CN112608264A - 一种维生素d3中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请具体公开了一种维生素D3中间体的制备方法，其包括如下步骤：胆固醇乙酰化、乙酰化的胆固醇的空气氧化、成腙反应和脱腙反应；其中，乙酰化的胆固醇的空气氧化步骤如下：在乙酸乙酯中加入乙酰化的胆固醇、负载催化剂，升温，通入空气搅拌反应，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，将滤液浓缩，然后水洗，水洗完毕，加入无水硫酸钠进行干燥，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得产物；其中，将过滤得到的负载催化剂洗涤、活化，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；所述负载催化剂以SBA‑15通过SBA‑15分子筛、硅烷偶联剂和NHPI衍生物制备得到，其具有减少催化剂的损失率的优点。

Description

一种维生素D3中间体的制备方法
技术领域
本申请涉及维生素D3制备的领域，更具体地说，它涉及一种维生素D3中间体的制备方法。
背景技术
维生素D3，常用于维生素D缺乏症的预防与治疗，是一种能够溶于有机物的脂溶性维生素，是人类和动物生长、发育、繁殖及维持本体健康不可缺少的一种维生素。它在人体及动物体内的主要生理作用是促进钙、磷的吸收，保证体内钙、磷的供应及骨骼的钙化，并保持血液中血钙及血磷的平衡。
目前报道的半合成维生素D3的方法都可以归结为如下思路，首先由原料制备中间体维生素D3中间体，然后通过光化学反应使维生素D3中间体开环，获得维生素D3。以胆固醇为原料不仅廉价易得而且容易提纯，最终产物即维生素D3中间体杂质少，含量高，是目前应用较多的生产维生素D3中间体的制备方法，具体为以胆固醇为原料，首先使用乙酰化保护胆固醇的羟基，随后将通过空气氧化为酮，使酮与对甲基苯磺酰肼缩合为腙，该腙在强碱条件下发生脱腙反应形成5,7位双键，最后通过皂化还原合成维生素D3中间体。
在空气氧化步骤中，目前较为有效的催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺及其衍生物，并且此类催化剂的化学稳定性较高，在应用中较为理想。
针对上述中的相关技术，发明人认为，N-羟基邻苯二甲酰亚胺及其衍生物在使用时，溶于反应溶剂，在循环利用催化剂时，催化剂从反应液中分离时，会在反应液中残留，使催化剂损失较大。
发明内容
为了减少催化剂的损失率，本申请提供一种维生素D3中间体的制备方法。
本申请提供的一种维生素D3中间体的制备方法，采用如下的技术方案：
一种维生素D3中间体的制备方法，其包括如下步骤：按重量份数计，胆固醇乙酰化、乙酰化的胆固醇的空气氧化、成腙反应和脱腙反应；
其中，乙酰化的胆固醇的空气氧化步骤如下：
在30-40份的乙酸乙酯中加入乙酰化的胆固醇、2-3份的负载催化剂，升温到45-50℃，通入空气搅拌反应24-26h，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，将滤液浓缩，然后水洗，水洗完毕，加入2-5份的无水硫酸钠进行干燥10-20h，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得产物；
其中，将过滤得到的负载催化剂洗涤、活化，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；
所述负载催化剂以SBA-15通过SBA-15分子筛、硅烷偶联剂和NHPI衍生物制备得到。
通过采用上述技术方案，原催化剂NHPI衍生物在催化完后，需蒸馏、提纯等步骤，使NHPI衍生物在回收步骤中损失较多，本申请通过使用负载催化剂，可使原催化剂4-二甲氨基吡啶负载于固体上，从而在催化完成后，只需过滤就可将负载催化剂与反应液分离，就可使负载催化剂与梵音液分离，简化了回收步骤，使催化剂损失减小；并且以SBA-15分子筛为载体，可以利用SBA-15分子筛的较大的表面积，可以使NHPI衍生物负载在SBA-15分子筛后，与反应物的接触面积较大，从而使催化效果较好。
