CN112638926A - 糖苷化合物的制造方法 - Google Patents

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CN112638926A CN201980058307.8A CN201980058307A CN112638926A CN 112638926 A CN112638926 A CN 112638926A CN 201980058307 A CN201980058307 A CN 201980058307A CN 112638926 A CN112638926 A CN 112638926A
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Abstract

本发明提供能以高纯度合成目标化合物(亚磷酰胺)的方法，所述方法是制造通式(3)表示的糖苷化合物的方法，所述方法包括下述工序：工序A：在氧化剂及酸的存在下，使通式(1)表示的糖苷化合物与式(2)表示的醚化合物反应，从而制造通式(3)表示的糖苷化合物的工序，该工序中，向反应体系内添加氧化剂，然后添加酸(下述式中，式中，Ba表示可以被酰基取代的胞嘧啶基、或尿嘧啶基，R1表示C1～C6烷基、或苯基，而且，n表示0或1。)此处，氧化剂选自由N‑卤代琥珀酰亚胺及N‑卤代乙内酰脲组成的组，而且，酸选自由全氟烷基羧酸及其盐、烷基磺酸及其盐、芳基磺酸及其盐、全氟烷基磺酸及其盐、及它们中2种以上的组合组成的组。

Description

糖苷化合物的制造方法
技术领域
本专利申请主张基于日本专利申请2018-168135号(于2018年9月7日提出申请)的巴黎条约上的优先权及利益，通过在此处引用，将上述申请中记载的全部内容并入本说明书中。
本发明涉及糖苷化合物及亚磷酰胺化合物的制造方法。
背景技术
RNA可作为RNA探针、反义RNA、核酶、siRNA、适配体等来利用，是有用的原材料。
RNA可利用固相合成法等来合成，固相合成法中，可使用核苷的亚磷酸酰胺(phosphoramidite)(以下，称为“亚磷酰胺(amidite)”)作为原料。作为这样的亚磷酰胺的2’位的羟基的保护基，例如，TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TOM(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)、ACE(双(2-乙酰氧基乙氧基)甲基)等是已知的。此外，作为亚磷酰胺的2’位的羟基的保护基，报道了专利文献1、2及3中公开的保护基，但作为具有这些保护基的亚磷酰胺的合成方法，从得到的亚磷酰胺的收率、纯度方面考虑，不一定令人满意。
已知存在亚磷酰胺的位置异构体的情况下，在RNA的合成中，对最终产物的合成造成不良影响(参见He,Kaizhang and Hasan,Ahmad Classification andCharacterization of Impurities in Phosphoramidites Used in Making TherapeuticOligonucleotides:Risk Mitigation Strategies for Entering Clinical Phases,<URL:https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BID/Technical-Notes/amidit e-impurity-classification-technote.pdf>)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第5157168号公报
专利文献2：日本专利第5554881号公报
专利文献3：WO2007/097447
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供：能以高纯度合成目标化合物(亚磷酰胺化合物)的制造糖苷化合物及亚磷酰胺化合物的方法。
用于解决课题的手段
在亚磷酰胺的合成反应中，在前述专利文献1、2及3中，在制造以下的通式(3)表示的糖苷化合物时，进行下述工序：向反应体系内添加三氟甲磺酸或三氟甲磺酸银等酸，然后添加N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺等氧化剂。这样，进行质谱分析(mass analysis)时，确认了生成了与目标物相同分子量的杂质。
本申请的发明人为了达成上述目的而反复进行了深入研究，结果得到了下述这样的认识：在亚磷酰胺化合物的合成反应中，在制造通式(3)表示的糖苷化合物时，通过向反应体系内添加氧化剂(N-碘琥珀酰亚胺)，然后添加酸(三氟甲磺酸)，能抑制与目标物相同分子量的杂质的生成。结果，能以高纯度合成目标化合物(亚磷酰胺化合物)。
本发明是基于上述认识进一步反复研究而完成的，提供下述的制造糖苷化合物及亚磷酰胺化合物的方法。本发明包括以下的项中记载的实施方式，但不受它们的限制。
项1.制造通式(3)表示的糖苷化合物的方法，所述方法包括下述工序：
