CN111948015A - 以声学方式沉淀的液-液样品纯化系统 - Google Patents
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Abstract
一种样品纯化系统包含限定样品纯化隔室且具有上端和对置下端的容器组合件，所述样品纯化隔室包括混合区和沉淀区。多个屏蔽元件定位于所述样品纯化隔室内，以便至少部分分离相邻的混合区和沉淀区或分离相邻的混合区，所述混合区与所述沉淀区流体连通。混合元件设置在每个混合区内。声波沉淀器与所述容器组合件的一部分对准，所述声波沉淀器经配置以经由所述容器组合件的所述部分和设置在其中的混合物发射声波，所述声波使设置在所述混合物中的流体相液滴聚结以增大所述流体相液滴的浮力或密度。
Description
技术领域
本发明大体上涉及样品纯化和样品纯化系统，且更具体来说，涉及液-液萃取和/或两相样品纯化以及实施液-液萃取和/或两相样品纯化的系统和方法。确切地说，本发明涉及两相连续流动液-液馈源纯化系统和其实施方法。
背景技术
现有的液-液萃取系统或塔经设计以将所关注分子从第一液相转移到第二液相(例如，以便从一种或多种污染物纯化所关注分子)。通常，不混溶的第一与第二相在主动混合区中反复混合在一起，且接着允许聚结或“沉淀”在被动沉淀区中。在混合期间，一个相分散(作为较小液滴)于另一相中。相对较小的液滴大小通过允许所关注分子经由较大表面积与体积比而更容易地移动到新相中来增大纯化的速度和效率。接着将混合样品从相邻沉淀区中的混合区屏蔽或阻挡开。此阻挡允许分散的液滴一起聚结成较大液滴。
最终，较大的分散相液滴的浮力或较大的分散相液滴与周围的连续相之间的密度差可能足够大以克服周围对置分散液滴相的拖曳力。因此，较大的分散相液滴可能逆流通过连续相，并进入邻近混合区，其中混合与沉淀的循环重复。不受任何理论的束缚，维持两个液相的这种逆流流动对于两种原料的连续、多级纯化是必要的。在完成纯化或分子转移之后，最终允许混合物被动地沉淀成可以彼此分离的相异相。
因此，现有系统依赖于分散相液滴在指定的相沉淀区中的被动聚结以及混合的两相样品到单独相的最终沉淀。具体来说，现有的液-液萃取器和塔依赖于交替的(主动)样品混合区与(被动)样品沉淀区之间的物理屏障或挡板来抑制样品在沉淀区中的混合且准许较小的分散相液滴聚结成较大的液滴，以维持连续、多级纯化所必要的重相和轻相的逆流流动。这些屏障的屏蔽或阻挡效果通过准许小的分散相液滴聚结成较大的液滴，直到较大分散相液滴的浮力足以克服周围连续相的拖拽力并逆流流过所述连续相而允许在两相之间具有高界面张力的混合样品自然地和/或自发地沉淀成较低密度的上层相和较稠密或较高密度的下层相。
现有系统的一个缺点是，使在两相之间具有低界面张力的混合样品自发地沉淀成分离的相，或者甚至是使分散相液滴聚结可能花费几分钟到1小时，或者甚至几小时(如果有的话)。举例来说，在含有所关注的样品的较重水相与有机(例如，聚乙二醇(PEG))相混合以实现分子到有机相中的转移时，混合样品到重相和轻相中的被动沉淀可能在商业上、经济上和实践上过于耗时和/或成本过高。为了(有效地)实现分子转移，两个相可以剧烈混合，由此形成分散相和/或连续相的非常小的微液滴。此剧烈混合样品可能不能正确地且充分地聚结和/或沉淀在连续流动、连续混合/沉淀、两相液-液萃取系统中(例如，其中时间和空间(沉淀区的大小和数目)受实际和/或商业约束的限制)。将有益的是提供一种系统，所述系统可以提供混合样品的主动沉淀，使得纯化样品所需的时间可以减小。
类似地，现有系统限于连续的样品流速慢到足以允许相的被动聚结和沉淀。例如，如果现有系统的进料流速过高，或者流体旋动过大，那么分散液滴可能不会在沉淀区中充分聚结以克服周围连续相的拖曳力。因此，分散液滴(尤其是微滴)可以被截留(即，夹带)在周围连续相流动，导致相的轴向混合，且最终导致系统溢流或夹带形式的故障。试图通过增大塔直径来增大系统的流动速率只可能会加剧轴向混合问题和/或需要塔高度的昂贵的、指数级增大以维持相当的纯化。
一些现有系统也不能有效地且充分地纯化样品(例如，以成本有效的方式达到所需的纯化水平)。例如，现有系统可能需要多层纯化塔和支撑结构以提供实现PDA、EPA或其它调节或质量控制标准所要求的样品纯度水平所必要的理论纯化级的数目。较小的串联或并排系统可能会填满整个房间或工作空间，造成资源的低效利用。塔高度和/或系统大小的这种显著增大可能是不切实际的和/或不合需要的，并且甚至可能不能确保样品纯化的成功(例如，特别是在低界面张力系统中)。同样，经设计以通过键合、洗涤和分离所关注分子与污染物来完成纯化的亲和性和其它形式的色谱法要扩展到商业水平可能是困难且昂贵的(例如，特别是在商业抗体纯化的情况下)。
因此，在相对较短的时间内提供可以在小的方便的工作空间中实现高水平样品纯度和/或同时降低样品纯化的成本的样品纯化系统将是有益的。
附图说明
为了进一步阐明本发明的上述和其它优点和特征，将通过参考在说明书中的附图中说明的具体实施例来提供本发明的更具体描述。应了解，这些附图仅描绘了本发明的典型实施例，因此不被认为是限制其范围。将通过使用附图以额外的特征和细节来描述和解释本发明，其中：
图1是根据本发明的实施例的样品纯化系统的透视图；
图2是与图1的样品纯化系统的混合器系统耦合的容器组合件的透视图；
图3是处于收缩配置的图2的容器组合件的透视图；
图4A是图2所示的混合器系统的分解图；
图4B是图4A的混合器系统的混合器组合件的分解图；
图5A是具有可与图1所描绘的系统一起使用的柔性驱动线的替代混合系统的部分横截面侧视图；
图5B是图5A所描绘的混合系统的一部分的分解图；
图6A是根据本发明的实施例的屏蔽元件的透视图；
图6B是根据本发明的实施例的另一屏蔽元件的透视图；
图6C是根据本发明的实施例的另一屏蔽元件的透视图；
图6D是根据本发明的实施例的另一屏蔽元件的透视图；
图6E是根据本发明的实施例的另一屏蔽元件的透视图；
图7A是根据本发明的实施例的声学组合件的透视图；
图7B是图7A的声学组合件的侧视横截面图；
图7C是根据本发明的实施例的另一声学组合件的侧视横截面图；
图7D是根据本发明的实施例的另一声学组合件的侧视横截面图；
图8是图1所示的样品纯化系统的替代实施例的透视图；
图9A是根据本发明的实施例的另一屏蔽元件的透视图；
图9B是根据本发明的实施例的另一屏蔽元件的透视图；
图9C是根据本发明的实施例的另一屏蔽元件的透视图；
图10A是根据本发明的实施例的另一声学组合件的透视图；
图10B是图10A的声学组合件的侧视横截面图；
图10C是根据本发明的实施例的另一声学组合件的侧视截面图；
图10D是根据本发明的实施例的另一声学组合件的侧视截面图；
图11是图1所示的样品纯化系统的透视图另一替代实施例；
图12是图11的流体处理系统的容器组合件的透视图；
图13是处于收缩配置的图12的容器组合件的透视图；
图14是根据本发明的一个实施例的模块化容器组合件的透视图；
图15是根据本发明的实施例的另一样品纯化系统的透视图；
图16概述了根据本发明的实施例的纯化样品的方法；
图17A是根据本发明的实施例的另一屏蔽元件的透视图；
图17B是图17A的屏蔽元件的组件的横截面图；
图17C是适用于图17A的屏蔽元件中的另一组件的横截面图；以及
图18是根据本发明的实施例的样品纯化系统的另一实施例的示意图。
具体实施方式
先前的样品纯化塔依靠样品或混合物的被动沉淀来完成相分离。然而，本发明的样品纯化系统的实施例可以使用声波来主动将两个或多个液相的混合物分离成单独(重和轻)的相，接着可以将其彼此隔离。这样的方法可以特别用于从一种或多种污染物纯化一种或多种所关注分子。例如，将包含第一相的第一液体、至少一种所关注分子(例如生物分子(例如抗体)、有机分子、无机分子或烃))和一定量的一种或多种污染物与包含第二相的第二液体混合可引起或允许所述量的所关注分子和/或污染物的至少一部分转移到第二液体或其相中。
如本文所用，“分子”或“所关注分子”以及类似术语包含所关注的其它物质，包含但不限于细胞、颗粒、化合物、晶体、聚集体等。例如，在至少一个实施例，所关注分子可以包括商用化学品或试剂(例如丙酮、铵、乙酸(醋)等)。在其它实施例中，所关注分子可以包括烃(例如，粗制或加工油、支链和/或非支链烃、烷烃、芳族或稠环化合物、精炼气体)、汽油、石脑油、石蜡、柴油、润滑油、燃料油、油脂、蜡、沥青等)。此外，提及(单一)所关注分子包含对群体或一定量的单一所关注分子以及额外所关注分子的特定提及。因此，提及“分子”或“所关注分子”不应被解释为限于(单个)分子本身。相反，这些术语应被广义地解释为包含在液体进料或样品中包含的任何物质。
如本文所用，“混合”和类似术语包含组合和/或共混的任何合适形式，包含可混溶和不混溶的混合。例如，混合两种或多种组分可以包含或导致溶液、悬浮液、胶体、乳液或其它混合物的形成。此外，可以通过任何合适的构件来实现混合。这种用于混合的构件可以包含例如一个或多个混合元件。混合元件本质上可以是主动的或静态的。主动混合元件可以包含例如旋转部件、振荡部件、振动部件、搅拌部件、摇晃部件和/或超声波部件。这些元件可以包含一个或多个叶轮、叶片、翅片、桨叶、肋片、翼片等。主动混合元件还可以包含一个或多个(垂直或侧向)搅动、往复和/或脉动(多孔)板或其它合适的部件、一个或多个(平坦)旋转盘等。静态混合元件可以包含(塔)填料、障碍物等，和/或可以产生曲折的路径，两个或更多个组件通过所述路径且由此混合。
静态混合还可以涉及将两种组分引入空间，使得两种组分混合在一起。在一些实施例中，可以通过将液体传递到混合区域(或区)中使得两种液体共定位来混合两种液体。在至少一个实施例中，液体可以通过一个或多个静态混合元件。
因此，本发明的各种实施例通过利用相的声波辅助、主动聚结、沉淀和/或分离来克服或解决本领域中的一个或多个前述或其它问题，其可以允许快速从污染物纯化所关注分子(例如，在连续流动、多级纯化塔或系统中)。例如，声波可以诱发、引起、促进、增强和/或增大较小相液滴到一个或多个更大的液滴或相体中的共定位和/或聚结，直到液滴或主体的浮力和/或两相之间的密度差导致两相逆流流动(例如，最终导致较重、较稠密的相向下沉淀，较轻、较低密度相向上沉淀(即，升至流体样品的顶部))。如本文所用，“逆流”流动、“逆流地”流动和类似术语是指第一相和第二相中的较低密度相的至少一部分相对于第一相和第二相中的较高密度相的至少一部分垂直向上移动，或第一相和第二相中的较高密度相的至少一部分相对于第一相和第二相中的较低密度相的至少一部分垂直向下移动。在至少一个实施例中，较小的相液滴可以包括微滴(例如，在经济上相关或合适的时间段内，其可能不会在典型流速下和/或在现有的被动沉淀系统中沉淀)。因此，将声波驱动相沉淀到两相液-液萃取中的应用可以减少时间和/或成本，和/或提高样品纯化的效率和/或水平。
如本文所用，“微滴”和类似术语通常是指(已知)需要较长的时间来聚结和/或沉淀的相液滴，无论是分散的还是连续的、重的还是轻的。例如，微滴可以具有小于约30微米、小于约25微米、小于约20微米、小于约15微米、小于约10微米、小于约5微米或小于约约2微米的直径。延长的时间段可以是大于5分钟、大于10分钟、大于15分钟、大于20分钟、大于25分钟、大于30分钟、大于35分钟、大于40分钟、大于45分钟、大于50分钟、大于55分钟、大于1小时、大于1.5小时、大于2小时等的时间。作为说明，在某些低界面张力系统中，约10微米的液滴可能需要>1小时来沉淀。
此外，微滴可以具有如此小的直径，使得液滴的沉淀速度如此之低，使得允许足够的时间通过被动方式沉淀液滴在商业上不合理。例如，微滴可以具有小于或等于约1(或2、3、4、5、6、7、8或9)x10-4、10-5、10-6、10-7或10-8m/s的沉淀速度，。还将了解，平均液滴大小涵盖一群液滴，一些大于、一些小于和/或一些等于平均液滴大小。因此，约30微米的平均液滴大小意味着也可以存在小于或等于约10微米的一小部分液滴(例如，10％)。
本发明的实施例可以通过(i)提高萃取或纯化的速度和/或效率、(ii)降低系统的大小和/或成本，包含其组件和其中使用的试剂和/或(iii)提供用于萃取先前不可进行萃取(例如，由于化学工程中的限制)的所关注分子的系统和/或方法而比现有的系统和/或方法更有利。例如，本发明的一些实施例的实施方案可以允许系统操作者维持常规的、典型的或现有的系统和/或塔大小、沉淀和/或系统(组件)停留时间、(样品流体)流速以及/或样品混合速度，同时提高产率、纯度、(每级和/或系统)效率和/或样品纯化或萃取的其它基准。类似地，本发明的某些实施例的实施方案可以允许系统操作者减小系统和/或塔大小(例如，高度、宽度、面积、体积等)、减少沉淀和/或系统(组件)停留时间、提高(样品流体)流速和/或提高样品混合速度，同时维持(甚至提高)产率、纯度、(每级和/或系统)效率和/或样品纯化或萃取的其它基准。先前无法提供和/或实现此种效率增强、时间、空间、资金和/或资源节约结果、成果和/或参数等，而无对应缺点或限制。
在详细描述本发明的实施例之前，应理解，本发明不限于当然可以变化的特别例示的设备、系统、方法或工艺参数。还应理解，本文使用的术语仅用于描述本发明的特定实施例的目的，并不一定意图限制本发明或要求保护的发明的范围。因此，尽管将参考具体的配置、实施例和/或其实施方案来详细描述本发明，但是描述仅仅是说明性的，而不应被解释为限制所附权利要求中所要求保护的本发明的范围。