优选的，所述过滤得到的负载催化剂通过乙酸乙酯进行洗涤，然后过滤，在70-80℃下，真空干燥12-14h。
通过采用上述技术方案，通过乙酸乙酯可以将负载催化剂吸附的小分子除去，然后进行真空干燥，可以进一步将小分子除去，达到净化，活化的目的。
优选的，所述负载催化剂的制备步骤如下：
1）在10-15份的甲醇中加入2-3份的SBA-15分子筛，搅拌3-4h后，过滤，得固体，将固体在120-130℃下，进行真空干燥3-5h，得活化的SBA-15；
2）在惰性气体氛围下，在20-30份的甲苯中加入1.5-2份的硅烷偶联剂和0.8-1份的缩合剂，搅拌至溶解，然后加入活化的SBA-15，升温至70-75℃，搅拌反应26-30h，然后加入0.6-0.8份的NHPI衍生物，在78-82℃下，反应28-30h，过滤，得固体，将固体用乙醇进行洗涤，干燥，得负载催化剂。
通过采用上述技术方案，SBA-15分子筛通过硅烷偶联剂与NHPI衍生物接枝，可以将NHPI衍生物负载在SBA-15分子筛表面。
优选的，所述NHPI衍生物由4-羧基邻苯二酸苷和盐酸羟胺制得。
通过采用上述技术方案，采用4-羧基邻苯二酸苷未原料，与NHPI相比，在苯环上有羧基，羧基可以有吸电子的作用，可以使盐酸羟胺与4-羧基邻苯二酸苷之间的亲核反应更加容易。
优选的，所述NHPI衍生物的制备方法如下：
在2-4份的蒸馏水中加入0.41-0.5份的醋酸钠和0.30-0.45份的醋酸，搅拌至溶解，然后加入0.5-0.7份的4-羧基邻苯二酸苷和0.31-0.40份的盐酸羟胺，将温度升高到50-55℃，搅拌反应2-3h，降温后，用乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层，浓缩，得到NHPI衍生物。
通过采用上述技术方案，通过上述方案，对温度和时间等控制，使NHPI衍生物的产率较高。
优选的，所述胆固醇乙酰化的步骤如下：
在50-55份的甲苯中加入3.5-4份胆固醇搅拌至溶解，然后加入0.45-0.5份的N-甲基咪唑和5.1-5.7份乙酸酐，在113-117℃下，搅拌反应3-4h后，降温，加入蒸馏水终止反应，分液，得有机相，将有机相进行洗涤，然后就将有机相旋蒸除去，得固体A，即乙酰化的胆固醇。
通过采用上述技术方案，通过对反应中的温度，原料添加量等进行控制，使胆固醇乙酰化较完全。
优选的，所述有机相依次通过质量分数为5%的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水进行洗涤。
通过采用上述技术方案，通过酸洗和碱洗，再用水洗，可以使洗涤效果较好，可以充分将未反应的酸酐洗去。
优选的，所述成腙反应的步骤如下：
在20-25份的甲醇中加入固体C、3.0-3.5份对甲基苯磺酰肼，升温至55-60℃，搅拌至溶解后，静置，然后将温度冷却至0-5℃，静置结晶，过滤得产物。
优选的，所述脱腙反应的步骤如下：
在40-45份的甲苯中加入将1.5-2.5份氨基锂加入反应器中；然后将固体D溶于20-25份的甲苯中，然后将固体D的甲苯溶液滴加到反应器中，滴加完毕后，升温到110-120℃，搅拌反应2-3小时，降温后，加入30-40份的水，然后加入20-30份质量分数为5%的磷酸水溶液，调节pH至中性，过滤并分液，得有机相，将有机相浓缩，得到固体，然后将该固体溶于50-70份甲醇与正己烷混合液中，加入氢氧化钾5-7份，回流反应2-3h，加入冰乙酸，使pH调节到中性，除去溶剂，将得到的固体重结晶，得到维生素D3中间体。
优选的，所述重结晶所用溶剂为甲醇。
通过采用上述技术方案，维生素D3中间体在甲醇中的溶解度受温度变化较明显，适宜用于该重结晶步骤。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请通过使用负载催化剂，可使原催化剂4-二甲氨基吡啶负载于固体上，从而在催化完成后，只需过滤就可将负载催化剂与反应液分离，就可使负载催化剂与梵音液分离，简化了回收步骤，使催化剂损失减小。
