CN107519194B - miR-21在制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜的药物中的应用 - Google Patents

miR-21在制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了miR‑21在制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜的药物中的应用。本发明发现宫腔粘连患者，子宫内膜上皮细胞及间质细胞miR‑21表达显著降低，尤其以上皮细胞减少最为显著。而且体外结果显示，miR‑21逆转子宫内膜上皮细胞的EMT，抑制纤维化。因此，miR‑21在宫腔粘连和/或薄型内膜诊断及治疗方面可能发挥重要作用，可以用于制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜诊断及治疗或者制备治疗其他与子宫纤维化相关的疾病的药物。

Description

miR-21在制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物制药领域，涉及miR-21在制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜的药物中的应用。
背景技术
子宫内膜再生性障碍疾病主要包括宫腔粘连和薄型内膜。宫腔粘连是由于子宫内膜基底层损伤，功能层再生修复障碍，形成以内膜纤维化为特征的子宫壁间粘连，是子宫性不孕症最常见的原因，在不孕症患者中占比高达25-30％。在我国，随着宫腔手术特别是无痛人流数量的上升，宫腔粘连及子宫内膜纤维化的发生率明显增高。目前主要治疗方式是手术分离粘连，并放置宫内节育器、球囊或生物材料阻隔子宫前后壁，预防再粘连。但是，这些治疗方式对重度宫腔粘连的疗效不佳，再粘连的发生率仍高达62.5％，且即使不再粘连，内膜纤维化仍然是胚胎着床的严重障碍。而薄型内膜是指病人在使用大剂量雌激素刺激后内膜厚度仍无明显提高，这种内膜被称为薄型内膜。目前对于薄型内膜厚度的定义尚未达成广泛共识(一般认为<7mm)。由于发病机制不清，严重阻碍了宫腔粘连和薄型内膜的有效治疗。发明人在研究工作中发现，有很大比例的薄型内膜患者也是由于宫腔手术所致，并且存在一定程度的子宫内膜纤维化。因此，亟待寻找有效的预测及治疗宫腔粘连和薄型内膜的方法。
miRNA是一类内源性非编码小分子单链RNA，其长约为18—25个核苷酸，具有高度的物种保守性。miRNA可通过碱基匹配的作用机制，对靶mRNA进行降解或抑制翻译来调节靶基因的表达。miR-21是一种位于17q23.2染色体FRAl7B脆性区域上，且具有自主转录单位的miRNA。在多种肿瘤细胞中miR-21的表达均出现显著异常，参与调控多种抑癌基因的表达以及上皮间质转化(EMT)，提示miR-21作为一个致癌miRNA，在多种肿瘤的发生和迁移中发挥着重要的作用。此外，在肝、肾及肺部纤维化中，miR-21显著高表达，提示其促进纤维化。但是，miR-21与宫腔粘连综合征是否存在相关性，miR-21是否影响子宫内膜纤维化等研究未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供miR-21在制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜的药物中的应用。
本发明的另一目的是提供miR-21在制备宫腔粘连和/或薄型内膜诊断试剂中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
miR-21在制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜的药物中的应用。
miR-21在制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜引起的疾病的药物中的应用。
所述的宫腔粘连和/或薄型内膜引起的疾病优选由宫腔粘连和/或薄型内膜导致的子宫性不孕、反复流产及胎盘粘连、植入。
miR-21在制备宫腔粘连和/或薄型内膜诊断试剂中的应用。
检测miR-21的试剂在制备宫腔粘连和/或薄型内膜诊断试剂中的应用。
所述的检测miR-21的试剂优选包括：PCR及qPCR引物、Taqman探针、地高辛或荧光染料标记探针、miRNA表达谱芯片、深度测序。
