为JC-1染色液处理后用荧光倒置显微镜拍摄的细胞线粒体膜电位图，图B为线粒体膜电位的统计图。
图5为STV对DOX诱导的细胞内线粒形态的影响；其中图A为JC-1染色液处理后用高倍镜拍摄的细胞线粒体形态图，图B为线粒体长度的统计图，图C为细胞内线粒体断裂基因Fis1的mRNA表达水平。
注：与模型组相比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与正常组相比较##P＜0.01。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1 STV和DOX对心肌细胞活性的影响
本发明中所使用的异甜菊醇是参照文献(Mosettig,E.,et al."The AbsoluteConfiguration of Steviol and Isosteviol."Journal of the American ChemicalSociety 85.15(1963):2305-2309.)中的方法制备所得，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002994936950000031
1、H9C2细胞的培养：
取复苏后的H9C2细胞于含10％FBS的DMEM培养基中，并置于含5％CO2的37℃培养箱中进行培养，隔天更换培养液，至细胞融合度达80％～90％时进行传代，使用胰酶消化后传代培养，取第3～8代细胞进行实验。
2、STV细胞毒性检测：
取出H9C2待实验细胞，将细胞分为正常组和STV处理组，正常组用完全培养基培养，STV处理组用完全培养基配制，其中，STV的浓度分别为50μmol/L和100μmol/L，置于37℃培养箱中培养24h。利用CCK8试剂盒检测细胞存活率，实验过程参照说明书进行。细胞存活率＝(实验孔吸光度－空白孔吸光度)/(对照孔吸光度－空白孔吸光度)。
STV细胞毒性检测结果如图1A所示，STV处理组与正常组的细胞存活率并无显著差异，结果表明STV无细胞毒性。
3、DOX细胞毒性检测：
取出H9C2待实验细胞，将细胞分为正常组和阿霉素(DOX)处理组，正常组用完全培养基培养，DOX处理组用完全培养基配制，其中，DOX的浓度分别为1μmol/L、2μmol/L、4μmol/L、6μmol/L、8μmol/L和16μmol/L，置于37℃培养箱中培养24h，利用CCK8试剂盒检测细胞存活率。
DOX的细胞毒性检测结果如图1B所示(*P＜0.05，**P＜0.01)，不同浓度的DOX处理H9C2细胞24h后，细胞的存活率随着DOX浓度的增加而降低。由图1可知，1μmol/L的DOX处理后的细胞活力为65％左右，2μmol/L的DOX处理后的细胞活力为59％左右，4μmol/L的DOX处理后的细胞相对存活率为42％左右，6μmol/L的DOX处理后的细胞的存活率为36％左右，8μmol/L的DOX处理后的细胞的存活率为34％，16μmol/L的DOX处理后细胞的存活率为20％左右。后续实验选取使细胞活性降低约50％的DOX剂量(3μmol/L)处理细胞建立模型组。
实施例2 STV对DOX诱导的心肌毒性细胞活性的影响
取出H9C2待实验细胞，将H9C2细胞分为正常组、模型组、STV处理组和阳性药物对照组。所用阳性药物为左西孟旦(Simendan)，其是临床上治疗心肌损伤的传统药物，可以增强心肌收缩力，但不影响心室舒张，能够缓解阿霉素造成的早期心肌损伤。正常组一直使用完全培养基培养，模型组、STV处理组以及阳性药物对照组，先用含3μmol/L DOX的完全培养基于37℃培养24h后，再将模型组换用完全培养基培养。因DOX是先通过少量DMSO溶解再加入培养基中对细胞进行处理，所以模型组在阿霉素处理过后，更换的完全培养基中会加入与STV等量的DMSO，因此附图中模型组也标注为DMSO。STV处理组和阳性药物对照组则换用完全培养基配制的，STV浓度分别为为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的培养基于37℃培养24h。培养结束后利用CCK8试剂盒检测细胞存活率。