本文引用的所有公开案、专利和专利申请，无论是上述还是在下文中，以引用的方式整体并入本文，就像每个单独的公开案、专利或专利申请被具体和单独地指明以引用方式并入本文中一样。
如本申请中所使用的那样，词语“可以”和“可能”以允许意义(即，意味着具有潜力)而不是强制性意义(即，意味着必须)使用。另外，举例说明，术语“包含(including)”、“具有(having)”、“涉及(involving)”、“含有(containing)”、“特征在于(characterizedby)”以及其变体(“包含(includes)”、“具有(has)”、“涉及(involves)”、“含有(contains)”等)以及在本文中使用的包含权利要求书在内的类似术语应是包含性和/或开放的，应具有与“包括”一词及其变体(例如“包括(comprise和comprises)”)相同的含义，并且不排除额外的、未引用的元件或方法步骤。
应注意，如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a、an)”和“所述”包含复数指示物，除非另有明确规定。因此，例如，对“声波发生器”的提及包含一个、两个或更多个声波发生器。类似地，除非内容和/或上下文另有明确规定，否则提及多个指示物应被解释为包括单个指示物和/或多个指示物。因此，对“声波发生器”的提及不一定需要多个这样的声波发生器。相反，应理解，独立于结合，本文中涵盖一个或多个声波发生器。
如在说明书和所附权利要求中所使用的，例如“顶部”、“底部”、“左”、“右”、“上”、“下”、“上部”、“下部”、“近”、“远”等在本文中仅用来表示相对方向，并不另外意图限制本发明或权利要求的范围。
在可能的情况下，元件的相同编号用于各图中。此外，父元件的元件和或子元件的多个例子可以各自包含额外到元件编号的单独的字母。例如，特定元件“91”的两个例子可以标记为“91a”和“91b”。在这种情况下，可以使用元件标签而无额外字母(例如，“91”)来一般地指代元件的例子或元件中的任何一个。可以使用包含额外字母(例如，“91a”)的元件标签来指代元件的特定例子或者区分或引起对元件的多次使用的注意。此外，具有额外字母的元件标签可以用于指定元件或特征的替代设计、结构、功能、实施方案和/或实施例而不额外字母。同样，具有额外字母的元件标签可以用于指示父元件的子元件。例如，元件“36”可以包括子元件“36a”和“36b”。
可以通过描述耦合、附接和/或接合在一起的组件来说明本发明装置和系统的各个方面。如本文所用，术语“耦合”、“附接”和/或“接合”用于指示两个组件之间的直接连接，或者在适当时指示通过介入或中间组件间接连接到彼此。相比之下，当将组件称为“直接耦合”、“直接附接”和/或“直接接合”到另一组件时，不存在介入元件。此外，如本文所用，术语“连接(connection、connected等)”不一定意味着两个或更多个元件之间的直接接触。
可以参考本质上是示范性的一个或多个实施例或实施方案来说明本发明的各个方面，包含设备、系统和方法。如本文所用，术语“示范性”是指“用作实例、例子或说明”，并且不应被解释为比本文公开的其它实施例优选或有利。此外，对本发明的“实施方案”的提及包含对其一个或多个实施例的具体参考，且反之亦然，并且旨在提供说明性实例而不限制所附权利要求所要求保护的本发明的范围。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然在本发明的实践中可以使用与本文所述类似或等效的多种方法和材料，但是本文仅描述某些材料和方法。
在某些实施例中，本发明的系统(或其部分)被设计成使得在每次使用之后可以弃置接触被处理材料的至少一些组件。结果，本发明的一些实施例基本上消除了常规不锈钢混合和处理系统所需的清洁和灭菌的负担。此特征还确保了在多个批次的重复处理过程期间一贯地保持无菌性。鉴于上述情况，以及某些实施例可以容易地扩展、成本相对较低并且易于操作的事实，本发明的一些实施例可以用于先前外包这种处理的各种工业和研究设施中。此外，如本文所用，提及一个或多个“抛弃式”组件考虑到所述组件被设计用于一次性应用和/或商业上与一次性应用兼容。因此，尽管严格地说，所有的物质在技术上是抛弃式的，但是本领域技术人员将会理解，抛弃式和/或一次性使用的名称不仅仅是预期的用途。相反，这些组件在结构上适用于一次使用后的经济可抛弃性。
本发明的实施例可以包含样品纯化系统，其具有用于接收至少一个流体样品的容器(其可以像塔一样操作)和经配置以将至少一个声波发射到流体样品中的至少一个声波分离器。所述系统还可以包含经配置以接收和/或(结构上)支撑容器的刚性壳体(或罐)。在一些实施例中，系统还可以包含用于支撑壳体或容器(例如，固定框架或移动手推车)的底座、用于将容器中的流体样品混合的构件(例如，混合器系统或其混合元件)、一个或更多的用于将流体引入容器的泵(例如，流体泵)、一个或多个冷凝器、压缩机、冷却器、冷冻器和/或加热器(例如，用于调节样品的温度)、一个或多个用于操作系统的用户界面(例如，计算机或操作者控制系统)、用于监视塔操作、纯化、相沉淀和/或相混合的一个或多个传感器和/或一个或多个用于安装、附接或连接元件到壳体的构件。
现在转到各图，现在将论述本发明的流体纯化系统10的各种实施例。在图1中描绘并有本发明的一些特征的流体纯化系统10a的一个实施例。通常，流体纯化系统10a包括可选地设置在刚性支撑壳体14内的容器组合件12。系统10a还可包括一个或多个混合器系统18，其至少部分延伸到容器组合件12和/或一个或多个声学沉淀器16中，用于使声波通过容器组合件12的一部分。现在将参考各图更详细地论述流体纯化系统10a的各种组件。
支撑壳体
如图1所示，流体纯化系统10a包括刚性支撑壳体14。刚性支撑壳体14构造成容纳和支撑容器组合件12。在所描绘实施例中，刚性支撑壳体14包括刚性支撑壳体15a和15b。支撑壳体15a与15b基本相同，并且相同的附图标记用于标识相同的元件。每个支撑壳体15包含在上端22和对置的下端24之间延伸的基本圆柱形的侧壁20。上端22在端面32处终止，而下端24终止在底板26处。
支撑壳体15具有限定腔室30的内表面28。开口34形成在端面32上，以提供对腔室30的通路。转移槽45延伸穿过侧壁20以与腔室30连通。在一个实施例中，转移槽45从下端24经由侧壁20延伸穿过端面32。因此，支撑壳体15具有基本上C形的横向横截面，其中其与转移槽45相交。在替代实施例中，转移槽45不需要延伸穿过端面32，但是可以提前停止，使得支撑壳体15环绕转移槽45。例如，在至少一个实施例中，开口34可以定位在支撑壳体15的底端24处。因此，在某些实施例中，支撑壳体15的上端22可以包括封闭配置。类似地，上端22和下端24都可以包括封闭配置，使得容器组合件12可以经由转移槽45插入到支撑壳体15的腔室30中。
如下面更详细地论述的，在使用期间，支撑壳体15a和15b通常设置为与转移槽45稍微隔开，彼此面对。容器组合件12容纳在隔室30内，使得容器组合件12的一部分侧向穿过转移槽45。虽然支撑壳体15被示出为分离和离散的部件，但是它们可以连接在一起或形成为整体的单个单一结构或可以连接在一起。
如图所示，每个支撑壳体15a和15b可以可移除地或一体地紧固到底座36a和36b。底座36可以包括固定的或可移动的框架、小推车或手推车，并且可以通过一个或多个连接器40紧固到支撑壳体15。例如，支撑壳体15的底板26可以搁置在具有转轮38和/或支脚39的底座36上。底座36a、36b可以经由一个或多个连接器连接和/或紧固在一起。因此，底座36可以实现支撑壳体15的选择性移动和定位/紧固。然而，在替代实施例中，支撑壳体14可以搁置在单个底座36上，或者不搁置在底座36上，而是可以直接搁置在底板或其它支撑结构上。
尽管每个支撑壳体15被示出为具有基本上圆柱形的配置，但是在替代实施例中，每个支撑壳体15可以具有能够至少部分地限定腔室30的任何所需形状。例如，在一些实施例中，侧壁20不必是圆柱形的，而是可以具有各种其它横向横截面配置，例如多边形、椭圆形或不规则形状。如图8所示，例如，流体纯化系统10b被描绘为具有刚性支撑壳体14，其包括具有侧壁20的支撑壳体15c和15d，所述侧壁具有正方形或矩形横向横截面。因此，侧壁20具有平坦的侧面。支撑壳体15c和15d的其它特征、元件和/或方面可以与本文所述的支撑壳体15a和15b基本相同。
返回到图1，应理解，每个支撑壳体15可以被缩放到任何所需大小。例如，可以设想，支撑壳体15的大小可以使得腔室30能够容纳小于50升或大于1,000升的体积或其间的任何体积。支撑壳体15通常由例如不锈钢的金属制成，但是也可以由能够耐受本发明的施加负载的其它材料制成。
支撑壳体15还可以具有形成在侧壁20和底板26上的一个或多个开口46。开口46提供对容器组合件12的通路，以使得各种外部气体线、流体线、探针和/或传感器能够与容器组合件12(例如，当容器组合件12在支撑壳体15内时)耦合。
在某些实施例中，支撑壳体15a和15b(以及支撑壳体15c和15d)可以是彼此的镜像。然而，将会了解，在不脱离本发明的范围的情况下，各种元件的配置、位置和数目之间的差异可以在壳体部件之间不同。
容器组合件
如图1所说明，流体处理系统10a包含至少部分地设置在支撑壳体15内的容器组合件12。如图2所描绘，容器组合件12包括第一子容器17a、第二子容器17b和在其间延伸的多个导管13a-e。
子容器17a与17b基本上彼此相同(通常是彼此的镜像)，并且相同元件由相同的参考标记标识。每个子容器17具有从上端56延伸到对置的下端57的侧壁55。每个子容器17还具有外表面8和内表面9。内表面9限定子隔室50，其中设置混合器系统18的一部分。
如下面将进一步详细论述的，每个子隔室50可以包括一个或多个混合区31和一个或多个沉淀区33的至少部分，其中混合区31与沉淀区33流体连通。例如，子容器17a的子隔室50a可以具有在下端57与对置上端56之间延伸的多个交替混合区31a-c与沉淀区33a和33b，而子容器17b的子隔室50b可以具有在下端57与对置上端56之间延伸的多个交替混合区31d和31e与沉淀区33c到33e。
交替的区可以处于垂直或部分垂直的定向，或者可以其它方式沿着子隔室50内的流体流动路径交替。在所描绘实施例中，子容器17a的混合区31与子容器17b的沉淀区33水平对准，且子容器17a的沉淀区33与子容器17b的混合区31水平对准。将会了解，本文还涵盖水平设置和/或串联、并排的混合器/沉淀器系统。因此，交替的混合和沉淀区可以任何合适的方式布置，包含沿一个或多个隔室、容器、子容器和/或容器组合件之内或之间的一个或多个样品或流体流动路径布置。
在至少一个实施例中，沉淀区可以包括至少部分地与一个或多个混合器元件屏蔽的流体处理系统的任何区域。例如，沉淀区可以包括混合器元件之间的空间，其中来自搅拌混合器元件的剪切力、湍流等较少。在一些实施例中，沉淀区可以包括流体处理系统的任何空间，其中分散相液滴的聚结相对于另一区域增强。在至少一个实施例中，这种其它区域(其中分散相液滴的聚结相对于沉淀区/空间减小)可以称为混合区。在一个或多个实施例中，混合区具有至少部分地设置在其中的混合器元件。
子容器17可以包括一种或多种透明、半透明或不透明材料，并且可以具有紫外线或其它抑制性质(例如，其中并有抑制剂)。在某些实施例中，使用方法可以确定用于形成子容器17的材料。在所描绘实施例中，每个子容器17可以由柔性聚合物片或膜构成，其允许容器组合件12的一次性使用和/或抛弃式应用，但是其可能需要容器组合件12与刚性支撑壳体15一起使用。例如，每个子容器17可以由柔性不透水的材料构成，例如厚度在约0.1mm至约5mm之间的范围内的低密度聚乙烯或其它聚合物片或膜，其中约0.2mm到约2mm更为常见。也可以使用其它厚度。所述材料可以由单层材料构成，或者可以包括两层或更多层，这些层被密封在一起或分离以形成双壁容器。当层被密封在一起时，材料可以包括层压或挤压材料。层压材料包括两个或多个单独形成的层，其随后通过粘合剂紧固在一起。
在至少一个实施例中，子容器17可以包括已经组装、制造、焊接或以其它方式形成为子容器17的挤压材料。挤压材料可以包括单个整体片材，其包含可由接触层分离的两层或更多层不同材料。所有的层可以同时共挤压。可以在本发明中使用的挤压材料的一个实例是可从Life Technologies Corporation(Logan，Utah)购得的HyQ CX3-9膜。HyQ CX3-9膜是在cGMP设施中生产的三层9密耳流延膜。外层罐是与超低密度聚乙烯产物接触层共挤压的聚酯弹性体。可用于本发明的挤压材料的另一实例是也可从Life TechnologiesCorporation获得的HyQ CX5-14流延膜。HyQ CX5-14流延膜包括聚酯弹性体外层、超低密度聚乙烯接触层和设置在其间的EVOH屏障层。