2、本申请的负载催化剂在循环催化30次以后，其催化效率仍无明显减小。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
原料
4-羧基邻苯二酸苷：生产厂家为阿法埃莎化学有限公司；
硅烷偶联剂：采用KH-550，生产厂家为佛山市景鼎塑料化工有限公司；
缩合剂：采用CDI，生产厂家为南京化学试剂股份有限公司；
制备例
制备例1
一种负载催化剂，其制备步骤具体如下：
1）在2kg的蒸馏水中加入0.41kg的醋酸钠和0.30kg的醋酸，搅拌至溶解，然后加入0.5kg的4-羧基邻苯二酸苷和0.31kg的盐酸羟胺，将温度升高到50℃，搅拌反应3h，然后将温度降至30℃后，用乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层，旋蒸浓缩，得到NHPI衍生物；
2）在10kg的甲醇中加入3kg的SBA-15分子筛，搅拌3h后，过滤，得固体，将固体在120℃下，进行真空干燥5h，得活化的SBA-15；
3）在氮气氛围下，在30kg的甲苯中加入2kg的硅烷偶联剂和0.8kg的缩合剂，搅拌至溶解，然后加入活化的SBA-15，升温至70℃，搅拌反应26h，然后加入0.6kg的步骤1）得到的NHPI衍生物，在78℃下，反应30h，过滤，得固体，将固体用乙醇进行洗涤，然后在70℃下，真空干燥10h，得负载催化剂。
制备例2
一种负载催化剂，其制备步骤具体如下：
1）在3kg的蒸馏水中加入0.45kg的醋酸钠和0.34kg的醋酸，搅拌至溶解，然后加入0.6kg的4-羧基邻苯二酸苷和0.40kg的盐酸羟胺，将温度升高到53℃，搅拌反应2.5h，然后将温度降至35℃后，用乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层，旋蒸浓缩，得到NHPI衍生物；
2）在13kg的甲醇中加入2.5kg的SBA-15分子筛，搅拌4h后，过滤，得固体，将固体在125℃下，进行真空干燥4h，得活化的SBA-15；
3）在氮气氛围下，在25kg的甲苯中加入1.7kg的硅烷偶联剂和0.9kg的缩合剂，搅拌至溶解，然后加入活化的SBA-15，升温至73℃，搅拌反应28h，然后加入0.7kg的步骤1）得到的NHPI衍生物，在80℃下，反应29h，过滤，得固体，将固体用乙醇进行洗涤，然后在70℃下，真空干燥10h，得负载催化剂。
制备例3
一种负载催化剂，其制备步骤具体如下：
1）在4kg的蒸馏水中加入0.5kg的醋酸钠和0.45kg的醋酸，搅拌至溶解，然后加入0.7kg的4-羧基邻苯二酸苷和0.37kg的盐酸羟胺，将温度升高到55℃，搅拌反应2h，然后将温度降至40℃后，用乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层，旋蒸浓缩，得到NHPI衍生物；
2）在15kg的甲醇中加入2kg的SBA-15分子筛，搅拌3h后，过滤，得固体，将固体在130℃下，进行真空干燥3h，得活化的SBA-15；
3）在氮气氛围下，在20kg的甲苯中加入1.5kg的硅烷偶联剂和1kg的缩合剂，搅拌至溶解，然后加入活化的SBA-15，升温至75℃，搅拌反应30h，然后加入0.8kg的步骤1）得到的NHPI衍生物，在82℃下，反应28h，过滤，得固体，将固体用乙醇进行洗涤，然后在70℃下，真空干燥10h，得负载催化剂。
实施例
实施例1
一种维生素D3中间体，其制备步骤如下：
1）胆固醇乙酰化
在55kg的甲苯中加入3.5kg胆固醇搅拌至溶解，然后加入0.5kg的N-甲基咪唑和5.1kg乙酸酐，在117℃下，搅拌反应3h后，将温度降至50℃后，加入5kg蒸馏水，分液，得有机相，将有机相依次用5kg质量分数为5%的盐酸溶液、5kg的饱和碳酸氢钠溶液和5kg的水进行洗涤，然后就将有机相旋蒸除去，得固体A，即乙酰化的胆固醇；
2）乙酰化的胆固醇的空气氧化