所述的地高辛或荧光染料标记探针序列进一步优选为：5’ucaacaucagucugauaagcua3’(SEQ ID NO.1)。
miR-21在治疗宫腔粘连和/或薄型内膜中的应用。
miR-21在治疗因宫腔粘连和/或薄型内膜引起的疾病中的应用；所述的子宫内膜再生性障碍引起的疾病优选由宫腔粘连和/或薄型内膜导致的子宫性不孕、反复流产及胎盘粘连、植入。
检测miR-21的试剂在宫腔粘连和/或薄型内膜诊断中的应用。
所述的检测miR-21的试剂优选包括：PCR及qPCR引物、Taqman探针、地高辛或荧光染料标记探针、miRNA表达谱芯片、深度测序。本发明中所述的miR-21的序列为：5’uagcuuaucagacugauguuga3’(SEQ ID NO.2)。
本发明中所述的宫腔粘连指由于子宫内膜基底层损伤，功能层再生修复障碍，形成以内膜纤维化为特征的子宫壁间粘连。
本发明中所述的薄型内膜是指子宫内膜厚度不能在雌激素刺激下明显提高，一般指内膜厚度<7mm。
有益效果：
我们发现宫腔粘连患者，子宫内膜上皮细胞及间质细胞miR-21表达显著降低，尤其以上皮细胞减少最为显著。而且体外结果显示，miR-21逆转子宫内膜上皮细胞的EMT，抑制纤维化。因此，miR-21在宫腔粘连治疗、诊断方面可能发挥重要作用，可以用于制备治疗宫腔粘连诊断、治疗或者制备治疗其他与子宫纤维化相关的疾病的药物。发明人在研究工作中发现，有很大比例的薄型内膜患者也是由于宫腔手术所致，并且存在一定程度的子宫内膜纤维化。miR-21能够逆转子宫内膜上皮细胞的EMT，抑制纤维化，因此有望用于治疗薄型内膜，尤其是由于宫腔手术所致的薄型内膜。
附图说明
图1、原位杂交分析子宫内膜组织中miR-21的表达情况。A：miRNA阴性对照；B：miRNA阳性表达对照(miR-16)；C，正常人子宫内膜miR-21表达；D，宫前粘连患者子宫内膜miR-21表达。
图2、miR-21对细胞纤维化相关基因表达的影响。
A-D依次为E-cadherin、纤维化相关基因FN1、α-SMA及Collagen I的表达情况。
图3、miR-21对Np63引起的子宫内膜上皮细胞纤维化的影响。
A图为E-cadherin免疫荧光结果；B图为N-cadherin免疫荧光结果。
具体实施方式
实施例1miR-21在正常及重度宫腔粘连患者子宫内膜组织中的表达
1、材料，试剂，设备
1.1人子宫内膜组织来源
收集5例正常子宫内膜组织以及5例宫腔粘连综合征重度患者子宫内膜组织，获取子宫内膜组织时，通过超声检测卵泡大小，确保内膜组织获取阶段全部统一为增殖晚期阶段。所有参与者均签署了纸质版的知情同意书，并经过南京鼓楼医院伦理委员会批准。
1.2主要试剂
MicroRNA原位检测探针HAS ProbeTM(彭济凯丰生物科技有限公司)、杂交试剂盒彭济凯丰生物科技有限公司)、抗地高辛抗体(Anti-Digoxigenin-AP，Roche)、NBT/BCIP显色(彭济凯丰生物科技有限公司)、二甲苯、乙醇、DEPC水、PBS、PFA、蛋白酶K、乙酸酐、甲酰胺、TEA、SSC、MAB、吐温。
1.3主要仪器
杂交仪(Thermobrite)、摇床、荧光显微镜(Leica)。
1.4主要方法
采用石蜡切片原位杂交方法检测miR-21的表达。二甲苯处理两次，每次15min，梯度酒精(100％乙醇5min，100％乙醇5min，95％乙醇3min，85％乙醇3min，70％乙醇3min，30％乙醇3min)处理后DEPC水洗3min，然后1×PBS洗3min。随后用4％PFA冰上处理10min，1×PBS洗两次，每次5min。蛋白酶K室温下浸泡切片15min后，1×PBS洗2min。1×TEA摇床漂洗10min，2×SSC处理5min。晾干后，预杂交孵育1h，随后杂交过夜。1×SSC(含50％甲酰胺+0.1％吐温20)浸泡15min，0.2×SSC(含50％甲酰胺+0.1％吐温20)浸泡两次，每次10min。1×MAB(含0.1％吐温20)室温处理两次，每次10min。Blocking buffer 37℃封闭30min后加入抗体(Anti-DIG-antibody)并4℃过夜。洗脱后，NBT/BCIP显色，封片后显微镜观察并拍照。
2、结果
重度宫腔粘连患者子宫内膜组织中，上皮细胞及间质细胞的miR-21表达均显著减少。其中，腺上皮细胞中miR-21表达下降最为显著(图1)。
实施例2miR-21对子宫内膜上皮细胞纤维化的影响
1、材料，试剂，设备
1.1主要试剂