结果如图2A所示，使用不同浓度的STV处理DOX诱导的H9C2细胞24h后，细胞的存活率相对于模型组都有所提高。其中，0.1μmol/L的STV处理的H9C2细胞相比模型组细胞的存活率了上升了17.3％，1μmol/L的STV处理的H9C2细胞相比模型组细胞的存活率了上升了18.63％，10μmol/L的STV处理的H9C2细胞相比模型组细胞的存活率了上升了15.64％。结果表明，STV有助于提高DOX诱导的H9C2细胞的存活率(与模型组相比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与正常组相比较##P＜0.01)。
本研究同时检测了心肌损伤标志基因，细胞内心房钠肽尿(Atrial NatriureticPeptide，ANP)和脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide，BNP)的mRNA表达水平。
以细胞总RNA反转录的cDNA为模板，利用设计的目的基因引物对目标基因进行扩增，通过绿色荧光染料SYBR Green的荧光信号指示循环阈值(Cycle threshold，Ct)变化，通过公式计算出目的基因mRNA的绝对或相对表达量。
细胞内总RNA的提取
取出待实验的细胞进行消化、离心、重悬后计数按1×106个/孔的量接种于六孔板中，5％CO2，37℃培养24h。
待细胞生长密度为80％的时候，每组设置3个复孔，正常组用完全培养基培养，模型组和药物处理组以及阳性药物对照组用含有3μmol/L DOX的完全培养基5％CO2，37℃培养24h后，正常组和模型组换用完全培养基，药物治疗组换用完全培养基配制的含10um/L药物的溶液，5％CO2，37℃培养24h。
提前30min将无水乙醇、不同规格的枪头和移液器、细胞刮、1.5ml离心管、DEPC-H2O、异丙醇和氯仿置于超净工作台中紫外灭菌20min，通风10min。
细胞培养时间点到后，取出细胞，弃去废液，用PBS润洗两遍。用Trizol法提取心肌细胞内的总RNA，所得RNA立即使用或-80℃冻存。
使用诺唯赞的逆转录试剂盒R323-01对所得心肌细胞内的总RNA进行逆转录，并用诺唯赞的QPCR试剂盒Q711-02/03进行实时荧光定量PCR，实验过程均参照试剂盒说明书进行，实时荧光定量PCR的反应体系和条件如下表1和表2所示。
表1 RT-PCR反应体系
2×ChamQ Universal SYBR qPCR Master Mix 10ul
引物左端(10um) 0.4ul
引物右端(10um) 0.4ul
cDNA 2ul
ddH<sub>2</sub>O 9.2ul
表2 RT-PCR反应条件
Figure BDA0002994936950000061
细胞内ANP和BNP的荧光定量PCR结果分别如图2B和2C所示，结果显示，在DOX诱导下，细胞内ANP和BNP基因的表达水平显著上升(与模型组相比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与正常组相比较##P＜0.01)，在给与STV治疗后，二者的表达水平下降，表明STV有助于改善DOX诱导的心肌损伤。
实施例3细胞内活性氧含量检测
细胞内活性氧的含量是判断细胞损伤的重要指标。细胞缺氧损伤会诱导ROS的产生，过量的ROS会氧化损伤细胞多种DNA、蛋白和脂质，最后导致细胞的凋亡，对细胞造成不可逆损伤。本发明中对STV处理后细胞中的ROS进行了检测。
细胞培养和分组方法参照实施例2。
取出细胞，弃去废液，用PBS润洗两遍，加入含有10μmol/L的DCFH-DA探针的无血清培养基染色液，37℃避光染色20min。实验过程中，为了标记细胞核位置，采用了DCFH-DA(碧云天S0033M)/Hoechst(碧云天C1028)双染。Hoechst 33342核酸染料是一种细胞通性细胞核染剂，在与dsDNA结合后能够发出蓝色的荧光。
弃掉染色液，用PBS润洗两次，加入无血清培养基置于蔡司倒置荧光显微镜下进行观察并拍摄，设置激发光为488nm，接受波为507-569nm。
使用蔡司倒置显微镜本身配有的分析软件ZEN进行数据处理，每组选取9个视野计算绿色荧光的含量。10μmol/L的DCFH-DA探针染色后用倒置荧光显微镜拍摄的H9C2细胞内ROS的荧光图如3A所示，其中ROS会呈现绿色荧光。由图可知，绿色荧光的强弱与细胞内ROS含量成正比。图B为图A对应的统计图，由图3B可以看出，经过DOX诱导刺激后，细胞中绿色荧光强度明显增加，与正常组比较，模型组ROS的含量为正常组的7倍左右，在STV的作用下，细胞内的活性氧明显下降至正常组的3倍左右(与模型组相比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与正常组相比较##P＜0.01)。结果表明，STV可抑制细胞内活性氧含量的增加，提高大鼠心肌细胞抗氧化反应的能力。