工序A：在氧化剂及酸的存在下，使通式(1)表示的糖苷化合物与式(2)表示的醚化合物反应，从而制造通式(3)表示的糖苷化合物的工序，该工序中，向反应体系内添加氧化剂，然后添加酸，
[化学式1]
Figure BDA0002963900170000031
(式中，
Ba表示可以被酰基取代的胞嘧啶基、或尿嘧啶基，
R1表示C1～C6烷基、或苯基，而且，
n表示0或1。)
此处，
氧化剂选自由N-卤代琥珀酰亚胺及N-卤代乙内酰脲组成的组，而且，
酸选自由全氟烷基羧酸及其盐、烷基磺酸及其盐、芳基磺酸及其盐、全氟烷基磺酸及其盐、及它们中2种以上的组合组成的组。
项2.如项1所述的制造方法，其中，n为1。
项3.如项1所述的制造方法，其中，n为0。
项4.如项1～3中任一项所述的制造方法，其中，氧化剂为N-卤代琥珀酰亚胺。
项5.如项1～4中任一项所述的制造方法，其中，氧化剂为N-碘琥珀酰亚胺。
项6.如项1～5中任一项所述的制造方法，其中，酸为选自由三氟甲磺酸、三氟甲磺酸银、及甲磺酸组成的组中的至少1种。
项7.如项1～6中任一项所述的制造方法，其中，酸为三氟甲磺酸。
项8.如项1～7中任一项所述的制造方法，其中，使用四氢呋喃作为溶剂。
项9.如项1～8中任一项所述的制造方法，其中，R1为甲基。
项10.如项1～9中任一项所述的制造方法，其中，Ba为被乙酰基取代的胞嘧啶基、或未取代的尿嘧啶基。
项11.制造通式(I)表示的亚磷酰胺化合物的方法，所述方法包括下述工序：
工序A：利用项1～10中任一项所述的制造方法，使通式(1)表示的糖苷化合物与式(2)表示的醚化合物反应，从而制造通式(3)表示的糖苷化合物的工序。
[化学式2]
Figure BDA0002963900170000041
(式中，Ba及n与前述相同，
G1及G2相同或不同，表示羟基的保护基，而且，
G3相同或不同，表示烷基。)
[化学式3]
Figure BDA0002963900170000042
(式中，Ba、R1及n与前述相同。)
项12.如项11所述的方法，其中，还包括下述工序：
工序B：将工序A中得到的通式(3)表示的糖苷化合物的3’位和5’位的羟基脱保护，从而制造通式(4)表示的糖苷化合物的工序。
[化学式4]
Figure BDA0002963900170000043
(式中，Ba及n与前述相同。)
项13.如项12所述的方法，其中，使用三乙基胺三氢氟酸盐或吡啶氢氟酸盐作为脱保护剂。
项14.如项12或13所述的方法，其中，还包括下述工序：
工序C：向工序B中得到的通式(4)表示的糖苷化合物的5’位的羟基导入保护基G1，使3’位的羟基进行亚磷酸酰胺化，从而制造通式(I)表示的亚磷酰胺化合物的工序。
[化学式5]
Figure BDA0002963900170000051
(式中，Ba、n、G1、G2及G3与前述相同。)
项15.如项14所述的方法，其中，使用4,4’-二甲氧基三苯甲基氯作为5’位羟基的保护基导入试剂。
项16.如项14或15所述的方法，其中，使用2-氰基乙基-N,N,N’,N’-四异丙基亚磷酸二酰胺(phosphorodiamidite)作为3’位羟基的亚磷酸酰胺化试剂。
发明的效果
通过本发明的制造方法，在亚磷酰胺化合物的合成反应中，可抑制中间体化合物的杂质的生成，结果，能以高纯度制造目标化合物(亚磷酰胺化合物)。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
需要说明的是，本说明书中，所谓“包含(comprise)”，包括“实质上由……形成(essentially consist of)”这样的含义、和“仅由……形成(consist of)”这样的含义。
本发明为制造通式(I)表示的亚磷酰胺化合物的方法，其特征在于，包括以下的工序A、工序A及B、或工序A～C。
[化学式6]
Figure BDA0002963900170000061
(式中，
Ba表示可以被酰基取代的胞嘧啶基、或尿嘧啶基，
n表示0或1，
G1及G2相同或不同，表示羟基的保护基，而且，
G3相同或不同，表示烷基。)
工序A：在氧化剂及酸的存在下，使通式(1)表示的糖苷化合物与式(2)表示的醚化合物反应，从而制造通式(3)表示的糖苷化合物的工序，该工序中，向反应体系内添加氧化剂，然后添加酸，
[化学式7]
Figure BDA0002963900170000062
(式中，Ba、及n与前述相同，而且，R1表示C1～C6烷基、或苯基。)
工序B：将工序A中得到的通式(3)表示的糖苷化合物的3’位和5’位的羟基脱保护，从而制造通式(4)表示的糖苷化合物的工序，
[化学式8]
Figure BDA0002963900170000071
(式中，Ba及n与前述相同。)
工序C：向工序B中得到的通式(4)表示的糖苷化合物的5’位的羟基导入保护基G1，使3’位的羟基进行亚磷酸酰胺化，从而制造通式(I)表示的亚磷酰胺化合物的工序，
[化学式9]
Figure BDA0002963900170000072
(式中，Ba、n、G1、G2及G3与前述相同。)
作为R1，优选为甲基。
Ba中的核酸碱基为以下所示的胞嘧啶基、或尿嘧啶基。
[化学式10]
Figure BDA0002963900170000073
(式中，R2表示氢原子、乙酰基、异丁酰基或苯甲酰基。)
作为G1，只要是可作为保护基发挥功能的基团，即可没有特别限制地使用，可以广泛地使用亚磷酰胺化合物中使用的已知的保护基。