所述材料还能够维持溶液、样品或流体处于无菌条件。在这样的实施例中，材料也可以灭菌，例如通过(γ)辐射，高压灭菌、洗涤等。其它实施例可以包含能够以无菌方式清洁和使用的材料和/或元件(尽管不是(完全)灭菌)。可以在不同情况下使用的材料的实例在2000年7月4日发布的第6,083,587号美国专利和2003年4月24日公开的第US 2003-0077466 A1号美国专利公开案中公开，其每一者的全部揭露内容以具体引用的方式并入本文中。
在至少一个实施例中，每个子容器17可以包括配置、制造、形成和/或制成塔形配置的聚合物袋。在一个实施例中，子容器17包括二维枕头式袋，其中两片材料以重叠关系放置，并且两片在其外围被限定在一起以形成内部隔室。或者，可以将单片材料折叠并围绕外围缝合以形成内部隔室50。在另一实施例中，子容器17可以由切割成一定长度并在末端缝合封闭的聚合物材料的连续管状挤压物形成。
在其它实施例中，每个子容器17可以包括不仅具有环形侧壁而且还具有二维顶端壁和二维底端壁的三维袋。三维容器包括多个离散面板，通常为三个或更多个，更通常为四个或六个。每个面板基本相同，并且包括容器的侧壁、顶端壁和底端壁的一部分。每个面板的对应周界边缘缝合在一起。接缝通常使用本领域已知的方法形成，例如热能、RF能量、超声波或其它密封能量。
在替代实施例中，面板可以形成为多种不同图案。用于形成、制备、制造、建造、组装和/或焊接适用于本发明的实施例的容器的这些和其它技术在本领域中是已知的。因此，不需要详细描述形成所述容器的具体步骤和条件。在2002年9月19日公开的第US 2002-0131654 A1号美国专利公开案中揭露了关于制造三维袋的一种方法的进一步揭露内容，其全部内容以引用的方式并入本文中。
在替代实施例中，子容器17可以由玻璃、热塑性树脂、不锈钢、铝或其它刚性或半刚性材料组成，使得子容器17足够刚性以便自支撑，即它不会在自己的重量下收缩。因此，子容器17可以被使用，而不一定被放置或插入在刚性支撑壳体15中。
还应理解，每个子容器17可被制造成具有实际上任何所需大小、形状和配置。例如，子容器17可以形成为具有大小为10升、30升、100升、250升、500升、750升、1,000升、1,500升、3,000升、5,000升、10,000升或其它所需容积的隔室。子隔室50的大小也可以在上述容积中的任何两个之间的范围内。虽然子容器17可以是任何形状，但是在一个实施例中，每个子容器17被特别地配置成与支撑壳体15的腔室30互补或基本上互补(见图1)。在一些实施例中也可以期望，当子容器17被容纳在腔室30内时，子容器17至少大体均匀地由支撑壳体15支撑。
现在返回到图2，导管13在子容器17a与17b之间延伸，以促进子容器17之间的流体连通。更具体来说，每个导管13在子容器17a的混合区31与子容器17b的沉淀区33之间或在子容器17a的沉淀区33与子容器17b的混合区33之间延伸，以促进区31和33之间的流体连通。因此，设置在子容器17a的混合区31a内的流体样品可以经由导管13a流入子容器17a的沉淀区33c中，且反之亦然。导管13可以从子容器17的外壁55的侧向和/或径向延伸。
然而，将会了解，导管13还可以包括沉淀区。在一些实施例中，导管13及其对应相邻沉淀区33可以包括单个沉淀区。因此，在至少一些实施例中，流体处理系统10可以包括多个交替的混合区与沉淀区。
每个导管13具有在第一端152与对置的第二端154之间延伸的内表面150。内表面150限定流体流过导管13的流体路径156。在一些实施例中，导管13的流体路径156可以包括至少一部分沉淀区。导管13可以由刚性、半刚性和/或柔性材料构成。例如，在一些实施例中，导管13(或其部分)可以包括刚性材料，例如玻璃、聚合物、塑料或树脂材料，其自支撑以保持结构形式或配置。在其它实施例中，导管13可以包括柔性材料，使得导管13可以折叠、弯曲或以其它方式收缩而无塑性变形。例如，导管13可以包括柔性管或软管。导管13也可以由聚合物片或膜形成，例如与上述关于子容器17所论述的材料相同的材料。在一些实施例中，导管13的一部分可以由刚性材料形成，而另一部分可由柔性材料形成。
导管13可以是圆柱形，如所说明。然而，导管13也可以具有除圆形以外的横向横截面配置，例如卵形、椭圆形、多边形或具有其它几何形状或其它非弯曲配置。导管13也可以沿其长度改变配置。例如，导管13的对置端可以是圆柱形的，而中心部分具有正方形、矩形、多边形或其它配置，其具有一个或多个平坦侧面到两个或更多个对置的平坦侧面，用于附接、对准或以其它方式与一个或更多个声学沉淀器16啮合。本文还涵盖基本上或完全非弯曲(例如，正方形等)导管13。
在至少一个实施例中，导管13可以提供足够刚性的至少一个表面(或其部分)，使得在所述位置处的导管的横向横截面在流体纯化系统10的操作条件下不改变。使用声波需要精确的配置和校准，以便在驻波节点处实现主动液滴聚结，并最终实现相沉淀或分离。当通过柔性或半柔性材料施加声波时，可能导致不一致的结果。另外，导管13(的至少一部分)的刚性性质、结构和/或配置允许一个或多个声学沉淀器16稳定地安装、连接和/或附接到其上。
导管13的直径、长度、宽度、横截面或其它合适的测量值也可以从一个实施例到另一实施例变化。例如，在一些实施例中，导管13可以具有小于30cm、小于25cm、小于20cm、小于15cm、小于12cm、小于10cm、小于7cm、小于5cm、小于2cm、小于1cm、介于0.5cm与30cm之间、介于1cm与20cm之间、介于5cm与18cm之间或介于10cm至15cm之间的最大直径。在一些实施例中，导管13可以具有大于30cm(例如，35cm、40cm、45cm、50cm、60cm、70cm、80cm、90cm、1m、2m、5m、10m等)的最大直径。此外，在至少一个实施例中，导管13的直径可以沿其长度改变。
在一些实施例中，导管13的大小或直径被选择为使声波对导管13内的流体的功效最佳化。导管过大可能降低由声波产生的沉淀的效率。导管过小可能引起湍流，并妨碍液滴在声波中的截留。将会理解，在不脱离本发明的范围的情况下，在其它实施例中，对圆形或圆柱形实施例中的直径的提及可以被解释为长度、宽度、横截面或其它适当的测量值。虽然导管13可以是任何所需长度，但导管13通常具有在约10cm到约100cm之间的范围内的长度，更优选为约20到约60cm。也可以使用其它长度。
导管13可以各种不同的方式连接到子容器17。在所描绘的实施例中，具有延伸通过其的开口134的端口132(例如端口132a和132b)可以安装在子容器17a和17b的所需位置，以便与混合区31和沉淀区33连通。端口132可以包括任何类型的管状配件，例如常规的倒钩端口、管端口等，其可以例如通过焊接、粘合剂或其它传统技术连接到子容器17，并且导管13通常通过压配、摩擦配合、螺纹连接、压接、夹持等连接到所述端口。端口132通常包括管状杆柄，其具有连接到子容器17的径向环绕的凸缘。延伸穿过杆柄的开口134可以是圆形的或具有多边形、卵形、不规则或其它横向横截面。或者，导管13的对置端可以例如通过焊接、粘合剂等直接连接到子容器17。
鉴于上述情况，容器组合件12限定了样品纯化隔室136。隔室136包括子容器13a的子隔室50a、子容器13b的子容器50b和每个导管13的流体路径156。
容器组合件12进一步包含多个端口51，其具有延伸穿过其中的开口，并且设置在与子隔室50流体连通的每个子容器17上。在所描绘实施例中，每个端口51包括配件，例如倒钩端口、管端口或其它常规端口，其连接所述子容器17以便与子隔室50连通。端口51可以具有与端口132相同的配置。任何数目的端口51可以在任何所需数目个位置安装在子容器17上，例如上端56、下端57和/或沿着侧壁55。端口51可以与刚性支撑壳体15(见图1)上的开口46对准，使得可以容易地接近端口51。
端口51可以具有相同的配置或不同的配置，并且可以用于各种不同的目的。例如，端口51可以用于将待处理的液相输送到子容器17中，并且用于从子容器移除处理后的液相。例如，位于子容器50a的上端56的端口51a可以包括第一入口，而位于子容器50b的上端56的端口51b可以包括第一出口。
同样，位于子容器50a的下端57处的端口51c可以包括第二入口，而位于子容器50b的下端56的端口51d可以包括第二出口，所述入口和出口全部与样品纯化隔室136处于流体连通。然而，应了解，入口、出口和/或其它端口不需要位于上端56和/或下端57处。例如，某些端口51可以位于一个或多个中间位置处(例如，沿侧壁55)。因此，端口51可用于将要处理的液相直接输送到相混合和/或相沉淀区。端口51还可以用于将例如介质、培养物、混合物、试剂和/或其它组分的其它流体输送进出样品纯化隔室136。
端口51还可以用于将一个或多个探针耦合到子容器17。例如，端口51可以用于耦合探针，例如温度探针、pH值探针、溶解氧探针等。在至少一个实施例中，端口51可以包含限定延伸穿过其中的通道97的杆柄93，并且具有环绕所述杆柄且从其径向向外突出的安装凸缘96。安装凸缘96可以焊接或以其它方式紧固到子容器17。
在一个实施例中，喷射器54可以安装在子容器17a的上端和/或下端，用于将相液喷射到子容器17a中。喷射器54可以包括烧结、穿孔、透气或其它常规的喷射器，其将在相液体被施配到子容器17a上时使相液体分散或“起泡”，例如，将相液体以小液滴或气泡施配到子容器17a中。当所关注分子更有效地从第一级移动到第二级时，较小的液滴可以增大纯化速度。不受理论的束缚，小液滴的高表面积与体积比可以提高分子转移的效率。因此，在一个实施例中，喷射器54可以包括通向样品纯化隔室136的第一和/或第二相入口。
在2006年11月30日公开的第2006-0270036号美国专利公开案和2006年10月26日公开的第2006-0240546号美国专利公开案中揭露了喷射器54的实例以及它们如何可用于本发明的实施例中，其各自的全部揭露内容以具体引用方式并入本文中。
样品纯化隔室136可以密封封闭，并且容器组合件12例如通过辐射灭菌，使得其可以用于处理无菌流体。在使用期间，如图1所描绘，容器组合件12可以设置在支撑壳体15的腔室30内，使得导管13敞开地露出并在支撑壳体15a与b之间延伸。容器组合件12随后可以在一次使用之后被弃置，接着用新的容器组合件代替。然而，在至少一个实施例中，容器组合件12可以多于一次地用于流体处理，接着从支撑壳体15移除以进行弃置。还将了解，容器组合件12也可以是可重复使用的和/或由可洗涤和/或可灭菌的材料构成。
屏蔽元件
屏蔽元件61可以设置在子容器17的子隔室50内。屏蔽元件61可以用于各种功能目的并且具有各种结构配置。例如，如图2所示，屏蔽元件61可以辅助混合区31与沉淀区33之间的分离，并且至少部分地控制流体样品在容器组合件12内的流动。在下面论述的其它实施例中，屏蔽元件61可以辅助混合区31之间的分离。屏蔽元件61还可以经配置以促进在一个或多个方向上的流体流动和/或限制容器组合件12内的一个或多个不同方向上的流体流动。
屏蔽元件61可以包括挡板、屏障或其它湍流镇定或流体阻挡元件。在一个实施例中，沉淀区33包括由至少一个屏蔽元件61限定并且无直接设置在其中的混合元件或者直接混合其中的流体的混合元件的子隔室50或样品纯化隔室136的一部分。沉淀区33可以限定在两个屏蔽元件61之间、一个屏蔽元件与子容器17的壁之间，或屏蔽元件61与子隔室50或样品纯化隔室136内的某一其它结构之间。
同样，混合区31包括由至少一个屏蔽元件61限定并具有直接设置在其中的混合元件或直接混合流体的混合元件的子隔室50或样品纯化隔室136的一部分。混合区31可以限定在两个屏蔽元件61之间，一个屏蔽元件和子容器17的壁之间，或屏蔽元件61与子隔室50或样品纯化隔室136内的一些其它结构之间。在此和本文揭露的其它实施例中，可以了解，可以使用任何数目的混合区和沉淀区。例如，样品纯化系统可能已经是2和60个混合区和沉淀区(每个)，但更通常地在2与20之间或2与10之间。也可以使用其它数目。
结合屏蔽元件61的镇静影响或屏障效果，沉淀区33中的混合元件的缺乏可以允许流体样品在沉淀区33内沉淀。在一个实施例中，导管13内的流体路径156可以被认为是沉淀区，其是独立的或可以与沉淀区33组合以形成较大的沉淀区。例如，流体路径156也可以通过其大小或配置和/或通过在导管13的开口处或附近放置较小的屏蔽元件61来防止混合元件的搅动影响。因此，在一些实施例中，沉淀区可以包括没有或不含混合元件84的子隔室50的一部分和/或导管13的流体路径156的至少一部分。在其它实施例中，导管13的流体路径156可以被认为是与沉淀区33或混合区31分离。
转到图6A到6E，屏蔽元件61可以包括具有延伸到周界边缘142的对置面138和140的主体71。主体71可以包括面板，其中对置面138和140基本平坦并且基本上彼此平行。在其它实施例中，面138和140不需要是平坦的，而是可以被轮廓化或者以其它方式配置或者具有连接到其上的部件来增强阻尼或混合。一个或多个隔开的开口67在面138与140之间延伸，以允许流体通过。在至少一个实施例中，开口67可以根据流体混合物中的轻相与重相的比率来确定大小，以便完成或实现对容器组合件12内的混合物(或其相)的流动的控制。
屏蔽元件61还可以包含一个或多个额外开口65，用于在其中容纳混合器系统18的至少一部分。例如，如下面更详细地论述，具有延伸穿过其中的开口65的可旋转轮毂63可以在中心安装在主体71上。轴承可以定位在轮毂63与主体71之间，以准许轮毂63自由旋转。