在30kg的乙酸乙酯中加入固体A、3kg的负载催化剂，升温到45℃，通入空气搅拌反应26h，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，然后将滤液旋蒸除去溶剂，然后加入20kg的去离子水水洗，水洗完毕，加入2kg的无水硫酸钠进行干燥20h，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得固体B，然后加入5kg的甲醇，静置至不再析出固体为止，过滤，得固体C；
其中，将过滤得到的负载催化剂在10kg的乙酸乙酯中浸泡洗涤20h，过滤，然后在70℃下，真空干燥12h，得活化的负载催化剂，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；负载催化剂来自制备例1；
3）成腙反应
在20kg的甲醇中加入固体C、3.5kg对甲基苯磺酰肼，升温至55℃，搅拌至溶解后，静置5h，然后将温度冷却至5℃，静置结晶24h，过滤得固体D；
4）脱腙反应
在40kg的甲苯中加入将2.5kg氨基锂加入反应器中；然后将固体D溶于20kg的甲苯中，然后将固体D的甲苯溶液滴加到反应器中，滴加完毕后，升温到120℃，搅拌反应2小时，降温至40℃，加入20kg的水，然后加入30kg质量分数为5%的磷酸水溶液，调节pH到7，过滤并分液，得有机相，将有机相旋蒸除去溶剂，得到固体，然后将该固体溶于50kg甲醇与正己烷(1:1)混合液中，加入氢氧化钾5kg，回流反应3h，加入冰乙酸，使pH到7，旋蒸除去溶剂，将得到的固体溶解在20kg甲醇中，在5℃下重结晶，过滤得到维生素D3中间体。
实施例2
一种维生素D3中间体，其制备步骤如下：
1）胆固醇乙酰化
在50kg的甲苯中加入4kg胆固醇搅拌至溶解，然后加入0.45kg的N-甲基咪唑和5.7kg乙酸酐，在113℃下，搅拌反应4h后，将温度降至40℃后，加入6kg蒸馏水，分液，得有机相，将有机相依次用6kg质量分数为5%的盐酸溶液、5kg的饱和碳酸氢钠溶液和5kg的水进行洗涤，然后就将有机相旋蒸除去，得固体A，即乙酰化的胆固醇；
2）乙酰化的胆固醇的空气氧化
在40kg的乙酸乙酯中加入固体A、2kg的负载催化剂，升温到50℃，通入空气搅拌反应24h，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，然后将滤液旋蒸除去溶剂，然后加入23kg的去离子水水洗，水洗完毕，加入5kg的无水硫酸钠进行干燥10h，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得固体B，然后加入7kg的甲醇，静置至不再析出固体为止，过滤，得固体C；
其中，将过滤得到的负载催化剂在12kg的乙酸乙酯中浸泡洗涤22h，过滤，然后在75℃下，真空干燥13h，得活化的负载催化剂，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；负载催化剂来自制备例1；
3）成腙反应
在25kg的甲醇中加入固体C、3.0kg对甲基苯磺酰肼，升温至60℃，搅拌至溶解后，静置5h，然后将温度冷却至0℃，静置结晶24h，过滤得固体D；
4）脱腙反应
在45kg的甲苯中加入将1.5kg氨基锂加入反应器中；然后将固体D溶于25kg的甲苯中，然后将固体D的甲苯溶液滴加到反应器中，滴加完毕后，升温到110℃，搅拌反应3小时，降温至30℃，加入40kg的水，然后加入20kg质量分数为5%的磷酸水溶液，调节pH到7，过滤并分液，得有机相，将有机相旋蒸除去溶剂，得到固体，然后将该固体溶于70kg甲醇与正己烷(1:1)混合液中，加入氢氧化钾5kg，回流反应2h，加入冰乙酸，使pH到7，旋蒸除去溶剂，将得到的固体溶解在25kg甲醇中，在5℃下重结晶，过滤得到维生素D3中间体。
实施例3
一种维生素D3中间体，其制备步骤如下：
1）胆固醇乙酰化
在50kg的甲苯中加入4kg胆固醇搅拌至溶解，然后加入0.45kg的N-甲基咪唑和5.7kg乙酸酐，在113℃下，搅拌反应4h后，将温度降至40℃后，加入6kg蒸馏水，分液，得有机相，将有机相依次用6kg质量分数为5%的盐酸溶液、5kg的饱和碳酸氢钠溶液和5kg的水进行洗涤，然后就将有机相旋蒸除去，得固体A，即乙酰化的胆固醇；
