CN111358790B - Nsc228155在制备防治急性肾损伤的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了NSC228155在制备防治急性肾损伤的药物中的用途,具体涉及NSC228155通过保护肾小管上皮细胞来治疗急性肾损伤的应用。NSC228155能改善顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型的肾功能,改善急性肾小管损伤的病理变化,降低小鼠肾脏组织凋亡,降低肾脏组织的炎性反应,改善顺铂诱导的小鼠肾皮质组织和肾小管上皮细胞中的线粒体功能和氧化应激状态,保护肾小管上皮细胞。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及化合物NSC228155通过保护肾小管上皮细胞在防治急 性肾损伤。
背景技术
急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)是一组以肾排泄功能在短期内快速下降为标 志的临床常见综合征,具有高发病率和高死亡率等特点。由于缺乏满意的治疗手段,AKI 存活的患者也易发展为慢性肾病乃至终末期肾衰竭,给家庭和社会带来了沉重的负担。在 全球范围内,每年约有1.3亿AKI患者,其中约85%生活在发展中国家。在中国,AKI的总 发病率约为千分之五,2013年约有290万AKI病人住院治疗,共计花费高达130亿美元,占当年国民医疗总支出的10%。AKI具有复杂的病因,肾毒素刺激和缺血再灌注损伤(ischemia/reperfusion,I/R)是常见的致AKI因素。其中顺铂作为一线化疗药,在临床应用中约有30%患者会出现AKI的症状。这是由于顺铂对肾小管上皮细胞具有直接杀伤作用。肾小管上皮细胞(Renal tubular epithelial cells,RTEC)损伤是AKI的主要病理基础。由于 其细胞和解剖学特性,功能活跃的RTEC比肾脏中其它细胞更易受到肾毒素或I/R造成的损 伤而发生急性肾小管坏死,进而导致AKI[7,8]。因此,对AKI病理状态下肾小管上皮细胞损伤进行保护,是开发有效的治疗手段的重要方向。
NSC228155在大剂量(100mM)下可在体外细胞实验中引起细胞内大量过氧化氢释放,NSC228155在肾脏疾病中的药理活性和作用机制需要通过动物实验和系统的细胞实 验结果进行验证。本研究从体内和体外实验证明NSC228155可通过保护线粒体功能减轻肾 小管上皮细胞损伤来防治急性肾损伤。目前尚无NSC228155用于急性肾损伤治疗的任何报道。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题,本发明提供了NSC228155在制备防治急性肾损伤药 物中的用途,所述的这种用途解决了现有技术中尚未发现NSC228155在急性肾损伤中的药 理活性及缺乏足够合适的药物用于抑制肾小管上皮细胞凋亡、治疗急性肾损伤的技术问题。
特别是,NSC228155在制备针对急性肾损伤患者的肾小管保护作用的药物中的应用, 从而为急性肾损伤治疗提供一种新的候选化合物。
上述所说的应用,具体的可以是NSC228155显著改善急性肾损伤患者的肾功能、病理 损伤、保护肾小管、减轻炎症。
而且,可以是将NSC228155制成防治急性肾损伤药物的组合物。
我们在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠模型上使用NSC228155,来探讨其对急性肾损伤的 保护作用及其机制。结果发现,对顺铂模型中出现的急性肾损伤使用NSC228155进行干预 治疗,可显著改善小鼠肾功能和病理损伤,减轻肾小管上皮细胞凋亡和炎性反应。NSC228155可在体外细胞培养中抑制肾小管上皮细胞在顺铂刺激下的凋亡和坏死过程,从而对肾小管上皮细胞损伤具有直接保护作用。因此,我们的发现将极有可能为防治急性肾损伤提供新的有效治疗药物。NSC228155应用于肾小管上皮细胞保护,特别是改善急性肾损伤患者的肾功能和肾损伤病理具有显著效果。
因此,本发明提供了NSC228155在制备防治急性肾损伤的药物中的用途;NSC228155 在制备抑制肾小管上皮细胞凋亡和和损伤的药物中的用途;NSC228155在制备改善肾功能 和肾脏病理损伤的药物中的用途;NSC228155在制备降低肾脏组织中的炎性反应的药物中 的用途,以及NSC228155在制备改善肾脏组织中的线粒体损伤的药物中的用途。