屏蔽元件61可以由刚性、半刚性或柔性材料形成，并且可以制成任何合适的大小。例如，所述材料可以是自支撑的金属、玻璃、塑料等。在其它实施例中，屏蔽元件61可以由柔性聚合物片或膜构成，例如用于形成如上所述的子容器17的那些聚合物片或膜。在至少一个实施例中，屏蔽元件61包括圆形盘，其经配置和定大小成紧密地配合在子隔室30内。因此，屏蔽元件61的直径可以等于或基本上相同于子隔室30(或其子容器)的直径。在不脱离本发明的范围的情况下，屏蔽元件61也可以具有比容器12更小或更大的直径。在至少一个实施例中，屏蔽元件61可定位于导管13的开口内或邻近于所述开口(见图2)。因此，屏蔽元件61还可以具有等于、大于、小于或基本上类似于导管13的直径的直径。
屏蔽元件61通常通过焊接到子容器17上来紧固到所述子容器。例如，周界边缘142可以焊接到子容器17的内表面上，或者子容器17可以形成为离散的区段，所述区段焊接到邻近于周界边缘142的屏蔽元件61的对置面138和140。也可以使用其它附接技术。
屏蔽元件61的开口67可以包括主体71中的孔、孔隙和/或空隙。例如，屏蔽元件61a可以包含开口67a，其包括主体71中的小的孔状开口，而屏蔽元件61b可以包括大于开口67a的开口67b。屏蔽元件61c可以包括圆形开口67c，且屏蔽元件61d可以包括新月形开口67d和67e。因此，开口67可以全部具有相同的大小和形状，或者可以是不同的大小和/或形状。与其它开口67一样，开口67d可以具有与其对准或设置在其中的过滤器69，例如筛网、挡板、过滤器等，其可经配置以减少或抑制流过开口67d的流体流动。
开口67可以定位或设置在主体71中或周围的任何合适位置。例如，开口67可以围绕主体71的外围边缘而定位，邻近于主体71的中心，或者在另一合适的位置或地点。可以与每个或选择开口67相关联地使用护罩，以进一步屏蔽沉淀区33免受由混合区31中的混合元件84产生的湍流影响。例如，可以将护罩施加到一个或多个开口67以防止或减慢第一和第二流体的混合区被吸入三个或四个流体的相应出口，如下面进一步详细论述。护罩也可以应用于在沉淀区内保持三层或四层较厚或较高密度的流体层，以改善流体一和二的混合物沉淀到三和四流体中，或在其间转移产物或污染物分子。
例如，如图17A到17C所示，屏蔽元件61k包括具有覆盖一个或多个开口67f或与之相关联的一个或多个护罩73的主体71。护罩73可以经配置以进一步屏蔽沉淀区33免受由混合区31中的混合元件84产生的湍流影响。例如，图17B说明护罩73a，其具有限定通道173a且与开口67f对准的管状杆柄171a。杆柄171a从紧固到主体71的第一端180和对置的第二端182延伸。多个径向隔开的开口181在第二端182处侧向延伸穿过杆柄171a。
护罩73a进一步包含具有顶部184a和从其突出的环形围堰179a的帽盖175a。顶部184a紧固到杆柄171a的第二端182上，以封闭其中的通道173a。围堰179a从顶部184a在其周界边缘处朝向主体71突出。围堰179a与杆柄171a隔开，但是突出经过开口181，使得通过开口181的流体必须在围堰179a附近行进才能上升。在此配置中，护罩73a在相邻的混合区与沉淀区之间形成屏蔽。此外，通过开口67f进入的湍流可以通过侧向穿过开口181并随后围绕围堰179a离开护罩73a而被迫改变方向以得以镇静。
图17C说明护罩73b的替代实施例。具体来说，护罩73b包括具有通道173a但侧向开口181已经被移除的杆柄171a。帽盖175b包含从杆柄171a的第二端182竖立的支腿186、从支腿186延伸并越过杆柄171a的第二端182的顶部184b以及与杆柄171a隔开但从顶部184b的周界经过杆柄171a的第二端182向后朝向主体71突出的围堰179b。再次，护罩73b在相邻的混合区与沉淀区之间形成屏蔽。此外，通过开口67f进入的湍流可以通过沿着通过护罩73b的弯曲路径行进而被迫改变方向而得以镇静。应了解，护罩73可以具有各种不同的配置，每个配置形成流体可以流过的非线性流动路径。
如图18所说明，替代的屏蔽元件61l可以包括一个或多个(垂直)围堰179c、179d(例如，从其一个或多个表面延伸)。围堰179c可以从上表面屏蔽元件61l延伸(向上)，和/或围堰179d可以从屏蔽元件61l的下表面延伸(向下)。围堰179c、179d可以具有从屏蔽元件61l的第一侧延伸到屏蔽元件61l的第二侧或朝向所述第二侧延伸的长度，并且可以包括任何合适的高度。例如，围堰179c、179d可以完全延伸穿过屏蔽元件61l的一部分(例如，使得围堰197c、179d对应于圆形屏蔽元件61l的割线(secant line或cord))。因此，当屏蔽元件61l设置在容器12a内时，围堰179c、179d可以(整个)延伸穿过容器的一部分(例如，从侧壁的第一部分到侧壁的第二部分)。因此，围堰179c、179d可以包括(部分)屏障。围堰179c、179d也可以延伸穿过非圆形容器12a。
在至少一个实施例中，围堰179c、179d的高度可以高达屏蔽元件61l和相邻屏蔽元件之间的距离的大约一半。例如，如图18所说明，屏蔽元件61l可以分离一段距离。因此，在某些实施例中，围堰179c、179d的高度可以对应于或小于或等于分离距离的50％。在至少一个实施例中，围堰179c、179d可以在(已聚结和/或正聚结，重或轻)相流过围堰179c上(或在围堰179d下)之前迫使所述相在围堰179c、179d之后汇集以便分别通过开口67g或67h而增强沉淀。具体来说，开口67g可以包括用于轻相的向上流动路径开口，和/或开口67h可以包括用于重相的向下流动路径开口。与其它小的分散相液滴相比，聚结相的汇集可以允许小的分散相液滴与大的汇集体更容易地聚结。
围堰179c、179d可以向上或向下定向。在至少一个实施例中，围堰179c、179d可以被定向以引起分散相的汇集或收集。因此，如果分散相是轻(较轻)或较低密度的相，那么围堰179d可以向下定向，使得聚结的轻相体被截留在围堰179d后面，直到聚结的轻相的质量、大小和/或量超过围堰179d的高度。一旦聚结的轻相的质量、大小和/或量超过围堰179d的高度，那么聚结的轻相可以开始围绕或环绕(例如，在下方)围堰179d流动(逆流)以便通过开67g。或者，重分散相可以在向上定向的围堰179c后面的汇集体中聚结，直到其流过其顶部并通过开口67h。类似地，围堰179c、179d可以被定向以便引起连续相的汇集或收集，无论是较轻还是较重。应理解，围堰179c、179d还可以从容器12a的一个或多个表面(例如，相邻的出口端口51d、51d)延伸。
如图18进一步说明，一个或多个垂直定向的屏蔽元件61m、61n可以从屏蔽元件61l和/或容器12a的一个或多个表面延伸。例如，屏蔽元件61m可以从上表面屏蔽元件61l(向上)和/或从容器12a的底部内表面(向上)延伸。类似地，屏蔽元件61n可以从下表面屏蔽元件61l(向下)和/或从容器12a的上部内表面(向下)延伸。与在垂直分离的混合区与沉淀区之间包括和/或提供挡板的屏蔽元件61l不同，屏蔽元件61m、61n包括和/或在水平分离的混合区与沉淀区之间提供挡板。
屏蔽元件61m、61n可以至少部分地(垂直和/或水平地)分开足以形成开口67i的距离。因此，混合(相)样品(例如，在混合区31i内)可以被引导通过开口67i(例如，进入沉淀区33m)。在一些实施例中，开口67i并不否定屏蔽元件61m、61n的功能。例如，屏蔽元件61m、61n的配置、定向和/或位置可以维持屏蔽和/或阻挡效果(例如，在混合区31i与沉淀区33m之间)。因此，聚结和/或沉淀相样品(例如，在沉淀区33m中)可以屏蔽湍流和/或旋动(例如，通过混合元件85和/或在混合区31i中产生)。屏蔽元件61m、61n还可以抑制和/或基本上防止聚结和/或沉淀相样品(例如，在沉淀区33m中)流过屏蔽元件61m、61n和/或通过开口67i(例如，(回)到混合区31i中)。
混合器系统
现在返回到图1，流体纯化系统10可以包含混合器系统18。混合器系统18可以被设计或配置成用于混合和/或悬浮(或经配置以和/或可操作以混合和/或悬浮)容器组合件12内的流体。具体来说，混合器系统18可以主动地分散第一相的液滴通过周围的第二相。在至少一个实施例中，可以设计或配置混合器系统18以减小液滴大小以增大纯化速度和/或效率。例如，较小的液滴大小可以增大所关注分子从第一相到第二相的的转移速率。
混合器系统18可以包含一个或多个驱动马达组合件59，其经由一个或多个托架或其它支撑部件53安装在支撑壳体15上或者耦合到所述支撑壳体。然而，在替代实施例中，驱动马达组合件59可以安装在邻近于支撑壳体15(未示出)的单独结构上。
如将在下面进一步详细论述的，混合器系统18还可以包含一个或多个混合器组合件78(例如，耦合到、至少部分地设置在和/或突出到子隔室50内)和一个或多个驱动轴(例如，与驱动马达组合件59介接和/或从所述驱动马达组合件延伸)。如下面将进一步详细论述，混合器系统18的一些其它组件也可以至少部分地设置在容器组合件12中。例如，图2说明混合器系统18的部分可以设置在容器组合件12(或其子隔室50)内，而其它组件可以设置在容器组合件12(或其子隔室50)的外部。
图4和5说明根据本发明的实施例的示范性混合器系统18的组件。混合器系统18可用于混合和/或悬浮容器每个混合区31内的流体、混合物或溶液。如图4A所描绘，混合器系统18通常包括驱动马达组合件59、混合器组合件78和驱动轴72，下面将详细论述其中的每一个。
驱动马达组合件59包括驱动马达70。在一些实施例中，驱动马达组合件59包括壳体60，壳体具有顶表面62和对置的底表面64，开口66在表面62与64之间延伸穿过壳体60。管状马达座68可旋转地紧固在壳体60的开口66内。驱动马达70可以安装到壳体60并且与马达座68啮合，以便促进马达座68相对于壳体60的选择旋转。驱动马达组合件59可经配置以借助于驱动轴72与混合器组合件78介接。某些实施例还可以包含垫圈、密封件、环、垫片和/或用于耦合和/或操作驱动马达组合件59或其驱动马达70的任何其它必需组件。
混合器组合件78可以包括细长的管状连接器80，其具有紧固到其一端或两端的旋转组合件82和紧固到或沿着连接器80的一个或多个混合元件84。管状连接器80可包括自支撑的刚性材料，但更通常由可以在无塑性变形的情况下折叠的柔性管制成。在至少一个实施例中，细长管状连接器80可以包括在混合元件84和/或屏蔽元件61的对置侧之间延伸并连接到混合元件84和/或屏蔽元件61的对置侧的多个单独的细长管状连接器部分。在其它实施例中，细长管状连接器80可以包括通过混合元件84和/或屏蔽元件61的单一部件。例如，管状连接器80可以穿过或连接在每个屏蔽元件61的轮毂63的对置侧上(图6A)。也可以使用其它附接方法。
如图4B进一步说明，混合器组合件78的旋转组合件82可以包括外壳86和在中心延伸穿过外壳86并且可旋转地耦合到其上的管状轮毂88。可以在外壳86与管状轮毂88之间形成一个或多个动态密封件，使得可在其间维持无菌密封。与静态密封件相比，动态密封件允许密封的配合表面之间的相对运动。明确地说，动态O形环密封件可以应用于本文所述的各种各样的实施例。其它动态密封件包含但不限于往复式密封件、浮动气动活塞密封件、旋转密封件、振荡密封件等。在一些实施例中，一个或多个轴承也可设置在外壳86与管状轮毂88之间。旋转组合件82(或其外壳86)可以紧固到子容器17，使得与轮毂88耦合的管状连接器80延伸到容器12的隔室50中(见图2)。
在至少一个实施例中，旋转组合件82可以紧固到子容器17的上端56和下端57，其中管状连接器80的对置端连接到其轮毂88(图2)。因此，连接器80可以在子容器17的对置端之间延伸。或者，旋转组合件82只能连接到上端56(其中连接器80耦合到上端)。因此，连接器80的对置端设置在与下端57隔开的子容器17内。(图4A)。
混合元件84可以用于各种功能目的并且具有各种结构配置。例如，说明性的混合元件84可以至少部分地控制子容器17内的流体样品的流动。混合元件84可经配置以促进一个或多个方向的流动和/或限制一个或多个不同方向的流动。混合元件84还可以将多种流体、样品、液体、相、混合物等搅拌、乳化、混合、组合和/或掺合在一起。
混合元件84可以包括具有安装在其上的更多叶轮叶片或翅片之一的叶轮。混合元件84进一步包含当旋转时可以混合的任何其它结构，例如桨叶、肋片、翼片等。混合元件84可以沿着连接器80设置和/或隔开，使得混合元件84设置在容器组合件12的每个混合区31内，并且不设置在任何沉淀区33内。例如，图2说明连接到容器12的隔室50内的连接器80的多个混合元件84。混合元件84被限制在混合区31并且通过屏蔽元件61与沉淀区33分离。图2还说明在分别连接到容器12的上壁和下壁的上部与下部旋转组合件82之间延伸的连接器50。另一方面，图4A说明从上部旋转组合件82延伸并且在下部混合元件84处终止的连接器80。连接器80可延伸穿过一个或多个屏蔽元件61中的开口65。
如图4B所示，例如，混合元件84可以全部具有相同的大小。在替代实施例中，混合元件84可以具有多个大小(例如，较小和/或较大的混合器元件)。在至少一个实施例中，例如，给定相同的混合速度，较小的混合器元件比较大的对应物施加较少的混合能量。因此，尽管所有混合器元件可以按相同的速度旋转，但是每个混合区31的混合能量的量可以根据设置在其中的混合元件84的大小而变化。