2）乙酰化的胆固醇的空气氧化
在35kg的乙酸乙酯中加入固体A、2.5kg的负载催化剂，升温到47℃，通入空气搅拌反应25h，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，然后将滤液旋蒸除去溶剂，然后加入20kg的去离子水水洗，水洗完毕，加入4kg的无水硫酸钠进行干燥15h，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得固体B，然后加入6kg的甲醇，静置至不再析出固体为止，过滤，得固体C；
其中，将过滤得到的负载催化剂在10kg的乙酸乙酯中浸泡洗涤20h，过滤，然后在80℃下，真空干燥12h，得活化的负载催化剂，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；负载催化剂来自制备例1；
3）成腙反应
在23kg的甲醇中加入固体C、3.3kg对甲基苯磺酰肼，升温至57℃，搅拌至溶解后，静置6h，然后将温度冷却至3℃，静置结晶26h，过滤得固体D；
4）脱腙反应
在42kg的甲苯中加入将2.0kg氨基锂加入反应器中；然后将固体D溶于22kg的甲苯中，然后将固体D的甲苯溶液滴加到反应器中，滴加完毕后，升温到115℃，搅拌反应2.5小时，降温至45℃，加入35kg的水，然后加入25kg质量分数为5%的磷酸水溶液，调节pH到7，过滤并分液，得有机相，将有机相旋蒸除去溶剂，得到固体，然后将该固体溶于60kg甲醇与正己烷(1:1)混合液中，加入氢氧化钾5kg，回流反应2.5h，加入冰乙酸，使pH到7，旋蒸除去溶剂，将得到的固体溶解在30kg甲醇中，在3℃下重结晶，过滤得到维生素D3中间体。
实施例4
一种维生素D3中间体，与实施例1的不同之处在于，负载催化剂来自制备例2。
实施例5
一种维生素D3中间体，与实施例1的不同之处在于，负载催化剂来自制备例3。
实施例6
一种维生素D3中间体，与实施例1的不同之处在于，负载催化剂为第30次循环使用后的。
对比例
对比例1
一种维生素D3中间体，与实施例1的不同之处在于，负载催化剂更换为NHPI衍生物，并且添加的NHPI衍生物与负载催化剂中含有的NHPI衍生物的摩尔量相同。
性能检测试验
检测方法/试验方法
分别按照实施例1-5和对比例1中的制备方法制备维生素D3中间体，分别按照以下方法对制备的维生素D3中间体进行检测，其检测结果如表1所示。
纯度：通过GC（气相色谱）检测其纯度；
其中，纯度=（维生素D3中间体的量/产物总量）×100%；
收率=（产出量/投料量）×100%，其中投料量以投入的胆固醇的量计算。
表1 实施例1-5和对比例1得到的维生素D3中间体的检测结果
纯度（%） 收率（%）
实施例1 98.7 78.4
实施例2 99.0 78.9
实施例3 99.1 79.2
实施例4 98.9 79.1
实施例5 98.9 79.0
实施例6 98.9 76.9
对比例1 98.8 78.5
从表1的数据可以看出，通过本申请的制备方法制备的维生素D3中间体的纯度均在98.7%以上，并且收率均在76.9%以上，与对比例1相比，没有明显区别。
从实施例1和实施例4-5的数据相比，制备例1-3得到的固体催化剂在催化性能上无明显区别。
从实施例1和实施例6的数据可以看出，固体催化剂在循环使用30次以后，其制备得到的维生素D3中间体的纯度和收率均下降程度较小。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：按重量份数计，胆固醇乙酰化、乙酰化的胆固醇的空气氧化、成腙反应和脱腙反应；
其中，乙酰化的胆固醇的空气氧化步骤如下：
在30-40份的乙酸乙酯中加入乙酰化的胆固醇、2-3份的负载催化剂，升温到45-50℃，通入空气搅拌反应24-26h，反应完毕，过滤将负载催化剂分离，将滤液浓缩，然后水洗，水洗完毕，加入2-5份的无水硫酸钠进行干燥10-20h，然后过滤，旋蒸除去溶剂，得产物；
其中，将过滤得到的负载催化剂洗涤、活化，将活化后的负载催化剂在步骤2）中循环利用；
所述负载催化剂以SBA-15通过SBA-15分子筛、硅烷偶联剂和NHPI衍生物制备得到。