实施例4细胞线粒体膜电位(MMP)检测
细胞培养和分组方法参照实施例2。
取出细胞，弃去废液，用PBS润洗两遍，加入含有1μg/mL的JC-1的无血清培养基染色液，37℃避光孵育30min。实验过程中，为了标记细胞核位置，我们采用JC-1/Hoechst双染，所用JC-1为碧云天产品，货号C2005。
弃掉染色液，用PBS润洗两次，加入无血清培养基置于蔡司倒置荧光显微镜下进行观察细胞的红绿荧光强度并拍摄，设置绿色激发光为488nm，接受波为510-546nm，红色激发光为592nm，接受波为572-670nm。
使用蔡司倒置显微镜本身配有的分析软件ZEN进行数据处理，每组选取9个视野计算红绿荧光对比即线粒体膜电位。
细胞内线粒体膜电位高低是表征细胞活性和其线粒体功能的重要参数。如图4所示，其中图A为1μg/ml的JC-1染色液处理后，荧光倒置显微镜拍摄的H9C2细胞线粒体膜电位图，红色的荧光为JC-1多聚体，绿色荧光为JC-1单聚体。由图4A可知，正常组细胞多表达为JC-1多聚体，线粒体形态清晰，均匀分布在细胞核四周，3μmol/L的DOX处理后绿色荧光增强，经过STV处理后线粒体的绿色荧光明显减弱。图B为线粒体膜电位的统计图，从图中可以看出，经DOX处理后，红色荧光与绿色荧光比值降低，线粒体膜电位降低，在STV的作用下，红色荧光与绿色荧光比值上升，线粒体膜电位(MMP)又重新升高(与模型组相比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与正常组相比较##P＜0.01)。结果表明，STV可以维持细胞内线粒体的稳态变化，保持线粒体膜电位的稳定性。
实施例5细胞线粒体长度检测
取出待实验的细胞，经消化、离心、重悬后计数按1*106个/孔的量铺于共聚焦小皿中，细胞培养和分组情况参照实施例2，染色过程参照实施例4，加入1μg/mL的JC-1染色液，37℃避光染色30min。
弃掉染色液，用PBS润洗两次，加入无血清培养基置于蔡司激光共聚焦显微镜高倍镜下进行细胞线粒体形态观察及拍照，设置绿色激发光为488nm，接受波为510-546nm，红色激发光为592nm，接受波为572-670nm。
使用Image J软件进行线粒体长度的测量，每组选取100个线粒体进行数据统计。
线粒体完整性对线粒体功能的维持至关重要。在高倍镜下观察JC-1染色的细胞内线粒体形态的结果如图5A所示，B为对应的数据统计结果，图中可以看到正常组的线粒体根根清晰，长度较长，而模型组的线粒体分散在细胞各处，短小且荧光强度较弱，在STV作用下，细胞内的线粒体长度又恢复到正常水平。
为进一步探讨STV保护DOX导致心肌细胞线粒体损伤的分子机制，参照实施例2所述荧光定量方式，研究了细胞内线粒体断裂基因Fis1的表达情况。结果如图5C所示，STV治疗能够抑制DOX导致的细胞内线粒体断裂基因Fis1的表达升高(与模型组相比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与正常组相比较##P＜0.01)。结果表明，STV可以缓解由阿霉素造成的心肌细胞的损伤，减少活性氧的产生并提高线粒体膜电位，有效减少Fis1的表达水平，维持线粒体完整性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.异甜菊醇在制备改善药源性心肌损伤的药物中的应用。
2.异甜菊醇在制备提高心肌细胞抗氧化反应能力的药物中的应用。
3.异甜菊醇在制备抑制线粒体应激引起的细胞凋亡的药物中的应用。
4.异甜菊醇在制备抑制受损细胞活性氧的药物中的应用。
5.异甜菊醇在制备保持线粒体膜电位稳定性及维持线粒体完整性的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药源性心肌损伤是指阿霉素诱导的心肌毒性损伤。
7.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述异甜菊醇的浓度为0.1～10μmol/L。
8.根据权利要求2～7所述应用，其特征在于，所述异甜菊醇的浓度为10μmol/L。
9.一种用于改善药源性心肌损伤的药物，其特征在于，所述药物包括异甜菊醇及其药学上可接受的药用载体。
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