在至少一个实施例中，较大的混合器元件可以包含在最接近连续相和/或分散相入口和/或出口的混合区中。在其它实施例中，较小的混合器元件可以包含在最接近连续相和/或分散相入口和/或出口的混合区中。一些实施例可以包含沿着连续相和/或分散相的(逆流)流动路径的混合元件的大小的逐渐增大和/或减小。其它实施例可以包含沿着连续相和/或分散相的(逆流)流动路径增大接着减小或减小接着增大的混合元件。
在一些实施例中，混合元件84可以包括一个或多个旋转部件、振荡部件、振动部件、搅拌部件、摇晃部件和/或超声学处理部件。例如，混合元件84可以包括垂直搅拌(或上下脉动)多孔板。或者，混合元件84可以包括平坦的旋转盘。因此，将会了解，混合元件84可以包括任何合适的混合构件(例如，本领域已知的和/或与液-液萃取兼容)。如下面进一步详细论述，例如水性两相样品的混合可以形成两种不混溶相的乳液、悬浮液或其它流体混合物。混合可以显著增大两相之间的接触面的表面积与体积比，以增强所关注分子从一相到另一相的转移。实际上，在一些实施例中，剧烈混合可以通过进一步降低一个或多个相的表面积与体积比和/或平均液滴大小而进一步提高有效转移。然而，剧烈混合也可以形成可能被截留在另一相的聚结体中的一个或多个相的微滴。在某些实施例中，相反相的微滴污染可以增大杂质或污染物的浓度和/或降低所关注分子的产率。因此，混合速度可以是实现许多结果的严格控制的参数。
管状连接器80经配置以在其中容纳驱动轴72的至少一部分。如图4A和4B所说明，驱动轴72可以包括头部74和轴部76，其连接在一起或整体形成为单件。驱动轴72的一部分(例如，头部74)可以经配置以穿过驱动马达组合件59的马达座68(并且因此穿过壳体60)。图4B说明头部74可以包含与旋转组合件82的轮毂88啮合的驱动部分90。类似地，驱动轴72包含沿其长度的一个或多个驱动部分91a-c，其通过形成键配啮合而分别啮合混合元件84a、84b、84c。即，驱动部分90和91具有多边形或其它非圆形配置，其被容纳在轮毂88和混合元件84内的互补通道内。也可以使用其它附接机构。图4B还说明连接器80可以包括具有分别连接到其上和/或设置在其间的混合元件84a、84b、84c的连接器部分80a、80b和80c(例如，在界面或连接点35处)。
在驱动轴72啮合混合元件84和轮毂88的情况下，牵引轴72的旋转促进轮毂88、管状连接器80和混合元件84相对于外壳86、子容器17和屏蔽元件61的旋转。混合器系统18还可以包含用于将驱动轴72紧固到马达座68的帽盖81和用于覆盖帽盖81的罩盖83。
在使用期间，具有紧固到其上的混合器组合件78的容器组合件12可以如上所述地定位在支撑壳体15的腔室30内。接着旋转组合件82的壳86可移除地连接到驱动马达组合件59的壳体60的底表面64(例如，使得轮毂88与马达座68对准)。接着，驱动轴72的远端可以通过马达座68、通过旋转组合件82的轮毂88，并通过管状连接器80向下推进，使得驱动轴72与每个混合元件84啮合。在此组合件中，驱动马达59的启动导致驱动轴72的旋转，这又导致旋转混合元件84。
在驱动轴72完全通过马达座68，且驱动轴72的头部74啮合马达座68的情况下，驱动马达59可被启动以促进马达座68的旋转。马达座68的旋转又促进驱动轴72的旋转，其促进轮毂88、连接器80和混合元件84的旋转。混合元件84的旋转促进了流体在容器组合件12的子隔室50内的混合和悬浮。关于混合器系统18、其操作以及其替代实施例的进一步揭露内容在2011年8月4日公开的第2011-0188928A1号美国专利公开案中揭露，其全部揭露内容以具体引用的方式并入本文中。
如将了解，上述实施例中的一些可以允许混合器系统18的某些组件被密封在容器组合件12内。在一些实施例中，例如，容器组合件12可以具有(至少部分地)设置在其中的连接器80、混合元件84和/或屏蔽元件61。其它组件也可以设置在容器组合件12内。将这些组件包含在容器组合件12中可以允许容器组合件12的单次使用或其它抛弃式应用。例如，容器组合件12、连接器80、混合元件84和/或屏蔽元件61可以由低廉的、聚合的或其它一次性材料构成或形成，使得在一次或多次使用之后弃置它们可以是成本有效且节省时间的方法。因此，在所述使用之后，驱动马达组合件59、驱动轴72和声学沉淀器或组合件16可以从其到容器12的附接被移除。容器组合件12也可以从壳体14(如果适用)移除，且在连接器80、混合元件84和/或屏蔽元件61仍然设置在其中的情况下弃置。
上述混合器系统18及其替代方案包括用于混合含于容器组合件12内的流体(更具体来说在混合区31内)的构件的一个实施例。在替代实施例中，可以了解，混合器系统18可以用各种其它混合系统代替。例如，在一些实施例中，混合器系统18可以准许混合元件的旋转而不使连接器80旋转。换句话说，在某些实施例中，混合元件84可以围绕旋转轴7旋转，而连接器80和/或屏蔽元件61处于基本上固定的位置，且经配置以维持基本上固定，和/或不可旋转地连接到驱动轴72或混合器组合件11、驱动系统18、容器12和/或流体处理系统10的任何其它组件。
在一些实施例中，混合器系统18可以用传统的刚性驱动轴代替，其通过动态密封件突出到容器组合件12中并且具有直接连接到其上的混合元件84。因此，驱动轴的外部旋转促进混合元件84的旋转，此举将流体混合和/或悬浮在容器12内。
如上所述，连接器80和导管13可以由柔性材料构成，而子容器17可以包括柔性袋。在此实施例中，容器组合件12可以收缩，例如通过折动、滚动和/或折叠等。图3说明根据本发明的实施例的部分收缩配置的容器组合件12。在收缩实施例中，容器12的上端56与下端57接近或可以接近以允许减小容器高度。
容器组合件12的收缩可以减少使用、存放、运输和/或运送容器组合件12的费用和/或努力。例如，在(完全)膨胀的配置中，容器组合件12的高度可以是好几米(即，在上端56与下端57之间)。然而，可收缩实施例可以将容器12的高度降低达或大于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。
图5A和5B中描绘一种替代的混合系统。具体来说，图5A描绘具有设置在其中的容器组合件17b的支撑壳体15b。已经移除了屏蔽元件61以简化视图。在此实施例中，与驱动轴72一起使用的管状连接器80已被代替为不容纳驱动轴72的柔性驱动线80d。驱动线80d可由各种不同的柔性材料制成。作为实例而非限制，在一个实施例中，驱动线80d可以由例如电缆、绳索或绳子的编织材料制成。编织材料可以由具有所需强度和柔性特性的金属、聚合物或其它材料构成的线材制成并且可被灭菌。例如，绞线可以由不锈钢制成。在其它实施例中，驱动线80d可以由柔性管、例如由聚合材料制成的单实心芯线、例如万向接头的链条或链接件的链接件或其它柔性或铰链部件制成。
在一个实施例中，驱动线80d可以沿其中心纵向轴线弯曲至少45°、90°、180°或更大的角度，而无塑性变形。在其它实施例中，驱动线80d的至少一部分具有足够的柔性，使得驱动线80d的柔性部分能够围绕其纵向轴线扭转45°、90°、180°、360°、720°或更大的角度，而无塑性变形。
如图5A所描绘，柔性驱动线80d的第一端200通过旋转组合件82紧固到子容器17b的上端壁。混合元件84安装在柔性驱动线80d上的隔开位置。为了稳定子容器17b的子隔室50内的驱动线80d，侧向支撑组合件402A-C沿着其长度在空间分开的位置与柔性驱动线80d耦合。每个侧向支撑组合件402A-C包括具有紧固到子容器17b的侧边的第一端405和紧固到柔性驱动线80d的对置第二端407的保持组合件403。侧向支撑组合件402还包含被选择性地容纳并紧固在对应保持组合件403内的支撑杆406(图5B)。每个保持组合件403包括在第一端405处的与子容器17b的侧边耦合的端口配件410、在第二端407处安装到柔性驱动线80d的接收器409以及在端口配件410与接收器409之间延伸的柔性管412。
接收器409包括内壳体414，其通过压接、粘合剂、夹具、扣件等牢固地固定到柔性驱动线80d。接收器409进一步包含环绕内壳体414的外壳体416。在内壳体414与外壳体416之间设置有例如球推力轴承、滚子推力轴承或其它类型轴承的轴承。轴承使得内壳体414和驱动线80d相对于外壳体416同时旋转。
多个管状锁定配件460安装在支撑壳体15b上并延伸穿过支撑壳体15b。在使用期间，子容器17b容纳在支撑壳体15b的腔室114内。接着将每个端口配件410紧固到支撑壳体15b的内部上的对应锁定配件460。如图5B所描绘，每个支撑杆406包括在第一端502与对置第二端504之间延伸的线性轴500。锁定螺纹506形成在第二端504上。锁定臂508径向向外从轴500突出作为第一端502。支撑杆406通常由金属构成，但也可以使用其它刚性或半刚性材料。
一旦每个端口配件410被紧固到支撑壳体15b内部的对应锁定配件460上，每个支撑杆406就前进穿过锁定配件460和对应侧向支撑组合件402。接着支撑杆406旋转，从而使第二端504与接收器416的外壳体416螺纹啮合。同时，由于锁定臂508被容纳在锁定配件460上的锁定槽450内，因此第一端502牢固地啮合锁定配件。在此配置中，侧向支撑组合件402与支撑杆406的组合将柔性驱动线80d在中心保持在子容器17b内，但仍准许驱动线80d旋转。驱动线80d的旋转又促进混合元件84的旋转。
为了旋转驱动线80d，短驱动轴用于啮合转动组合件82的轮毂88，但不延伸到驱动线80d中。马达组合件59(图4A)啮合并旋转驱动轴，驱动轴又旋转驱动线80d。上述组合件以及支撑和旋转柔性驱动线的替代方法的更多细节
在2013年10月10日公开的第WO2013/151733号国际PCT公开案中揭露，其以具体引用的方式并入本文中。
在另一实施例中，突出到容器组合件12中的混合器系统18的部分可经配置以反复地升高和降低位于容器组合件12内的混合元件84，用于混合流体。或者，磁性搅拌部件可以设置在容器组合件12的子隔室50内，并通过设置在容器组合件12外部的磁力混合器旋转。在另外的实施例中，突出到容器组合件12的子隔室50中的搅拌棒、桨叶等可以枢转、打漩或以其它方式移动以混合流体。也可以使用其它混合技术。
可在本发明中使用的支撑壳体、容器组合件和混合系统的进一步揭露和替代实施例在以下各者中揭露：2008年6月10日颁布的第7,384,783号美国专利；2010年3月23日颁布的第7,682,067号美国专利；以及2006年9月7日颁布的第2006/0196501号美国专利公开案，其各自的全部揭露内容以具体引用的方式并入本文中。
声学沉淀器
图1进一步说明附接到容器组合件12的一部分并由附接到支撑壳体15的外壁20a的支撑部件172支撑的声学沉淀器16。本领域技术人员将了解，声学沉淀器16表示适用于本发明的实施例的任何合适的声波发生器，并且不一定反映和/或表示这种声波发生器的实际结构配置。声学沉淀器16与容器组合件12的导管13对准，并且经配置以产生穿过其中的流体路径156的至少一个声波驻波。明确地说，如图7A和7B所描绘，声学沉淀器16包括设置在导管13的一侧上的声波换能器116a(与声波反射器116b对准)和设置在导管13a的对置侧上的声波反射器116b。虽然声音沉淀器16、声波换能器116a和声波反射器116b被说明为具有正方形外部，但是将会了解，本文还涵盖圆柱形或其它形状的外部。
在至少一个实施例中，当声波换能器116a被启动时，其产生声波，所述声波穿过设置在导管13a内的流体并到达声波反射器116b。接着，声波可以被声波反射器116b偏转或反射回经过导管13a内的流体。可以传输(周期性地)额外的声波，直到产生驻波。更具体来说，通过对压电(将电流转换为机械位移的材料)谐振器施加特定的电压或变化的电压，可以按特定的谐振频率产生驻波。因此，在一些实施例中，声学沉淀器可以产生声波(例如，在导管13a内)的节点布置，这可导致对准和/或增强分散相液滴的接近或结合。接着，紧密相关联的液滴可以聚结成越来越大的相液滴或主体，直到这些主体的浮力足以诱发两相的逆流流动。
在替代实施例中，可能不需要声波反射器116b。例如，在一些实施例中，可以通过感测声波换能器116a处的波的特性来控制节点布置(例如，并相应地调整波输出)。此外，在一些实施例中，声学沉淀器16可以替代地或额外地设置在一个或多个沉淀区33周围。此外，声学沉淀器16可以可选地或另外经由出口端口51连接到容器12(例如，使得至少部分萃取和/或纯化的样品可以利用一个或多个声波以声学方式沉淀在系统的后端和/或沉淀成(具体来说)靶分散相微滴)。
图7A到7D描绘作为整体组件的声波换能器116a与声波反射器116b。然而，将会理解，这是为了简单和清晰。在至少一个实施例中，声波换能器116a与声波反射器116b可以包括多个不同的组件。例如，在至少一个实施例中，声学沉淀器16a可以包括具有多个互补的不同声波反射器116b的多个(例如，2个、3个、4个或更多)不同的声波换能器116a。在其它实施例中，可以将多个单独的声学沉淀器16a(例如，2个、3个、4个或更多)附接到每个导管。这些配置可以允许产生有益的多节点系统和/或更高的聚结或沉淀速度(例如，甚至在更快的进料/样品流速下)。在至少一个实施例中，可以在单个声学单元内产生多节点系统。