2.根据权利要求1所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述过滤得到的负载催化剂通过乙酸乙酯进行洗涤，然后过滤，在70-80℃下，真空干燥12-14h。
3.根据权利要求1所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述负载催化剂的制备步骤如下：
1）在10-15份的甲醇中加入2-3份的SBA-15分子筛，搅拌3-4h后，过滤，得固体，将固体在120-130℃下，进行真空干燥3-5h，得活化的SBA-15；
2）在惰性气体氛围下，在20-30份的甲苯中加入1.5-2份的硅烷偶联剂和0.8-1份的缩合剂，搅拌至溶解，然后加入活化的SBA-15，升温至70-75℃，搅拌反应26-30h，然后加入0.6-0.8份的NHPI衍生物，在78-82℃下，反应28-30h，过滤，得固体，将固体用乙醇进行洗涤，干燥，得负载催化剂。
4.根据权利要求3所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述NHPI衍生物由4-羧基邻苯二酸苷和盐酸羟胺制得。
5.根据权利要求4所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述NHPI衍生物的制备方法如下：
在2-4份的蒸馏水中加入0.41-0.5份的醋酸钠和0.30-0.45份的醋酸，搅拌至溶解，然后加入0.5-0.7份的4-羧基邻苯二酸苷和0.31-0.40份的盐酸羟胺，将温度升高到50-55℃，搅拌反应2-3h，降温后，用乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层，浓缩，得到NHPI衍生物。
6.根据权利要求1所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述胆固醇乙酰化的步骤如下：
在50-55份的甲苯中加入3.5-4份胆固醇搅拌至溶解，然后加入0.45-0.5份的N-甲基咪唑和5.1-5.7份乙酸酐，在113-117℃下，搅拌反应3-4h后，降温，加入蒸馏水终止反应，分液，得有机相，将有机相进行洗涤，然后就将有机相旋蒸除去，得固体A，即乙酰化的胆固醇。
7.根据权利要求6所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述有机相依次通过质量分数为5%的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水进行洗涤。
8.根据权利要求1所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述成腙反应的步骤如下：
在20-25份的甲醇中加入固体C、3.0-3.5份对甲基苯磺酰肼，升温至55-60℃，搅拌至溶解后，静置，然后将温度冷却至0-5℃，静置结晶，过滤得产物。
9.根据权利要求1所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述脱腙反应的步骤如下：
在40-45份的甲苯中加入将1.5-2.5份氨基锂加入反应器中；然后将固体D溶于20-25份的甲苯中，然后将固体D的甲苯溶液滴加到反应器中，滴加完毕后，升温到110-120℃，搅拌反应2-3小时，降温后，加入30-40份的水，然后加入20-30份质量分数为5%的磷酸水溶液，调节pH至中性，过滤并分液，得有机相，将有机相浓缩，得到固体，然后将该固体溶于50-70份甲醇与正己烷混合液中，加入氢氧化钾5-7份，回流反应2-3h，加入冰乙酸，使pH调节到中性，除去溶剂，将得到的固体重结晶，得到维生素D3中间体。
10.根据权利要求9所述的一种维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述重结晶所用溶剂为甲醇。
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