作为G1，优选为以下的基团。
[化学式11]
Figure BDA0002963900170000081
(式中，R3、R4及R5相同或不同，表示氢或烷氧基。)
对于R3、R4及R5而言，优选1个为氢，剩余的2个为烷氧基，作为烷氧基，特别优选甲氧基。
作为G2，只要是可作为保护基发挥功能的基团，即可没有特别限制地使用，可以广泛地使用亚磷酰胺化合物中使用的已知的保护基。作为G2，可举出例如氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、前述烷基等以外的烃基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、杂环基烯基、杂环基烷基、杂芳基烷基、甲硅烷基、甲硅烷基氧基烷基、单、二或三烷基甲硅烷基、单、二或三烷基甲硅烷基氧基烷基等，它们可以被吸电子基取代。
作为G2，优选为被吸电子基取代的烷基。作为该吸电子基，可举出例如氰基、硝基、烷基磺酰基、卤素、芳基磺酰基、三卤甲基、三烷基氨基等，优选为氰基。
作为G2，特别优选为以下的基团。
[化学式12]
Figure BDA0002963900170000082
G3相同或不同，为烷基，2个G3可以相互键合而形成环状结构。作为G3，优选两方为异丙基。
烷基可以为直链状或支链状均可，优选碳原子数为1～12的烷基，更优选碳原子数为1～6的烷基。作为烷基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、及己基。此处的烷基也包括烷氧基等的烷基部分。
酰基表示直链状或支链状的脂肪族酰基、或芳香族酰基，包含羰基的碳在内的总碳原子数为2～12，优选碳原子数为2～7，作为酰基的例子，可举出脂肪族酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基(丁酰基)、异丁酰基(异丁酰基)、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基等)、及芳香族酰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基及2-萘甲酰基)，优选可举出乙酰基、异丁酰基或苯甲酰基。
另外，本发明的亚磷酰胺化合物包括游离的状态及盐的状态。作为本发明的亚磷酰胺化合物的盐，没有特别限制，可以为碱加成盐，可举出例如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐、铝盐等与无机碱的盐；甲基胺盐、乙基胺盐、乙醇胺盐等与有机碱的盐；赖氨酸盐、鸟氨酸盐、精氨酸盐等与碱性氨基酸的盐、及铵盐等碱加成盐。另外，该盐可以为酸加成盐，作为所述盐，具体而言，可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等有机酸；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐。
工序A：
本反应中，通过在氧化剂及酸的存在下，使通式(1)表示的糖苷化合物与式(2)表示的醚化合物反应(偶联反应)，从而能得到通式(3)表示的糖苷化合物，尤其是，其特征在于，向反应体系内添加氧化剂，然后添加酸。
作为氧化剂，可举出例如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺等N-卤代琥珀酰亚胺、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲等N-卤代乙内酰脲。本发明中，优选使用N-卤代琥珀酰亚胺，进一步优选使用N-碘琥珀酰亚胺。
作为酸，可举出例如全氟烷基羧酸及其盐、烷基磺酸及其盐、芳基磺酸及其盐、全氟烷基磺酸及其盐、以及它们中2种以上的组合。作为盐，可举出例如金属盐(例如，铜盐及银盐)。作为酸，具体而言，可举出甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸、及三氟甲磺酸银等、以及它们中2种以上的组合。本发明中，优选使用三氟甲磺酸。
作为本反应的溶剂，没有特别限制，可举出例如乙醚、四氢呋喃(THF)、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚、甲苯等烃、乙腈等腈、及氯苯、二氯甲烷等卤代烃等。
关于式(2)表示的醚化合物的量，相对于通式(1)表示的糖苷化合物1摩尔而言，通常为1～5摩尔，优选为1～3摩尔，更优选为1～1.5摩尔。关于氧化剂的量，相对于通式(1)表示的糖苷化合物1摩尔而言，通常为1～3摩尔，优选为1～2摩尔，更优选为1～1.5摩尔。关于酸的量，相对于通式(1)表示的醚化合物1摩尔而言，通常为0.1～5摩尔，优选为0.5～3摩尔，更优选为0.5～1.5摩尔。
本反应的反应温度通常为-80～0℃，优选为-60～-10℃，更优选为-50～-40℃。本反应的反应时间通常为1～12小时，优选为1～8小时，更优选为1～4小时。
通式(1)表示的糖苷化合物可利用已知的方法来制造，也可入手市售品。式(2)表示的醚化合物可利用已知的方法(参见前述专利文献1、2及3)来制造。