另外，在至少一个实施方案中，个别的声波换能器116a与声波反射器116b中的一个或多个可以直接与导管13a内的流体接触。明确地说，一个或多个个别的声波换能器116a与声波反射器116b可以被定位成使得它们在导管13a内或至少部分地设置在导管13a内。在至少一个实施方案中，保护层可以覆盖声波换能器116a和声波反射器116b中的一个或多个，以防止污染或腐蚀流体。
相比之下，在至少一个实施方案中，声波换能器116a和声波反射器116b可以定位在导管13a的外部。因此，在进入流体之前，声波必须首先行进穿过导管13a壁。类似地，在被反射之前，声波必须通过导管13a壁，从声波反射器116b反射，接着通过导管13a壁返回。
流体样品曝露于声波的节点布置产生不同压力的区域，其导致流体内的不同相基于至少一种物理性质(例如，两种液体相之间的密度和/或可压缩性差异)分离或聚结。例如，声波可以聚集或聚结成分散相的液滴或颗粒。聚结的液滴可以具有比拖曳力更占优势的浮力或密度差，从而导致逆流流动并最终将较稠密或较高密度的相沉淀到容器组合件12或其隔室50的底部。同样，较低密度的相可以在容器组合件12或其隔室50的顶部逆流流动并且最终沉淀在较稠密相以上。
在至少一个实施方案中，可以形成导致不同大小的颗粒或分子聚集在声波内的特定点处的多节点波。这样，声波可以引起、增强、增大和/或扩大一个或多个相的较小液滴到较大相体的聚结、聚集或组合。每相中的可溶性分子可以随其对应相向上或向下沉淀，由此完成相混合物中存在的分子的分离。流体、混合物或相中的颗粒或分子也可以基于一种或多种分子性质进行对准、组织、沉淀和/或分离。因此，流体处理系统10可以经配置用于声波辅助处理和/或沉淀设置在其容器12内的流体样品。示范性声学分离器的进一步描述可以见于美国专利公开案US 2014/0011240 A1中，其全部揭露内容以具体引用的方式并入本文中。
应了解，声音沉淀器16可以按各种不同的方式与导管13附接或对准。例如，图7B说明图7A中所描绘的声学沉淀器16的横截面图。如图7B所说明，声波换能器116a与声波反射器116b可以通过附接机构19a连接在一起，使得它们环绕导管13a。
图7C说明包括声波换能器116c和与其对置定位的对置声波反射器116d的替代声学沉淀器16b的横截面图。换能器116C与反射器116d经由附接机构19b连接或安装到导管13a的对置侧，而不彼此连接。因此，换能器116C和反射器116d不环绕导管13a。图7D说明另一声学沉淀器16c的横截面图，其包括声波换能器116e和声波反射器116f，声波反射器116e和声波反射器116f安装在支撑件19c上，以便设置在导管13a的对置侧上，但不直接连接到导管13。在此最后一个实施例中，声波换能器116e和声波反射器116f可以与导管13a隔开或压抵导管13a。
鉴于上述情况，在一些实施例中，声学分离器16可以被夹紧到或附接到或环绕导管13，使得通过导管13的流体通过声学分离器(在外部)附接到的区段。在替代实施例中，导管13可以附接到或环绕声学分离器16，使得通过导管13的流体通过声学分离器16。因此，耦合元件或密封件可以将声学分离器附接到分裂式导管13的端部。在本发明的各种实施例中，声学分离器16还可以具有一个或多个腔室、波发生器、反射器或偏转器等。
在至少一个替代实施例中，声学分离器16包括声波换能器(例如，116a)，其经配置以感测由此产生的声波的一个或多个特性。此外，由此产生的声波可以根据感测的特性进行调整，以产生适合于本发明的实施例的声波。因此，在至少一个实施例中(例如，通过测量压电声波换能器上的阻抗)，可以在无反射器的情况下驱动声学分离器16。
不受理论的束缚，电阻与电路的施加电压相反。在压电材料中，例如，阻抗与压电体的机械位移或振动相关。随着与压电换能器接触的流体的粘度、密度、可压缩性以及液滴或粒子大小或含量的变化，用于使压电换能器振动或移位的阻抗将因此而改变。以此方式，施加到压电换能器的电压可以被修改以达到声学分离器的分离能力最强时的某些谐振频率。
此外，在至少一个实施例中，换能器可以依据(具体来说)靶分散相微滴来定位、配置、调整、修改和/或优化。例如，一个或多个声学分离器16可以设置在系统的后端，其中大部分分散相已经从周围的连续相中沉淀出来。具体来说，在完成一定数目的理论级(例如通过交替混合与沉淀步骤)后，大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于92％、大于95％、大于96％、大于97％或大于98％的分散相(按重量或体积计)可能已经从混合物中沉淀出来。剩余部分(例如，至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％或更多)作为微滴被截留在连续相中，因为系统参数(例如界面张力、流速、混合速度等)并不(并且在某些情况下，可能永远不会)摆脱周围的连续相(例如，在经济上相关的时间段内)。因此，后端声学可以实现分散相的剩余部分的分离。同样，声波可以被调整到有助于增强将分散相微滴聚结成更大液滴的一个或多个特定谐振频率(例如，通过节点共定位等)。
方法
根据某些实施例的使用样品纯化系统10的说明性方法可以包含：(1)提供如本文所述的样品纯化系统10，(2)经由第一开口将第一流体引入系统，第一液体包括第一相，所述第一相具有第一密度以及具有一定量的第一分子和一定量的第二分子的多组分样品，(3)经由第二开口将第二流体引入所述系统中，所述第二液体包括第二相，所述第二相具有不同于第一密度的第二密度，(4)在系统的至少一个混合区中使第一液体与第二液体混合以形成混合物和/或乳液(例如，其中所述量的第一分子的至少一部分从第一相转移到第二相)，(5)在沉淀区中向混合物的一部分施加至少一个声波，和/或(6)允许混合物分离成第三液体和第四液体，第三液体包括第一相和所述量的第二分子的至少一部分，第四液体包括第二相和所述量的第一分子的至少一部分，至少一个声波增强将混合物分离成第三液体和第四液体，由此纯化样品，和/或其中第一相与第二相是不混溶的。
将会了解，虽然不混溶的相在技术、分子学意义上保持独立，但本文所用的“相分离”和类似术语是指两相的或两相之间的逆流流动或移动。因此，相分离包含一相或两相的聚结，直到两相之间的密度差足以诱发或恢复逆流。具体来说，相分离包含将较小的分散相液滴聚结成一个或多个较大的相体，直到一个或多个较大的相体的重力和/或浮力足以克服由周围的连续相(例如，使分散相液滴或主体垂直向上或向下移动或向上或向下沉淀)施加的拖曳力，由此引起轻相和重相的逆流流动。
本领域技术人员将了解，本文使用的“重力”可以包含较高密度相(体)下降或沉淀在较低密度相下方和/或较低密相(体)的浮力上升在较高密度相之上。因此，“重力”和类似术语包含向下和向上的力(例如，由于重力场或力而引起)。相反，“拖曳力”、“摩擦力”和类似术语包含不一定取决于重力场或力的存在的接触力。
图16概述了纯化包括第一液体和第二液体的样品的方法400。方法400包括：步骤401，其中用户混合第一液体与第二液体以形成混合物；步骤404，用户向混合物施加声波；以及步骤408，其中用户允许混合物分离成第三液体和第四液体。将会了解，本文描述的其它步骤和特征可被包含并且并入本发明的某些方法实施例中。
本发明的系统、方法和设备可以基于连续流动流体处理的原理(例如，在样品纯化系统中)操作。参考图1和2，例如，可以将第一液体(包括具有第一密度的第一相和具有一定量第一分子和一定量第二分子的多组分样品)经由第一入口51a连续地引入容器组合件12的子容器17a中，且将第二液体(包括具有与第一密度不同的第二密度的第二相)经由第二入口51c连续地引入容器组合件12的容器17a中。因此，第一相可以包括密度大于第二“轻相”的密度的“重相”。然而，将会了解，在适当的情况下，轻相(经由第二入口51c引入容器组合件12的子容器17a中)可以是第一相，其中重相(经由第一入口51a引入容器组合件12的子容器17a中)可以是第二相。
两相之间的密度差可以引起两相之间的逆流。具体来说，引入子容器17a的底端57中的轻相可以倾向于浮起或向其顶端56上升，而引入子容器17a的顶端56的重相倾向于下降到或朝向其底端57。如将在下面进一步详细论述，此逆流流动使得相能够通过一系列交替的混合区和沉淀区。
在说明性实施例中，第一相与第二相可以在系统10a的样品纯化隔室136内反复混合和沉淀或分离，以便实现所述量的第一分子的至少一部分从第一相转移到第二相(例如，同时随第一相保持所述量的第二分子的至少一部分)。因此，混合物可以在多个交替混合区31与沉淀区33中进行处理。例如，混合物的一部分可以通过混合区31b中的混合元件84混合。混合区31b中的混合物的部分可以包括来自(上)沉淀区33b的第一相的至少一部分和来自(下)沉淀区33a的第二相的至少一部分。延伸穿过限定混合区31b的屏蔽元件61a的开口67准许第一相和第二相从相邻的沉淀区33a、33b进入混合区31b。
在至少一个实施例中，第一入口51a和/或第二入口51c可以与混合区31b连接和/或对准、相关联和/或流体连通。因此，包括第一相的第一液体和/或包括第二相的第二液体可以连续地引入容器组合件12的混合区31b和/或其子容器17a中。在另一实施例中，第一入口51a和/或第二入口51c可以与沉淀区33b连接和/或对准、相关联和/或流体连通。因此，包括第一相的第一液体和/或包括第二相的第二液体可以连续地引入容器组合件12的沉淀区33b和/或其子容器17a中。因此，通过将一个或多个样品入口51远离端部而定位，相邻上端56和/或下端57的基本上纯化的样品可能不与未纯化的样品流混合。
混合元件84可以增强和/或实现至少一部分第一分子从第一相到第二相的转移。具体来说，混合元件84可以经配置以将第一相和第二相中的一者分散在第一相和第二相中的另一者中。例如，在一些实施例中，重相可以包括连续相，轻相可以分散到其中(例如，作为液滴)。待分散定相可以在很大程度上由第一相与第二相之间的体积比确定，其次由两相的组合物确定。因此，混合元件84可以将重相与轻相混合，使得轻相作为(小)液滴分散在重相中，或重相作为(小)液滴分散到混合区内的轻相中。将第一或第二相分散在第一相和第二相中的另一者中，且随后减小通过混合元件的分散液大小增大其表面积与体积比，使得第一分子的至少一部分从第一相到第二相的转移得到增强。
除了实现第一分子的至少一部分从第一相到第二相的转移之外，在混合区31b(例如，经过其中设置的混合元件84)混合所述混合物的一部分还可以至少部分地引导、促进和/或实现混合物的部分流动通过导管13c的流体路径156进入子容器17b的沉淀区33d。具体来说，混合的分散相液滴的大小可以足够小，以防止轻相在混合区31b中向上浮动、逆流流动，由此防止轻相向上流动通过屏蔽元件61a的开口67。因此，混合元件84可以减小分散相的大小(例如，变成小液滴)，由此减少或抑制混合区31b中的逆流流动。因此，混合元件84可以被特别地设计和/或配置成引导流体流入和流出混合区31。
屏蔽元件61a还可以(至少部分地)保护或屏蔽混合物的一部分免受混合元件84产生的湍流或旋动影响。例如，沉淀区33b中的混合物的部分可被屏蔽免受混合元件84产生的混合湍流或旋动的影响。同样，导管13c和/或沉淀区33d中的混合物的部分可以被屏蔽免受混合元件84产生的混合湍流或旋动影响。例如，导管13c内的流体路径156可以借助于其开口159的大小而被屏蔽，和/或可以具有与其相关联的屏蔽元件(例如，挡板)。因此，当混合物进入导管13c时，其可以至少部分地被屏蔽免受混合元件84(或由此产生的湍流)影响。
将导管13c内的混合物屏蔽免受混合湍流影响准许分散相液滴聚结成较大的相体。在至少一个实施例中，聚结可以导致第一和/或第二相沉淀离开混合物。例如，第一相可以包括密度大于第二相的密度的连续相。混合不混溶相可以将第二、(较)轻相分散在(较重)连续相中。另一方面，将混合物屏蔽免受流体湍流影响可以允许或准许分散相(液滴)的聚结。随着分散的第二相液滴聚结成越来越大的主体，第二相相对于第一相的重力(例如，浮力)最终超过了第一相作用在第二相上的拖曳力。因此，(聚结)的第二相的至少一部分可以上升到或连续的重的第一相的顶部或下降到其底部，由此将混合物沉淀或分离成第一相和第二相。在替代实施例中，分散相的密度可以大于连续相。
当混合物通过导管13c时，如前所述，通过一个或多个声学沉淀器16将声波施加到混合物。通过将混合物曝露于由声学沉淀器16产生的声波驻波，可以显著增强分散相(液滴)的聚结(例如，当相液滴对准且在波节点中接近时)。这种聚结增强了(1)施加在分散相上的重力与(2)由连续或周围相赋予分散相的拖曳力之间的差，且由此恢复逆流流动和可能的最终沉淀(例如，在沉淀区33d中)。在至少一个实施例中，重力可以至少部分地与拖曳力相反。
本领域技术人员将会了解，尽管参考一些实施例来提及恢复和/或诱发逆流流动，但其它实施例可以涉及增强和/或维持逆流流动。因此，声波可以诱发原本不存在的逆流，恢复被破坏的逆流流动，防止破坏(例如，维持)现有的逆流流动和/或增强(增大、加强等)现有的逆流，这取决于本发明的具体实施例。因此，声波可以以各种方式和/或通过各种机制促进逆流流动。