附图说明
图1显示了治疗剂量的NSC228155对小鼠和人肾小管上皮细胞HK-2无毒副作用示意 图。
图1A显示NSC228155在体内治疗剂量2.5mg/kg下不影响正常小鼠肾功能标志物血清尿素氮的浓度;
图1B显示NSC228155在体内治疗剂量2.5mg/kg下不影响正常小鼠肾功能标志物血清肌酐的浓度;
图1C显示NSC228155在体内治疗剂量2.5mg/kg下不影响正常小鼠肝功能标志物血清谷丙转氨酶的浓度;
图1D显示NSC228155在体内治疗剂量2.5mg/kg下不影响正常小鼠肝、心功能标志物血清谷草转氨酶的浓度;
图1E显示NSC228155在体内治疗剂量2.5mg/kg下不影响正常小鼠心功能标志物血清乳酸脱氢酶的浓度;
图1F显示NSC228155在体内治疗剂量2.5mg/kg下不影响正常小鼠心功能标志物血清肌酸激酶的浓度。
图2显示NSC228155改善小鼠顺铂模型中的肾功能和肾脏病理损伤图。
图2A显示了NSC228155显著降低了小鼠顺铂模型中血清尿素氮的含量;
图2B显示了NSC228155显著降低了小鼠顺铂模型中血清肌酐的含量;
图2C显示糖原染色表明NSC228155减轻了顺铂模型中的肾小管的病理损伤;
图2D显示了NSC228155显著降低了顺铂模型中上升的肾小管上皮细胞损伤指标KIM-1的蛋白水平;
图2E显示了NSC228155显著降低了顺铂模型中上升的肾小管上皮细胞损伤指标KIM-1的mRNA表达水平;
图3显示在小鼠顺铂模型中,NSC228155降低肾脏组织中肾小管上皮细胞凋亡和损伤 的情况图。
图3A显示了NSC228155在TUNEL染色试验中显著降低了顺铂模型中上升的凋亡 情况;
图3B显示了对TUNEL染色试验进行定量分析发现NSC228155显著降低了顺铂模 型中的TUNEL阳性染色数量;
图3C显示了对TUNEL染色试验进行定量分析发现NSC228155显著降低了顺铂模 型中肾皮质的TUNEL荧光强度;
图3D显示了NSC228155显著降低了顺铂模型中上升的凋亡指标cleaved-caspase3的 蛋白水平;
图3E显示了NSC228155显著降低了顺铂模型中上升的凋亡指标BAX的蛋白;
图3F显示了NSC228155显著降低了顺铂模型中上升的凋亡指标BAX的mRNA表达 水平。
图4显示在小鼠顺铂模型中,NSC228155降低肾脏组织中的炎性反应图。
图4A显示了NSC228155显著降低了顺铂模型中上升的炎性因子IL-1β的mRNA表 达水平;
图4B显示了NSC228155显著降低了顺铂模型中上升的促炎介质环氧合酶-2 (COX-2)的mRNA表达水平;
图4C显示了NSC228155显著降低了顺铂模型中上升的促炎介质诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的mRNA表达水平;
图4D显示了NSC228155显著降低了顺铂模型中上升的趋化因子单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的mRNA表达水平。
图5显示在小鼠顺铂模型中,NSC228155改善了肾脏组织中的线粒体损伤图。
图5A显示NSC228155显著升高了顺铂模型中降低的线粒体生物合成标记物PGC-1α的mRNA水平;
图5B显示NSC228155显著升高了正常肾脏和顺铂模型中降低的线粒体生物合成标记 物TFAM的mRNA水平;
图5C显示了NSC228155显著升高了顺铂模型中降低的线粒体氧化呼吸链重要组分细 胞色素b(CytB)的mRNA水平;
图5D显示了NSC228155在体外细胞培养的肾小管上皮细胞中显著降低了顺铂升高的 线粒体氧化应激反应。
图6显示NSC228155在体外细胞培养中显著抑制了肾小管上皮细胞的凋亡图。
图6A显示在CCK8试验中,NSC228155处理显著改善了顺铂诱导的肾小管上皮细胞的细胞数量减少;
图6B显示NSC228155处理显著降低了顺铂诱导的凋亡指标cleaved caspase-3表达。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。本发明实施例中所使用的生物材料和试剂,如无特别说明均可 从市售渠道获得。