工序A的反应典型地可通过向通式(1)表示的糖苷化合物与式(2)表示的醚化合物的混合物中添加氧化剂、然后向生成的混合物中添加酸来实施。例如，可依次滴加通式(1)表示的糖苷化合物、式(2)的醚化合物、N-碘琥珀酰亚胺、三氟甲磺酸来实施。
工序B：
本反应中，通过将工序A中得到的通式(3)表示的糖苷化合物的3’位和5’位的羟基脱保护，从而能得到通式(4)表示的糖苷化合物。
对于脱保护反应而言，可根据保护基来适当地变更使用的保护剂，例如，可通过使用已知的脱保护剂来进行。作为脱保护剂，没有特别限制，可举出例如氟化氢吡啶、三乙基胺三氢氟酸盐、吡啶氢氟酸盐、氟化铵、氢氟酸、氟化四丁基铵等。
关于脱保护剂的量，相对于通式(3)表示的糖苷化合物1摩尔而言，通常为0.1～20摩尔，优选为0.2～10摩尔，更优选为1～5摩尔。
作为本反应的溶剂，没有特别限制，可举出例如丙酮等酮、乙醚、四氢呋喃(THF)等醚、甲苯等烃、甲醇、乙醇等醇、乙腈等腈等。
本反应的反应温度通常为0～100℃，优选为10～60℃，更优选为10～30℃。本反应的反应时间通常为30分钟～72小时，优选为2～24小时。
工序C：
本反应中，通过向工序B中得到的通式(4)表示的糖苷化合物的5’位的羟基导入保护基G1、使3’位的羟基进行亚磷酸酰胺化，从而能得到通式(I)表示的亚磷酰胺化合物。
本反应中，保护基G1的导入与亚磷酸酰胺化可以同时(在一个工序中)进行，也可在导入了保护基G1之后进行亚磷酸酰胺化，或者，也可在进行了亚磷酸酰胺化之后导入保护基G1。其中，优选在导入了保护基G1之后进行亚磷酸酰胺化。
保护基G1的导入反应中，保护基导入剂可根据G1适当选择，可举出例如4,4’-二甲氧基三苯甲基氯等。作为溶剂，没有特别限制，可举出例如甲苯、吡啶等芳香族溶剂、乙腈等腈、四氢呋喃等醚等。反应温度通常为0～100℃，优选为10～60℃，更优选为20～30℃。反应时间通常为30分钟～24小时，优选为1～8小时。关于保护基导入剂的量，相对于通式(4)表示的糖苷化合物1摩尔而言，通常为1～100摩尔，优选为1～20摩尔，更优选为1～5摩尔。
亚磷酸酰胺化反应中，亚磷酸酰胺化试剂可根据G2及G3适当选择，可举出例如2-氰基乙基-N,N,N’,N’-四异丙基亚磷酸二酰胺等。作为溶剂，没有特别限制，可举出例如乙腈等腈、四氢呋喃等醚、二氯甲烷等卤代溶剂等。反应温度通常为0～40℃，优选为20～40℃。反应时间通常为30分钟～24小时，优选为1～6小时。关于亚磷酸酰胺化试剂，相对于通式(4)表示的糖苷化合物1摩尔而言，通常为1～20摩尔，优选为1～5摩尔，更优选为1～1.5摩尔。
通过工序A～C中的任意工序而得到的反应产物可通过已知的方法来进行纯化、洗涤、浓缩等处理。
在利用本发明的制造方法来制造通式(3)表示的糖苷化合物的工序中，可抑制同一分子量的杂质的生成。结果，能以高纯度制造作为目标化合物的通式(I)表示的亚磷酰胺化合物。
实施例
以下，为了进一步详细地说明本发明而举出实施例。然而，本发明不受这些实施例等的任何限制。
实施例1
[化学式13]
Figure BDA0002963900170000121
将N4-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)胞苷(TIPS-C)(10.0g，19.0mmol)、甲苯(50ml)添加至烧瓶中，将溶液浓缩至30ml。添加四氢呋喃(22ml)后，将反应液冷却至-50℃，向其中依次滴加2-氰基乙氧基甲基甲基硫基甲基醚(以下，也记为EMM化剂。)(4.58g，28.4mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(5.76g，25.6mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液、三氟甲磺酸(4.27g，28.5mmol)。于-50℃进行2小时搅拌后，将反应液添加至由碳酸氢钠(3.5g)、硫代硫酸钠五水合物(10.0g)及水(65ml)形成的经冰冷却的水溶液中，在室温下将混合液分液。进一步用由碳酸氢钠(1.75g)、硫代硫酸钠五水合物(5.0g)及水(32.5ml)形成的溶液洗涤有机层。将有机层浓缩，得到包含目标化合物的粗产物。
进行LC-MS分析，用负模式(negative mode)下的目标物的m/z即639.3进行扫描测定，结果，目标物峰为99.1％，与此相对，作为主要(critical)杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰为0.9％。
实施例2
[化学式14]
Figure BDA0002963900170000131
将3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)尿苷(TIPS-U)(5.0g，10.0mmol)、甲苯(25ml)添加至烧瓶中，浓缩至15ml。添加四氢呋喃(3.5ml)后，将溶液冷却至-50℃，向其中依次滴加EMM化剂(2.48g，15.4mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(3.18g，14.1mmol)的四氢呋喃(6.5ml)溶液、三氟甲磺酸(2.31g，15.4mmol)。于-50℃进行2小时搅拌后，将反应液添加至由碳酸氢钠(1.75g)、硫代硫酸钠五水合物(5.0g)及水(32.5ml)形成的经冰冷却的水溶液中，在室温下将混合液分液。进一步用由碳酸氢钠(0.85g)、硫代硫酸钠五水合物(2.5g)及水(16ml)形成的溶液洗涤有机层。将有机层浓缩，得到包含目标化合物的粗产物。