沉淀混合物接着从导管13c流出并进入沉淀区33d中。然而，在某些实施例中，将声波施加到沉淀区33d中的混合物(例如，除了导管13c之外或替代导管13c)。例如，声学沉淀器16可以围绕沉淀区33d(例如，除导管13c之外或替代导管13c)设置和/或对准。额外声学沉淀器16可以围绕其它沉淀区33a、33b、33c、33e设置和/或对准(例如，除了导管13a、13b、13d、13e之外或替代导管13a、13b、13d、13e)。在其它实施例中，声波被施加到系统后端上的混合物(例如，除了导管13和/或沉淀区33之外，或代替导管13和/或沉淀区33)。例如，声学沉淀器16可以设置和/或流体连接到一个或多个出口端口51b、51d。因此，部分纯化的样品、液体或相(例如，相邻的上端56和/或下端57)可以曝露于声波以进一步纯化样品。这种进一步的纯化可以包括声学聚结和/或沉淀截留在周围连续相中的群体或一定量的分散相微滴(例如，原本可能不会在经济上相关的时间段内沉淀)。此外，这种进一步的纯化可实现大于90％、大于92％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％或大于99％的产物产率、纯度和/或其它基准测量。
沉淀区33d至少部分地被屏蔽免受混合元件84在任何混合区、特定混合区31b、31d和/或31e中产生的湍流影响。具体来说，上下屏蔽元件61a分别抑制在混合区31e和31d中产生的湍流。被屏蔽免受流体湍流影响，混合物可以充分沉淀或分离，以允许分散相的至少一部分上升到顶部以上或顶部或下降到连续相的至少一部分的底部以下或底部。因此，较低密度相的至少一部分可以上升到沉淀区33d的顶部并且通过上屏蔽元件61a进入混合区31e中。同样，较高密度相的至少一部分可以沉淀到沉淀区33d的底部并通过下屏蔽元件61a进入混合区31d中。重相与轻相在相反垂直方向上的此移动促成利用样品纯化隔室136的整体逆流流动。
在一些实施例中，设置在混合区31d和31e内的混合元件84可以促进相应相通过相应的屏蔽元件61a并进入相应的混合区31d、31e中。例如，在一些实施例中，混合元件84可以经配置以从下沉淀区33向上拖曳或拉动流体和/或从上沉淀区33向下拖曳或拉动流体。因此，混合元件84可以经配置以至少部分地引导或促进混合物沿着流体路径156的流动或移动。
混合区31d和31e可各自被配置成类似于上述混合区31b。实际上，容器组合件12的每个混合区31可以经配置以：(i)从至少一个相邻的沉淀区33(例如借助于混合元件84)拖曳或拉动混合物的一部分；(ii)将混合物或其第一相与第二相的部分混合以实现一定量的第一分子从第一相转移到第二相中，(iii)降低轻相的浮力，由此防止或抑制相通过样品纯化隔室136的不适当移动，和/或(iv)引导、促进或迫使混合物通过相邻导管13的流体路径156，接着进入相邻的沉淀区33(例如，在对置或相邻的子容器17中)。容器组合件12的每个沉淀区33同样能够经配置以：(i)从相邻的混合区31(例如，经由设置在其间的导管13)接收聚结和/或沉淀混合物；(ii)提供与相邻混合区(例如通过屏蔽元件61)相比具有减少的流体湍流的环境；以及/或(iii)允许设置在其中的流体移动、流动和/或从其中拖曳到一个或多个相邻的混合区31中。
将会了解，额外第一液体和/或额外第二液体可以通过位于系统内各个位置的一个或多个入口添加到系统中。例如，在至少一个实施例中，额外第一液体和/或额外第二液体可以经由与其流体连通的一个或多个端口直接添加到一个或多个混合区和/或沉淀区中。
还将了解，某些实施例可以包含流体混合物的部分在多个混合区31中的连续混合以及流体混合物的部分在多个沉淀区33中的连续沉淀。因此，某些实施例可以包含重复以下步骤：(i)将混合物沉淀在多个沉淀区中的第一相和第二相中；(ii)将第一相和第二相分别引向相邻的混合区31以分别与另外的第二相和第一相混合；以及(iii)将第一相和第二相引导到相邻的沉淀区33以进一步沉淀。
当混合物通过一系列可选的混合区31和沉淀区33(例如，通过样品纯化隔室136的S形流体路径)进行处理(即反复混合和沉淀)时，第二轻相将逐渐地上升到容器组合件12(或其子容器13b)的顶部，其中可以经由第一出口51b作为包括第二相和第一分子的至少一部分的第三液体移除所述第二轻相。类似地，第一重相将逐渐地沉淀到容器组合件12(或其子容器13b)的底部，其中可以经由第二出口51d作为包括第一相和第二分子的至少一部分的第四液体移除所述第一重相。
因此，实施例还可以包含从系统的一个或多个部分收集或移除萃取物，以及从所述系统的一个或多个部分收集或移除萃余液。在至少一个实施例中，萃取物包括包括第二相和第一分子的至少一部分的第三液体，且萃余液包括包括第一相和第二分子的至少一部分的第四液体。然而，将会了解，在其它实施例中，萃取物可以包括第四液体，且萃余液可以包括第三液体。类似地，将会理解，在一些实施例中，可以经由第二入口51c引入第一液体，并且可以经由第一入口51a引入第二液体。例如，这将在第二相具有大于第一相的密度的情况下进行。因此，在本发明的范围内也涵盖各种改变、修改和/或替换，这对于本领域技术人员将是显而易见的。
如本文所用并且在本领域中已知，术语“相”是指液体或流体载剂的类型(例如，材料的一种或多种物理性质基本上均匀)。本发明的实施例包含具有一个或多个不同性质的两个或更多个不混溶的液相。在某些实施例中可以利用液相之间的差异进行两相液-液萃取和/或纯化(例如，设置和/或溶解在至少一个相上的至少一个相和/或至少一种分子)。
在本发明的各种实施例中，液相的密度可能是最重要的。液相中的每一个可以至少包含具有第一密度的第一组分和任选地具有第二密度的第二组分。相的密度可以由包含或存在于流体和/或相中的组分的浓度确定和/或由其产生。例如，第一相和第二相中的一个或多个可以由水构成。第一相和第二相中的一个或多个可以由聚合物(例如聚乙二醇(PEG))和/或有机分子(例如丁醇、甲苯等)和/或无机分子(例如金、银，等等)构成。因此，第一相和第二相可以至少部分地基于水、聚合物、有机分子和/或其中包含的额外组分的量而具有不同密度。例如，第一相和第二相中的水的量可以确定和/或贡献于其密度。在至少一个实施例中，一个相的密度保持大于另一相的密度(例如，即使一个相和/或另一相的密度改变，即使一个和/或另一相的一个或多个组分的浓度变化，和/或即使在一个相和/或另一相中设置的所关注分子的量改变)。
不受任何理论的束缚，极性的水性(或水基)溶液与非极性有机溶剂(氯仿、甲苯、己烷等)不混溶并形成两相系统。然而，在水性两相(ATP)系统中，不混溶的组分都是水基的。因此，不同相的形成可以受到两种组分或其混合物的pH值、温度和/或离子强度的促进和/或影响。因此，当存在的聚合物的量超过一定的限制浓度(其由上述因素确定)时发生分离。
相组分是本领域已知的，并且可以包含任何合适的主要和/或次要(稀)组分。例如，一个相可以包括或完全或几乎完全由水、丁醇、甲苯等组成。其它相可以包含相组分的混合物。例如，相可以包括大于50％且小于100％的水，其中至少一些其它相组分(例如PEG、丙酮等)少于50％。其它浓度的相组分是本领域已知的，且在本文中涵盖。例如，在本文中还涵盖具有浓度小于或等于50％和/或小于或大于或等于其它相组分的水的相。
在一些实施例中，两相都可以包括>50％的水。例如，第一相可以包括>50％的水和>20％的聚合物或有机分子，和/或第二相可以包括>50％的水和<8％的聚合物或有机分子，或反之亦然。在某些实施例中，第一相和第二相中的一个可以包括>5％的盐和/或>20％的聚合物或有机分子，而第一相包括<8％的聚合物或有机分子，或反之亦然。一个或多个实施例可以包含聚合物/盐(例如PEG/磷酸盐)系统、聚合物/聚合物(例如PEG/葡聚糖)系统和/或离子液体(例如，氯化咪唑鎓)系统。在一些实施例中，一个或多个相可以包含第一盐(例如氯化钠(NaCl))。在一些实施例中，相中的一个(例如较重、较高密度和/或更多的水/较少的有机相)可以具有较高浓度的第二(溶剂驱动)盐，例如磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。本领域技术人员将了解，对于ATP系统的操作来说，可能需要某种浓度的这种盐(例如，其中两相(或液体)(大部分地)由水构成)。例如，这种盐在ATP系统中的作用可能是屏蔽和/或螯合水分子(例如，提供两相之间的不混溶性)。
在至少一个实施例中，第一流体可以至少包括第一相，例如水相。如本文所用，术语“水相(aqueous phase、water phase等)”是指主要由水(即大于50％)组成的流体载剂，其水百分比浓度(按重量计或体积比)大于第二相中水百分浓度，和/或具有大于第二相密度的密度。第二相可以含有比第一(水)相更高或更大浓度的聚合物、有机组分或其它改变密度的分子或组分。因此，第二相可以在适当时称为“有机相”、“油相”、“轻相”或类似的名称(例如，其中(i)相的大于50％包括有机分子或油等，(ii)所述相具有比其它相更高的有机、聚合或其它改变密度的分子或组分的浓度或百分比，或者(iii)相具有比第一相低的密度)。
在一些实施例中，第一相和第二相都可以包括水相、有机相等。例如，第一相可以包括水相(例如，具有约0％的聚合物、有机或其它分子)，且第二相可以包括约70％的水和约30％的聚合物、有机或其它分子(例如PEG)。类似地，第一相可以包括70％的水和30％的PEG，且第二相可以包括70％的水和30％的葡聚糖。同样，第一相和第二相可以各自包括或由大于50％的聚合物、有机或其它分子(例如其添加降低水的密度)构成。实际上，将会了解，本文中涵盖介于0％与100％之间的任何合适的相组分浓度。因此，本发明的实施例可以包含水-水两相萃取、有机-有机两相萃取、水-机两相萃取、液-液萃取或任何其它合适的组合。
由于第一相与第二相之间的密度差、经由分散相液滴的聚结的逆流流动，两相混合物的相沉淀和/或分离(例如，在界面处分离成两个不同相)在某些实施例中可以是可能的。通过允许混合物沉淀(即停止、移除和/或抑制混合物的旋动)，这种分离可以长时间被动地发生。充分、有效和/或完全被动的分离，特别是对于具有低界面张力的相，可能需要几分钟或甚至几个小时。因此，本发明的某些实施例通过对混合物施加至少一个声波来使用主动形式的聚结和/或相分离。声波可以推进、引起和/或诱发甚至低界面张力相液滴的聚集或聚结，直到相之间的密度差导致较低密度相逆流流过并最终沉淀在较稠密相的顶部。
如本文所用，“低界面张力”和类似术语可以指低于约20达因/厘米或约20毫牛顿(mN)/米(m)、优选低于约18、约15、约12、约10、约5、约4、约3、约2、约1、约0.5、约0.25、约0.1、约0.075或约0.05达因/厘米(或mn/m)的表面张力。在这种低界面张力值之间的范围内的界面张力也在本发明的范围内，且包含在适当的“低界面张力”的定义中。
在一些实施例中，流体样品(例如，第一和第二液体中的一种或多种)可包含一定量或群体的至少一种所关注分子和/或至少一种污染物。明确地说，第一流体可以包含在第一相中的至少一种所关注分子和至少一种污染物。第二流体可以包含第二相，其中第一流体与第二流体的混合物可以引起和/或允许将一定量的所关注分子和/或污染物从第一流体转移到第二流体。
在至少一个实施例中，所关注分子和/或污染物在第一流体中比在第二流体(或其相应相)中更稳定。因此，所述混合物可以包含足以使所关注分子和/或污染物在第二液体中比在第一液体(或其相应相)中更稳定的另一种分子。例如，第一流体与第二流体的混合物中的盐或其它组分的浓度可导致所关注分子在第二相中比在第一相中更可溶。
不受理论的束缚，盐或其它组分的浓度可以实现混合物中的电荷屏蔽。例如，混合物的离子强度可以确定所关注分子和/或污染物是否进入、离开和/或与第一相或第二相相关联。在至少一个实施例中，高浓度的盐可以将特定的所关注分子从第一相驱动到第二相(例如，从包含水的水性重相到不同于所述水性重相的包含水和PEG以及视情况选用的高浓度的盐(例如，磷酸盐、硫酸盐或其它溶解剂驱动盐)的有机或轻相中)。明确地说，水相中离子的浓度使所关注分子在含PEG的相中比在水相中更可溶。
在至少一个实施例中，调整混合物或其一种或多种液体或其相中的盐或其它分子的浓度可以改变所关注分子和/或其中的污染物的溶解度。例如，第一盐浓度可以增强一定量的所关注分子和污染物中的每一者从第一相到第二相的转移。第二盐浓度可以(随后)增强所关注分子或污染物中的一者从第二相到第一相的转移。因此，本文涵盖多步骤、多级和/或串联式样品纯化。
类似地，盐或其它组分的浓度可以至少部分地维持两相系统的完整性和不混溶性。例如，在至少一个实施例中，第一水相和第二水/PEG相可以是混溶的而无离子屏蔽源。因此，向这种两相系统中添加盐或其它分子可以防止第一相稀释第二相和/或
在一些实施例中，至少一种配体、分子或其它组分的浓度可影响氢键合(或其缺失)、静电相互作用、疏水性和/或(生物和/或分子)亲和力，由此稳定两相中的一个中的所关注分子和/或污染物。因此，第二分子可以在两个相中的一个中包括离子、亲和性、生物特异性、疏水性、亲水性的分子大小，不包括磁性化合物和/或适于稳定所关注分子和/或污染物的其它分子或化合物。