实施例1治疗剂量的NSC228155对小鼠无毒副作用
1实验材料与方法
1)小鼠的给药、饲养与取材
本发明使用的C57BL/6种属雄性小鼠(购买时7周龄,体重20-24g)购自南京医科大学实验动物中心,饲养于南京医科大学实验动物中心SPF级屏障环境中,动物自由进食,维持12小时光照和12小时黑暗的昼夜节律。实验室温度:20-25℃,湿度50±5%。小 鼠在适应性饲养1周后随机分为对照组(n=20)、NSC228155组(n=20)、顺铂组(n=20)、 顺铂+NSC228155组(n=20),其中前两组可用于评价本试验体系下NSC228155对小鼠 的安全性。
本发明使用NSC228155(纯度≥99%)购自Selleck公司。对对照组和NSC228155 组小鼠,给药前采用溶媒(5%DMSO,35%PEG-300,65%无菌生理盐水)稀释至0.25mg/ml。NSC228155组小鼠剂量为2.5mg/kg,通过腹腔注射进行给药,给药体积为每10g体重给0.1ml;对照组小鼠腹腔注射给予同样体积的上述溶媒,每天给药一次,共给药5天。末 次给药24h后采集小鼠血清,进行血清生化分析血清中肾功能、肝功能和心功能等标志物 的浓度。
血清生化分析:
末次给药24h后取小鼠下腔静脉血,分离血清后采用血清生化分析仪对血清样本中尿 素氮、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶的浓度进行检测,以评估 NSC228155对正常小鼠的肾、肝、心功能的影响。
2)实验结果
为研究NSC228155重复给药的安全性,在小鼠连续5天重复给药2.5mg/kgNSC228155 后,分析其血清中各脏器生化指标的变化情况,以评估NSC228155对肾、肝、心功能的影 响。从结果可知,在此情况下NSC228155对肾功能标志物血清尿素氮(图1A)和血清肌 酐(图1B)浓度无影响,对肝功能标志物谷丙转氨酶(图1C)、谷草转氨酶(图1D)无 影响,对心功能标志物谷草转氨酶(图1D)、乳酸脱氢酶(图1E)和肌酸激酶(图1F) 无影响,这些结果说明NSC228155在2.5mg/kg这一治疗剂量下对肾、肝、心无明显毒性。 说明NSC228155在治疗剂量下对小鼠安全无毒。
实施例2NSC228155改善小鼠顺铂模型中的肾功能和肾脏病理损伤
1实验材料
本发明使用的C57BL/6种属小鼠和NSC228155(纯度≥99%)与实施例1中的来源相同。
2实验方法
2.1动物给药、造模与取材
本发明使用NSC228155(纯度≥99%)购自Selleck公司。给药前采用溶媒(5%DMSO, 35%PEG-300,65%无菌生理盐水)稀释至0.25mg/ml。NSC228155组和顺铂+NSC228155 组小鼠剂量为2.5mg/kg,通过腹腔注射进行给药,给药体积为每10g体重给0.1ml;对照 组合顺铂组小鼠腹腔注射给予同样体积的上述溶媒,每天给药一次,共给药5天。第三次 给药当天顺铂组和顺铂+NSC228155组进行单次腹腔注射22mg/kg的顺铂,对照组和 NSC228155组腹腔注射等量的生理盐水。
2.2血清生化分析:
末次给药24h后取小鼠下腔静脉血,分离血清后采用血清生化分析仪对血清样本中尿 素氮、肌酐的浓度进行检测,以评估NSC228155对顺铂模型小鼠的肾功能的影响。
2.3组织取材:
取双侧肾脏,去除肾包膜后取肾皮质保存于-80℃以供提取RNA和蛋白,或将组织采 用多聚甲醛固定后进行病理检验。
1)肾皮质病理检验
肾脏组织经多聚甲醛固定、石蜡包理,组织切片后进行组织学检验。采用糖原染色法 染色,观察肾皮质肾小管损伤程度。
2)蛋白质免疫印迹(Western blot)
肾脏组织提取蛋白,按照文献方法操作。蛋白质免疫印迹(Western blot)结果用ImageJ 软件进行灰度分析。
3)RT-PCR
采用Takara公司RNAiso试剂按照说明书提取样本中的RNA后,利用Vazyme公司逆转录试剂盒将RNA逆转录为cDNA,并采用SYBR green PCR mix结合相应引物进行 RT-PCR检测。
4)统计分析
使用均值±SEM表示数据。多组间比较用方差分析(ANOVA)。以P<0.05为具有统 计学意义。
3实验结果