[化学式15]
Figure BDA0002963900170000141
将前述的粗EMM U-1溶解于四氢呋喃(15ml)、丙酮(15ml)中，添加三氟化氢/三乙基胺(1.82g，11.3mmol)，于20℃对混合液进行17小时搅拌。将反应液注入至叔丁基甲基醚(50ml)中，对混合液进行1小时搅拌。对反应液进行过滤，用叔丁基甲基醚(10ml)洗涤得到的固体，将该固体减压干燥，得到目标化合物(3.01g，收率84％)。
进行LC-MS分析，用负模式下的目标物的m/z即392.1(来自装置·玻璃器具等的氯化物离子加成物)进行扫描测定，结果，目标物峰为99.6％，与此相对，作为主要杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰为0.4％。
实施例3
[化学式16]
Figure BDA0002963900170000142
将前述的粗EMM C-1溶解于四氢呋喃(40ml)中，添加三氟化氢/三乙基胺(3.36g，20.8mmol)，于20℃对混合液进行16小时搅拌。将反应液冷却至0℃，滴加叔丁基甲基醚(60ml)。通过过滤而回收生成的固体，进行干燥，得到目标化合物(7.95g)。
实施例4
[化学式17]
Figure BDA0002963900170000151
将前述的粗EMM C-2(7.0g，17.6mmol)溶解于吡啶(35ml)、乙腈(14ml)、甲苯(35ml)中，冷却至0℃。向其中添加4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(7.14g，21.1mmol)，于20℃对混合液进行4小时搅拌。添加甲醇(3.5ml)，进行5分钟搅拌，将反应液倒入由碳酸氢钠(1.75g)及水(35ml)形成的溶液中并用甲苯(7ml)洗涤，在室温下将混合液分液。接下来，用由碳酸氢钠(1.75g)及水(35ml)形成的溶液洗涤有机层。进一步用由氯化钠(3.5g)及水(35ml)形成的溶液洗涤有机层，将有机层浓缩至21ml。进行3次添加甲苯(28ml)并浓缩至21ml的操作，得到包含目标化合物的粗产物。进行基于硅胶柱色谱法的纯化(庚烷/乙酸乙酯-丙酮的1：1溶液＝40/60～10/90)，得到目标化合物(6.42g，基于TIPS-C的收率为61％)。
实施例5
[化学式18]
Figure BDA0002963900170000161
向前述的EMM C-3(6.0g，8.6mmol)中添加乙腈(18ml)，于25℃向其中添加二异丙胺四唑(diisopropylamine tetrazolide)(1.68g，9.8mmol)、2-氰基乙基N,N,N’,N’-四异丙基亚磷酸二酰胺(3.09g，10.3mmol)，于35℃对混合液进行2小时搅拌。将反应液注入至由甲苯(60ml)、水(30ml)及碳酸氢钠(1.5g)形成的溶液中，在室温下将混合液分液。针对有机层，分别地，用由DMF(30ml)及水(30ml)形成的溶液洗涤4次，用水(30ml)洗涤2次，用由氯化钠(3.0g)及水(30ml)形成的溶液洗涤1次。向有机层中添加硫酸钠(3.0g)，进行过滤，浓缩至18ml，得到包含目标化合物的粗产物。进行基于硅胶柱色谱法的纯化(庚烷/丙酮＝60/40～30/70)，得到目标化合物(6.45g，基于EMM C-3的收率84％)。
实施例6
[化学式19]
Figure BDA0002963900170000162
将N4-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)胞苷(TIPS-C)(1.0g，1.9mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，向其中添加甲基硫基甲基2-氰基乙基醚(以下，记为CEM化剂。)(0.37g，2.8mmol)、分子筛4A(0.8g)，在氮气气氛下，于-45℃对混合液进行30分钟搅拌。向其中添加N-碘琥珀酰亚胺(0.64g，2.8mmol)后，滴加三氟甲磺酸(0.42g，2.8mmol)，于-45℃对混合液进行30分钟搅拌。向反应液中添加三乙基胺(1.6ml)，进行过滤后，添加乙酸乙酯，用水(10ml)、硫代硫酸钠五水合物(1.0g)、碳酸氢钠(0.35g)的混合溶液洗涤有机层2次。将溶剂蒸馏去除，得到包含目标化合物的粗产物。
进行LC-MS分析，用负模式下的目标物的m/z即609.3进行扫描测定，结果，目标物峰为99.93％，与此相对，作为主要杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰为0.07％。
[化学式20]
Figure BDA0002963900170000171