胶原酶(Sigma)、透明质酸酶(Sigma)、DNAase(Roche)、上皮细胞培养基(Gibco)、血清(Gibco)、Trizol(Invitrogen)、逆转录酶(Takara)、Qpcr酶(Roche)。
1.2主要仪器
细胞培养箱、摇床、qPCR仪(Roche)、PCR仪(ABI)
1.3主要方法
1.3.1原代子宫内膜上皮细胞分离培养
将内膜组织放置在新的60mm培养皿中，剪碎组织至无肉眼可见块状，加入配置好的消化液，吹打混匀，37℃培养箱中放置5min；取出培养皿，镜下观察组织消化情况；加入DNA酶，浓度为4mg/mL，继续消化5mim；吹打消化后的组织，将组织悬液滴加到40μm筛子里。筛子里剩余的组织转移至干净的35mm培养皿中，加入蛋白酶和胶原酶的混合液2ml，充分混匀后放入37℃培养箱中5min；镜下观察消化后的组织腺体是否已分散成单个腺体，然后加入上皮细胞培养液终止消化，将腺体置于培养皿培养。
1.3.2RNA提取及实时荧光定量PCR
采用Trizol法提取总RNA。取1ug RNA反转录后得到cDNA，用两倍体积的RNase-free水稀释后，SYBR Green方法进行荧光定量PCR检测，每个样品3个复孔。不同目标基因的表达量采用GAPDH作为内参标准的ΔΔCT值做统计。
2、结果
miR-21转染子宫内膜上皮细胞48h后，E-cadherin mRNA水平显著升高，而FN1、α-SMA及Collagen I基因表达显著降低，表明其抑制细胞纤维化过程。
实施例3miR-21逆转Np63引起的子宫内膜上皮细胞纤维化。
1、材料，试剂，设备
1.1主要试剂
E-cadherin抗体(Abcam)、N-cadherin抗体(Abcam)、荧光二抗(Jackson)、含dapi封片剂(Abcam)、PFA、抗体稀释液(Gibco)、甲醇、吐温、PBS。
1.2主要仪器
荧光显微镜(Leica)、摇床
1.3主要方法
细胞免疫荧光法检测E-cadherin及N-cadherin表达情况。子宫内膜上皮细胞爬片后，Np63腺病毒感染细胞24h。随后转染miR-21 48h后取出载有细胞的玻片。1×PBS洗3次，每次5min，随后PFA室温固定15min，1×PBS洗3次，每次5min。预冷甲醇处理细胞5min，1×PBS洗3次，每次5min。2％BSA室温封闭1h后，加入E-cadherin及N-cadherin抗体，4℃过夜。然后，PBST洗3次，每次5min，将多余一抗充分洗净，最后一次冲洗后将载玻片表面水份吸干。滴加荧光二抗，避光下37℃恒温箱孵育30min，PBST洗3次各5min，最后一次冲洗后将载玻片表面水份吸干，滴加含有防淬灭剂的DAPI染料，避光条件下，荧光显微镜观察、拍摄。
2、结果
Np63显著抑制E-cadherin表达并促进N-cadherin表达上调。而miR-21促进E-cadherin表达并逆转Np63诱导的N-cadherin表达上调。这表明miR-21具有逆转纤维化的作用，能够在治疗宫腔粘连及薄型内膜和/或因子宫纤维化引起的疾病中应用，或者在制备治疗宫腔粘连、薄型内膜和/或因子宫纤维化引起的疾病的药物中应用。
序列表
<110> 南京鼓楼医院
<120> miR-21在制备治疗宫腔粘连和/或薄型内膜的药物中的应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
ucaacaucag ucugauaagc ua 22
<210> 2
<211> 22
<212> RNA
<213> 人(Human adenovirus type 1)
<400> 2
uagcuuauca gacugauguu ga 22

Claims (6)

1.miR-21在制备治疗宫腔粘连的药物中的应用。
2.miR-21在制备治疗宫腔粘连引起的疾病的药物中的应用，其特征在于所述的宫腔粘连引起的疾病指由宫腔粘连导致的子宫性不孕、反复流产及胎盘粘连、植入。
3.miR-21在制备宫腔粘连诊断试剂中的应用。
4.检测miR-21的试剂在制备宫腔粘连诊断试剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述的检测miR-21的试剂包括：PCR及qPCR引物、地高辛或荧光染料标记探针、miRNA表达谱芯片。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于地高辛或荧光染料标记探针序列如SEQ IDNO.1所示。
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