顺铂在单次注射72h后可造成小鼠急性肾损伤模型,血清学检验可见血清尿素氮和肌 酐浓度剧烈上升,即肾功能损伤;对肾皮质进行病理学检验可见糖原染色后肾小管刷状缘 消失、肾小管扩张、出现管型等病理改变;此外,由于肾小管上皮细胞凋亡、坏死,肾小管损伤指标KIM-1等表达上升。为了评估NSC228155对顺铂诱导的小鼠急性肾损伤的作 用,我们首先对小鼠进行血清学检验,发现NSC228155可显著降低顺铂诱导上升的血清尿 素氮(图2A)和肌酐(图2B),改善了肾功能。在糖原染色后,我们对小鼠肾皮质进行 病理学检验,发现顺铂组肾脏皮质出现了明显管型(红色箭头所示)及刷状缘消失、肾小 管扩张等肾小管损伤病理特征,NSC228155对这些病理改变有明显改善作用(图2C)。 采用Western blot法对小鼠肾皮质组织中肾小管损伤指标KIM-1的蛋白水平(图2D)和 mRNA水平(图2E)进行检验,发现NSC228155显著降低了顺铂诱导上升的KIM-1蛋白 和mRNA表达。
这些结果表明NSC228155可以减轻顺铂诱导的急性肾小管损伤。
实施例3NSC228155降低了顺铂诱导的肾脏皮质组织中的凋亡
1.实验材料与方法
小鼠和NSC228155的来源和使用同实施例2中所述。小鼠顺铂模型的建立方法、组织 取材同实施例2。
1)TUNEL染色
采用Vazyme公司TUNEL染色试剂盒进行,对石蜡包埋的组织切片脱蜡、水化后,按照说明书对组织样本中断裂DNA进行荧光标记,并利用激光共聚焦显微镜进行阅片、拍 照。
2)蛋白质免疫印迹(Western blot)和RT-PCR
3)统计分析
柱状图使用均值±SEM表示数据。多组间比较用方差分析(ANOVA)。以P<0.05为 具有统计学意义。
2.实验结果
由于顺铂对肾小管上皮细胞具有直接杀伤作用,通过引起肾小管上皮细胞凋亡、坏死, 导致肾小管出现病理损伤和功能丧失,即急性肾损伤。为了研究NSC228155对顺铂模型中 肾小管上皮细胞的凋亡,我们通过TUNEL染色检测了肾皮质中的凋亡情况,并结合凋亡 信号分子cleaved caspase-3和BAX的蛋白和mRNA水平进行评价。
如图3A中对TUNEL染色进行激光共聚焦显微成像结果显示,被绿色荧光标记的DNA断裂片段(即阳性信号)大量出现在了顺铂组的肾皮质中,说明顺铂导致肾皮质中大量细胞出现凋亡;NSC228155显著减少了顺铂诱导的凋亡现象。对照组和NSC228155组未见 阳性信号,说明正常组织中凋亡现象较少,而NSC228155给药也不会引起凋亡这一毒性反 应。对TUNEL染色结果进行定量分析显示,NSC228155显著降低了顺铂诱导的TUNEL 染色阳性细胞率(图3B)和荧光强度(图3C)。Cleaved caspase-3可直接引起细胞凋亡, BAX是细胞凋亡通路的重要信号分子,从图3D中可知顺铂诱导了肾皮质中的cleaved caspase-3的蛋白表达上升,而NSC228155具有明显的抑制作用。BAX的蛋白水平(图3E) 和mRNA水平(图3F)同样说明,NSC228155抑制了顺铂诱导的凋亡信号表达。因此, 这些凋亡指标在细胞水平和信号通路的mRNA水平和蛋白水平说明NSC228155可减轻顺 铂模型中的凋亡。
实施例4在顺铂模型中,NSC228155降低了肾脏组织中的炎症
1.实验材料与方法
小鼠和NSC228155的来源和使用同实施例2中所述。小鼠顺铂模型的建立方法、组织 取材、RT-PCR法及统计学检验同实施例3。
2.实验结果
大量肾小管上皮细胞凋亡可诱导过度炎性反应。我们通过RT-PCR检测了NSC228155 治疗之后肾皮质组织炎症相关指标的mRNA水平,包括促炎细胞因子IL-1β(图4A)、 环氧合酶-2(COX-2)(图4B)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)(图4C)以及单核细胞 趋化因子(MCP-1)(图4D)。RT-PCR结果显示,在正常小鼠肾脏中,促炎细胞因子和 炎性介质表达很低或者不表达,顺铂模型可显著升高其表达,而使用NSC228155治疗可显 著降低促炎细胞因子和炎性介质的表达水平。这些结果说明在顺铂模型中,NSC228155能 够抑制肾皮质中的炎性反应。
实施例5NSC228155改善了顺铂模型中的线粒体损伤。
1.实验材料与方法