将前述的粗CMM C-1溶解于四氢呋喃(6ml)中，于25℃向其中添加三氟化氢/三乙基胺(0.37g，2.2mmol)，于45℃对混合液进行2小时搅拌。通过抽滤，回收生成的析出物，用四氢呋喃洗涤、干燥，得到目标化合物(0.68g，收率97％)。
实施例7
[化学式21]
Figure BDA0002963900170000181
将N4-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)胞苷(TIPS-C)(3.0g，5.7mmol)在甲苯(15ml)中共沸3次，用真空泵蒸馏去除溶剂。在氮气气氛下，将残渣溶解于四氢呋喃(30ml)，将溶液冷却至-45℃。向该溶液中依次滴加EMM化剂(2.8g，18mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(2.0g，9.0mmol)、三氟甲磺酸(1.3g，8.8mmol)。于-45℃进行5小时搅拌后，向反应液中添加三乙基胺，进行猝灭。将反应液添加至由乙酸乙酯(30ml)、碳酸氢钠(1.5g)、硫代硫酸钠五水合物(3.0g)及水(30ml)形成的经冰冷却的溶液中，在室温下将混合液分液。将有机层浓缩，得到包含目标化合物的粗产物。
进行LC-MS分析，用负模式下的目标物的m/z即639.3进行扫描测定，结果，目标物峰为99.87％，与此相对，作为主要杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰为0.13％。
实施例8
[化学式22]
Figure BDA0002963900170000191
在氮气气氛下，将3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)尿苷(TIPS-U)(3.0g，6.0mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)中，将溶液冷却至-45℃。向该溶液中依次滴加EMM化剂(1.56g，9.7mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(2.16g，9.7mmol)及三氟甲磺酸(1.44g，9.7mmol)。于-45℃进行5小时搅拌后，向反应液中添加三乙基胺，进行猝灭。将反应液添加至由碳酸氢钠(1.5g)、硫代硫酸钠五水合物(3.0g)、水(30ml)及乙酸乙酯(15ml)形成的经冰冷却的水溶液中，在室温下将混合液分液。进一步用由碳酸氢钠(1.5g)、硫代硫酸钠五水合物(3.0g)及水(30ml)形成的溶液洗涤有机层。将有机层浓缩，得到包含目标化合物的粗产物。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：庚烷＝1：1)纯化得到的粗产物，得到目标化合物(3.0g，收率83％)。
[化学式23]
Figure BDA0002963900170000192
将前述的EMM U-1(2.0g，3.3mmol)溶解于四氢呋喃(8ml)中，向其中添加氟化氢吡啶(65.5％，0.81g)，于25℃对混合物进行17小时搅拌。滤取得到的沉淀物，得到目标化合物(1.10g，收率92％)。
进行LC-MS分析，用负模式下的目标物的m/z即356.1进行扫描测定，结果，未检测到作为主要杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰。
比较例1
[化学式24]
Figure BDA0002963900170000201
将N4-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)胞苷(TIPS-C)(10.0g，19.0mmol)、甲苯(50ml)添加至烧瓶中，将溶液浓缩至30ml。添加四氢呋喃(22ml)，将反应液冷却至-50℃后，向其中依次滴加EMM化剂(4.58g，28.4mmol)、三氟甲磺酸(4.27g，28.5mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(5.76g，25.6mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液。于-50℃进行1小时搅拌后，将反应液添加至由碳酸氢钠(3.5g)、硫代硫酸钠五水合物(10.0g)及水(65ml)形成的经冰冷却的水溶液中，在室温下将混合液分液。进一步用由碳酸氢钠(1.75g)、硫代硫酸钠五水合物(5.0g)及水(32.5ml)形成的溶液洗涤有机层。将有机层浓缩，得到包含目标化合物的粗产物。
进行LC-MS分析，用负模式下的目标物的m/z即639.3进行扫描测定，结果，目标物峰为96.4％，与此相对，作为主要杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰为3.6％。
比较例2
[化学式25]
Figure BDA0002963900170000211
将3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)尿苷(TIPS-U)(5.0g，10.0mmol)、甲苯(25ml)添加至烧瓶中，将溶液浓缩至15ml。向其中添加四氢呋喃(3.5ml)后，将溶液冷却至-50℃，向其中依次滴加EMM化剂(2.48g，15.4mmol)、三氟甲磺酸(2.31g，15.4mmol)、及N-碘琥珀酰亚胺(3.18g，14.1mmol)的四氢呋喃(6.5ml)溶液。于-50℃进行2小时搅拌后，将反应液添加至由碳酸氢钠(1.75g)、硫代硫酸钠五水合物(5.0g)及水(32.5ml)形成的经冰冷却的水溶液，在室温下将混合液分液。进一步用由碳酸氢钠(0.85g)、硫代硫酸钠五水合物(2.5g)及水(16ml)形成的溶液洗涤有机层。将有机层浓缩，得到包含目标化合物的粗产物。
[化学式26]
Figure BDA0002963900170000212
将前述的粗EMM U-1溶解于四氢呋喃(15ml)、丙酮(15ml)中，向其中添加三氟化氢/三乙基胺(1.82g，11.3mmol)，于20℃对反应液进行17小时搅拌。将反应液注入至叔丁基甲基醚(50ml)中，对混合液进行1小时搅拌。对反应液进行过滤，用叔丁基甲基醚(10ml)洗涤得到的固体，将该固体减压干燥，得到目标化合物(3.05g，收率85％)。
进行LC-MS分析，用负模式下的目标物的m/z即392.1(来自装置·玻璃器具等的氯化物离子加成物)进行扫描测定，结果，目标物峰为92.6％，与此相对，作为主要杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰为7.4％。
比较例3
[化学式27]
Figure BDA0002963900170000221
将N4-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)胞苷(TIPS-C)(1.0g，1.9mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，向其中添加CEM化剂(0.37g，2.8mmol)、分子筛4A(0.8g)，在氮气气氛下，于-45℃，对混合液进行30分钟搅拌。向其中滴加三氟甲磺酸(0.42g，2.8mmol)后，添加N-碘琥珀酰亚胺(0.64g，2.8mmol)，于-45℃对混合液进行30分钟搅拌。向反应液中添加三乙基胺(1.6ml)，进行过滤后，向滤液中添加乙酸乙酯，用水(10ml)、硫代硫酸钠五水合物(1.0g)、碳酸氢钠(0.35g)的混合溶液洗涤有机层2次。将溶剂蒸馏去除，得到包含目标化合物的粗产物。
进行LC-MS分析，用负模式下的目标物的m/z即609.3进行扫描测定，结果，目标物峰为97.3％，与此相对，作为主要杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰为2.7％。
[化学式28]
Figure BDA0002963900170000231
将前述的粗CMM C-1溶解于四氢呋喃(6ml)中，于25℃向其中添加三氟化氢/三乙基胺(0.37g，2.2mmol)，于45℃对混合液进行2小时搅拌。通过抽滤，回收生成的析出物，用四氢呋喃洗涤、干燥，得到目标化合物(0.63g，收率90％)。
比较例4
[化学式29]
Figure BDA0002963900170000232
将N4-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)胞苷(TIPS-C)(3.0g，5.7mmol)在甲苯(15ml)中共沸3次，用真空泵将溶剂蒸馏去除。在氮气气氛下，溶解于四氢呋喃(30ml)中，将溶液冷却至-45℃。向该溶液中依次滴加EMM化剂(2.8g，18mmol)、三氟甲磺酸(1.3g，8.8mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(2.0g，9.0mmol)。于-45℃进行5小时搅拌后，向其中添加三乙基胺，进行猝灭。将反应液添加至由乙酸乙酯(30ml)、碳酸氢钠(1.5g)、硫代硫酸钠五水合物(3.0g)及水(30ml)形成的经冰冷却的溶液中，在室温下将混合液分液。将有机层浓缩，得到包含目标化合物的粗产物。
进行LC-MS分析，用负模式下的目标物的m/z即639.3进行扫描测定，结果，目标物峰为97.7％，与此相对，作为主要杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰为2.3％。
比较例5
[化学式30]
Figure BDA0002963900170000241
在氮气气氛下，将3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)尿苷(TIPS-U)(3.0g，6.0mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)中，将溶液冷却至-45℃。向该溶液中依次滴加EMM化剂(1.56g，9.7mmol)、三氟甲磺酸(1.44g，9.7mmol)及N-碘琥珀酰亚胺(2.16g，9.7mmol)。于-45℃进行5小时搅拌后，向其中添加三乙基胺，进行猝灭。将反应液添加至由碳酸氢钠(1.5g)、硫代硫酸钠五水合物(3.0g)、水(30ml)及乙酸乙酯(15ml)形成的经冰冷却的水溶液中，在室温下将混合液分液。进一步用由碳酸氢钠(1.5g)、硫代硫酸钠五水合物(3.0g)及水(30ml)形成的溶液对有机层进行洗涤。将有机层浓缩，得到包含目标化合物的粗产物。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：庚烷＝1：1)纯化得到的粗产物，得到目标化合物(2.82g，收率78％)。