小鼠和NSC228155的来源和使用同实施例2中所述。小鼠顺铂模型的建立方法、组织 取材、RT-PCR法及统计学检验同实施例3。
细胞处理
小鼠肾小管上皮细胞(MPTC)采用含10%胎牛血清的DMEM/F12培养基培养,培养条件为37℃,5%二氧化碳和95%空气。为研究NSC228155对顺铂诱导的肾小管上皮细胞 内线粒体活性氧的影响,我们在无血清培养基中加入0.625μM的NSC228155预处理2h, 之后加入终浓度为5μg/ml的顺铂模拟急性肾损伤过程中的肾小管上皮细胞损伤情况,24 h后采用MitoSOX染料对线粒体内活性氧进行标记,并采用激光共聚焦显微成像对细胞内 红色荧光进行检测。细胞核采用Hoechst染料进行标记。最后对图像中MitoSOX的荧光强 度进行统计与分析,方法同实施例3所述。
2.实验结果
肾小管上皮细胞需要进行旺盛的线粒体氧化呼吸来完成其功能,线粒体损伤可直接影 响其功能,被认为是急性肾损伤的早期时间。线粒体需要进行生物合成(biogenesis)来产 生足够数量的线粒体,PGC-1α和TFAM是调节此过程的关键信号分子。从图5A和5B 所示结果可知,顺铂可引起PGC-1α和TFAM的mRNA水平的显著下降,NSC228155则 显著升高了PGC-1α的mRNA水平,对TFAM也可明显上调其mRNA表达。说明 NSC228155抑制了顺铂诱导的肾皮质中的线粒体生物合成障碍。特别的,NSC228155给药 即可在正常状态下显著升高TFAM的mRNA水平,说明NSC228155对线粒体具有调节作 用。细胞色素B(cytB)是线粒体氧化呼吸链中的重要组成部分,其表达水平可反映线粒 体氧化呼吸链的功能情况。从图5C可知,顺铂显著降低了线粒体cyt b的mRNA水平, 抑制了线粒体氧化呼吸链,而NSC228155升高了顺铂模型中的cyt b水平,改善了线粒体 氧化呼吸链。与TFAM相类似的,NSC228155在正常肾脏中也可以直接升高线粒体Cyt b 的mRNA水平。这些结果共同说明NSC228155对线粒体有直接的调节作用,并改善了顺 铂模型中的线粒体损伤。
线粒体功能损伤可能导致大量活性氧自由基的产生,导致细胞氧化应激。过度的氧化 应激可导致细胞凋亡。我们采用MitoSOX对线粒体活性氧自由基进行标记,红色荧光信号 表示线粒体活性氧自由基水平。从图D可知,对照组和治疗剂量的NSC228155并未引起细胞内线粒体活性氧的积累,顺铂诱导了细胞内大量的线粒体活性氧堆积,而NSC228155可显著降低顺铂模型中的线粒体活性氧水平。
这些结果在小鼠肾脏组织和细胞培养中均说明了,NSC228155对顺铂模型中的线粒体 功能具有改善作用。
实施例6NSC228155在体外细胞培养中显著抑制了肾小管上皮细胞的凋亡
1.实验材料与方法
人肾小管上皮细胞(HK-2)的培养方法与给药、造模方法同实施例5所述。顺铂刺激24h后,采用Vazym公司提供的CCK8细胞活性检测试剂盒对细胞数进行测定,或提取细 胞总蛋白,采用Western blot对细胞凋亡信号分子cleaved caspase-3进行检测。
2.实验结果
为检测NSC228155对顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡的直接影响,我们在体外细胞培 养中,通过CCK8试验对细胞活性进行检测。图6A结果可知,与对照组相比,顺铂诱导了显著的细胞数量减少,而NSC228155升高了顺铂模型中的活细胞数量,说明NSC228155 抑制了顺铂诱导的细胞死亡。Cleaved caspase-3的蛋白水平同样提示(图6B),NSC228155 显著抑制了顺铂诱导的肾小管上皮细胞中的cleaved caspase-3蛋白水平。这些结果提示,NSC228155显著抑制了顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡。
综上所述,本发明提供了一种活性和作用靶点尚未明确的化合物NSC228155在制备防 治急性肾损伤药物中的用途,该抑制剂通过注射途径给药,通过改善线粒体功能,抑制肾 小管上皮细胞凋亡,改善急性肾损伤中的肾功能和肾脏病理变化,从而发挥防治急性肾损 伤的目的。
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