[化学式31]
Figure BDA0002963900170000242
将前述的EMM U-1(2.0g，3.3mmol)溶解于THF(8ml)中，向其中添加氟化氢吡啶(65.5％，0.81g)，于25℃对混合液进行17小时搅拌。滤取得到的沉淀物，得到目标化合物(1.08g，收率90％)。
进行LC-MS分析，用负模式下的目标物的m/z即356.1进行扫描测定，结果，目标物峰为98.9％，与此相对，作为主要杂质的与目标物为相同m/z的物质的峰为1.1％。
[表1]
Figure BDA0002963900170000251
试剂添加顺序1：
EMM化剂或CEM化剂、N-碘琥珀酰亚胺、三氟甲磺酸的顺序
试剂添加顺序2：
EMM化剂或CEM化剂、三氟甲磺酸、N-碘琥珀酰亚胺的顺序如以上的表1所示，在N-碘琥珀酰亚胺之后，添加三氟甲磺酸，由此，能够抑制杂质的生成，能以更高纯度得到目标物。

Claims (16)

1.制造通式(3)表示的糖苷化合物的方法，所述方法包括下述工序：
工序A：在氧化剂及酸的存在下，使通式(1)表示的糖苷化合物与式(2)表示的醚化合物反应，从而制造通式(3)表示的糖苷化合物的工序，该工序中，向反应体系内添加氧化剂，然后添加酸，
[化学式1]
Figure FDA0002963900160000011
式中，
Ba表示可以被酰基取代的胞嘧啶基、或尿嘧啶基，
R1表示C1～C6烷基、或苯基，而且，
n表示0或1，
此处，
氧化剂选自由N-卤代琥珀酰亚胺及N-卤代乙内酰脲组成的组，而且，
酸选自由全氟烷基羧酸及其盐、烷基磺酸及其盐、芳基磺酸及其盐、全氟烷基磺酸及其盐、及它们中2种以上的组合组成的组。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，n为1。
3.如权利要求1所述的制造方法，其中，n为0。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，氧化剂为N-卤代琥珀酰亚胺。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，氧化剂为N-碘琥珀酰亚胺。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，酸为选自由三氟甲磺酸、三氟甲磺酸银、及甲磺酸组成的组中的至少1种。
7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，酸为三氟甲磺酸。
8.如权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，使用四氢呋喃作为溶剂。
9.如权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，R1为甲基。
10.如权利要求1～9中任一项所述的制造方法，其中，Ba为被乙酰基取代的胞嘧啶基、或未取代的尿嘧啶基。
11.制造通式(I)表示的亚磷酰胺化合物的方法，所述方法包括下述工序：
工序A：利用权利要求1～10中任一项所述的制造方法，使通式(1)表示的糖苷化合物与式(2)表示的醚化合物反应，从而制造通式(3)表示的糖苷化合物的工序，
[化学式2]
Figure FDA0002963900160000021
式中，Ba及n与前述相同，
G1及G2相同或不同，表示羟基的保护基，而且，
G3相同或不同，表示烷基，
[化学式3]
Figure FDA0002963900160000022
式中，Ba、R1及n与前述相同。
12.如权利要求11所述的方法，其中，还包括下述工序：
工序B：将工序A中得到的通式(3)表示的糖苷化合物的3’位和5’位的羟基脱保护，从而制造通式(4)表示的糖苷化合物的工序，
[化学式4]
Figure FDA0002963900160000031
式中，Ba及n与前述相同。
13.如权利要求12所述的方法，其中，使用三乙基胺三氢氟酸盐或吡啶氢氟酸盐作为脱保护剂。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中，还包括下述工序：
工序C：向工序B中得到的通式(4)表示的糖苷化合物的5’位的羟基导入保护基G1，使3’位的羟基进行亚磷酸酰胺化，从而制造通式(I)表示的亚磷酰胺化合物的工序，
[化学式5]
Figure FDA0002963900160000032
式中，Ba、n、G1、G2及G3与前述相同。
15.如权利要求14所述的方法，其中，使用4,4’-二甲氧基三苯甲基氯作为5’位羟基的保护基导入试剂。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中，使用2-氰基乙基-N,N,N’,N’-四异丙基亚磷酸二酰胺作为3’位羟基的亚磷酸酰胺化试剂。
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