在至少一个实施例中，第一流体与第二流体的适当、恰当和/或充分的混合可以将至少一部分所关注分子群体驱动到第二相中(或与之相关联或溶解于其中)。因此，从混合物(例如在混合和/或转移之后)将第一相和第二相分离或沉淀可以导致纯化、分离和/或处理流体样品中的所述量的所关注分子的至少一部分。此外，两相的反复交替混合和沉淀可以将越来越多的所关注分子驱动到第二相中，由此实现高纯度水平。相的主动沉淀(例如通过施加声波)可以显著地减少与将所关注分子从第一相转移到第二相(由此从污染物纯化所关注分子)相关联的时间和成本。在替代实施例中，污染物可以从所关注分子中纯化出来(由此纯化第一相内的所关注分子)。
在一些实施例中，所关注分子可以包括抗体(Ab)(单克隆或多克隆)或免疫球蛋白(Ig)(例如，IgG、IgA、IgD、IgE和/或IgM)、抗生素、维生素、激素或其它生物分子。联邦药物管理局(FDA)对这种免疫球蛋白对人类的施予有规定，其要求阈值纯度水平和其它质量控制基准。本发明的某些实施例的发明设计可以显著提高生物分子的纯度，同时降低与纯化相关的成本和时间，由此提高商业规模生产的效率。
例如，用于商业规模抗体纯化的先前系统在填充色谱柱中使用蛋白A共轭珠粒以键合抗体并允许Ig从污染物纯化。包括Ig的样品在缓冲液中以足以允许Ig与蛋白A键合的流速通过塔。接着所述过程涉及洗涤Ig键合的塔并通过施加洗脱缓冲液从塔中洗脱Ig(例如，具有足够低的pH值以逆转Ig与蛋白A的键合)。然而，蛋白A可能相对昂贵(例如，每升蛋白A层析树脂约12,000美元–相比之下，一些水性两相系统约为每升6美元)。因此，经由蛋白A大量纯化Ig可能成本过高。
蛋白A介导的纯化也是不合需要的，因为从蛋白A共轭珠洗脱键合Ig需要pH值变化。甚至pH值的小变化也可能对样品或混合物中存在的所关注分子具有破坏性、有害的或不合需要的影响。因此，可以产生高纯度、高产率的Ig而不会产生与pH值水平变化有关的潜在有害影响或风险的系统将是合乎需要的。
在替代系统中纯化商业抗体的尝试同样是成本、时间和/或工作空间不允许或具有其它对应或相关联的负面后果。例如，在两相液-液萃取系统中有效纯化抗体通常需要使用具有低界面张力的两个相(抗体和其它蛋白质可能会在高界面张力系统中变性和/或受到负面影响)。在这些低界面张力系统中，通过被动沉淀适当地沉淀两个相可能需要几分钟甚至几个小时。虽然高界面系统降低沉淀时间，但它们通常由于仅允许不兼容的载剂溶液而不利于抗体纯化。
此外，这种替代萃取系统的成本可能非常高。例如，要实现FDA或其它监管机构规定的纯化水平，样品通常需要通过数十个纯化级进行处理。分批式纯化步骤可以通过重复以下步骤来执行或完成：(1)将两相样品在烧瓶或其它合适的容器中混合，以允许一定量的抗体(或污染物)从第一相转移到第二相，(2)允许混合物被动地沉淀并分离成下(重)和上(轻)相，和(3)收集分离的相。与提供有效纯化所需的纯化级数目相关联的成本、时间和空间也可能是商业上不允许的(特别是对于寻求进入市场的较小或初创公司，其缺乏执行操作所需的资源)。
类似地，与本发明的一些实施例相比，塔式、连续流动、高和/或低界面张力、两相液-液萃取可能是低效的、无效的和非常昂贵的。各种液-液萃取塔是本领域已知的。它们包含静态塔(例如，筛盘、无规填料和结构化(SMVP)填料塔)，以及搅拌塔(例如
转盘萃取塔(RDC)、脉冲式和其它特殊设计的塔)。然而，本领域技术人员将了解，与本发明的某些实施例相比，这种塔在低界面张力系统的情况下通常不能有效地实现有效且充分的样品纯化。
通常，示范性液-液萃取塔包含上重相入口、下轻相入口(在某些情况下为喷射器)、上轻相出口、下重相出口和多个交替的样品或相混合与样品或相沉淀区。重相和轻相液体被泵送到塔中，使得相中的一个以更高的浓度存在于填充的塔内。较高浓度相称为连续相，且较低浓度相称为分散相。当重相和轻相被泵送到塔中时，用于混合相混合区中的两相样品的构件将两个相混合，并在相混合区中继续混合样品的部分。然而，相沉淀区中的样品部分被屏蔽或以其它方式与混合构件分开，由此使分散相与连续相有时间被动地聚结或沉淀成两个不同的相。重相接着沉淀并向下流经塔(朝向下一个相邻的下部混合区)，而轻相沉淀并向上流过塔(朝向下一个相邻的上部区)。所述塔可以操作，直到达到稳态或动态平衡。接着可以启动从塔的连续添加和萃取。
在第一相或第二相(或包含在第一相或第二相中的一个中的污染物)中引入的所关注分子可以在恰当、适当、充分或完全混合后转移到不同的相中(例如，如果不同的相显示比原始相更有利于所关注分子或污染物(的溶解度)的条件)。在多级萃取器系统中，每个混合级对于所关注分子或污染物呈现两个相之间的一组新的浓度差。因此，随着上升和下降相通过多个混合区和沉淀区，越来越多的所关注分子或污染物可以转移到不同的相中。
然而，生产商业上可行的所关注分子样品所需的时间、空间和财力在被动沉淀系统中可能是过高的。例如，为了提供上述用于分批系统(在本领域中通过批量纯化的理论级数目定义)的纯化水平，被动沉淀液-液萃取塔可能需要高达10米或更大的高度。同样，多个串联的并排混合器-沉淀器(包含塔和单独的混合器和被动沉淀器)可以占据整个工作空间、房间、地板或区域，留给用户进行纯化的空间不足。材料以及操作和维护这样的系统(例如，修理和/或更换大型传动系统)的成本同样令本领域的用户望而却步。
此外，这种被动系统实现的纯化水平并不理想。例如，由于这些系统中样品或流体流动的连续性，样品处于恒定的通量或移动状态。因此，样品可能不会保持在被动沉淀区足够长的时间以使分散相与连续相聚结并分离。因此，从下部重相出口收集的样品部分也可能包含与其相关联的一些不合需要的轻相。类似地，收集的轻相可能被样品通过多个(交替)相混合和相沉淀区时未被有效分离的重相污染。例如，混合样品在沉淀区中的停留时间可能不足以使分散相微滴共定位并聚结成具有足以相对于连续相逆流流动的质量或密度的体，或相反亦然。相对相的此相污染可以增大杂质或污染物的浓度和/或降低所关注分子的产率。本领域技术人员通常可以将这种相污染称为“溢流”或“夹带”。
为了克服这个问题，用户可以降低样品流速(进出塔)，由此增大混合样品在沉淀区中的停留时间。遗憾的是，降低流速增大了处理时间，这可能增大商业生产的成本。此外，降低流速还可能增大所关注分子的聚集(例如，超过公认的规定水平，例如对于纯化的IgG超过1％)和/或由于含分子相的一部分粘在塔的内部而归因于塔润湿降低产物产率。
用户可以替代地增大塔的大小以提供增大的停留时间(例如，经由较大和/或更多的沉淀区)，而无上述样品流速的降低。实际上，如上所述，某些现有的塔的高度可达10米或更多。这种塔大小以及与之相关联的停留时间在某些应用中可能不合理。实际上，商业生产空间可能相对较小(例如，标准天花板高度在2.4米与3.2米之间的房间)。此外，延长停留时间增大了处理时间，由此进一步增大了商业生产成本。
此外，用户可以减少混合(例如，通过减少搅拌或并入较温和的构件来混合样品)。较低的搅拌速度维持相一或二的较高液滴大小，且因此增大聚结和/或沉淀的速率和/或程度。然而，这可能导致不完全的混合和较低的分子或污染物转移速率。因此，萃余液可能仍然含有大量的所关注分子，而萃取物可能仍然含有大量的污染物。如上所述，较低的混合速率也可能增大聚集。因此，需要高效的、成本有效的商业可行的萃取，其允许样品的积极搅拌或混合以实现高速率的分子转移，而不增大停留时间或减少停留时间，和/或不增大塔大小或减小塔大小，以获得高样品产率和/或纯度，和/或具有低分子聚集水平。
因此，本发明的实施例提供了用于高效、成本有效、商业上可行的样品纯化的系统和方法，其允许两相样品的积极搅拌或混合以实现高速率的分子转移，而不增大停留时间或减少停留时间和/或不增大塔大小或减小塔大小，以获得高样品产率和/或纯度，和/或具有低分子聚集水平。
还将了解，本发明的某些实施例可以包括或涉及多于两个相，例如三个、四个、五个或更多个相。实际上，在某些石油应用中，可以混合三个或更多个相以实现至少一种所关注分子(例如烃)的萃取和/或纯化。例如，第一相可能最初包括所关注分子和至少两种污染物。第二相可以经配置用于溶解和/或萃取第一污染物，并且第三相可以经配置用于溶解和/或萃取第二污染物，由此从第一、第二和第三相的混合物处理、纯化和/或萃取所关注分子。
本发明的一些实施例克服了具有声波辅助、将混合物主动沉淀到单独和/或不同相中的两相液-液萃取塔的这些和其它问题。本文描述的某些实施例将声波发生器或沉淀器并入在一个或多个沉淀区附近、其内或与其相关联，使得所述区中的部分样品曝露于由此产生的声波。声波可以在一个或多个中间沉淀区和/或一个或多个终端或末端沉淀区处施加到样品。
将样品曝露于声波可以通过增强相的聚结以形成更大的相体而减少充分分离相所需的时间量。然而，应了解，这种声学沉淀不包含样品的超声波或其它形式的声学混合。虽然在本文中涵盖这种声学混合，但混合的两相样品的声学沉淀是指增强分离而非相的混合。还将了解，在本发明的一些实施例中，也可以包含两个以上的相。
这种主动声学沉淀可以降低现有样品纯化塔(或相对于现有的样品纯化塔)的塔高度(和/或宽度、直径、半径等)要求。例如，经配置以处理包括具有或展现20到40达因/厘米的界面张力的两相混合物的样品的典型或说明性
塔可以按每个理论级约0.5到2.0米的比率执行。经配置以处理包括具有或展现10到30达因/厘米的界面张力的两相的混合物的样品的典型或说明性
塔同样可以按每个理论级约0.5到2.0米的比率执行。
然而，本发明的某些实施例可以经配置以处理包括具有或展现低达8达因/厘米、5达因/厘米、4达因/厘米、3达因/厘米、2达因/厘米、1达因/厘米、0.5达因/厘米、0.25达因/厘米、0.1达因/厘米或0.05达因/厘米的界面张力的两相或更多相的混合物的样品，和/或可以按每理论级约0.1-0.5、0.1-0.4、0.1-0.3、0.1-0.25、0.1-0.2或0.1-0.15米的比率执行。因此，与现有系统经配置以或能够高效地、充分地、合适地和/或合乎需要地处理的情况相比，本发明的一些实施例可以(经配置以)处理包括具有或展现较低界面张力的两个或多个相的混合物的样品。同样，与现有系统经配置以或能够高效地、充分地、合适地和/或合乎需要地执行的情况相比，本发明的一些实施例可以(经配置以)按较低比率执行。
此外，本发明的一些实施例可以(经配置以)按一小部分高度(和/或宽度、直径、半径等)提供大于或等于现有塔的性能水平。例如，本发明的一些实施例可以包含流体处理系统，其包括经配置用于流体样品和至少一个声学沉淀元件的主动声学沉淀的样品纯化塔。流体处理系统可以(经配置以)按每理论级约0.1-0.5、0.1-0.4、0.1-0.3、0.1-0.25、0.1-0.2或0.1-0.15米塔高度的比率同时具有在无主动声学沉淀情况下处理流体样品所需的塔高度的约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％的塔高度执行，且实现相同性能水平或纯化水平。
本发明的某些实施例可以类似地完成或实现高达80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或更多(以产物输入的百分比产率和/或产物的百分比纯度计)的所关注分子的纯化。一些实施例可以在高度小于6米、小于5米、小于4米、小于3米、小于2米、小于1.5米、小于1.25米、小于1米、介于0.15米与4米之间、介于0.5米与3米之间或介于1米与2米之间的高度的样品纯化塔中完成或实现这种纯化水平。因此，本发明的实施例可以显著地提高液-液萃取塔纯化环境中可能的纯化水平、效率和/或性能，并且可以降低现有系统的成本、大小、空间、时间和/或比率(每理论级塔高度米数)。
在一些实施例中，添加主动声学分离可以准许或允许混合物样品的放大(例如，达到工业级)。例如，添加主动声学分离可以通过增大或扩大塔的宽度(或直径、半径等)来准许或允许加工体积的增大(例如，无大幅度或显著高度增大)。某些实施例可能需要和/或涉及增大和/或扩大声学沉淀器(例如大小)，以通过增大或扩大塔的宽度(或直径、半径等)来增大处理体积(例如，无大幅度或显著高度增大)。一些实施例可以包含具有适于在研究实验室、洁净室、仓库或其它房间中操作的高度的塔，和/或位于地板上的工作台、支架、底座或推车上的塔。至少一个实施例包含可以装配在标准天花板高度小于6米，优选在2米与4.4米之间，更优选在2.2米与3.8米之间，甚至更优选在2.4米与3.2米之间的房间内的塔。
在现有系统(例如，
塔等)中，为了维持性能、效率和纯化水平，增大塔的处理量(例如通过增大塔的宽度、直径、半径等)通常需要塔的高度的急剧增大。随着塔的直径增大，塔的效率降低。因此，为了保持合适的效率水平，必须增大塔的高度，以维持可以通过使用塔获得的纯化的理论级的数目。例如，为了增大标准
塔的直径且维持性能、效率和纯化水平，相对于直径增大，塔的高度需要增大3倍。最终，这种扩大可能导致系统过大、过贵，并且构建、操作、清洁、维护、消毒等太不方便。此外，这种塔通常不能与低界面系统兼容。因此，现有的塔系统对于在低界面张力系统中寻求扩大纯化系统、获得高水平或产物纯度和/或萃取分子的技术人员来说存在许多问题和缺点。
作为说明性实例，低界面张力系统(例如，小于约1达因)在轻相分散到重相中时可能具有在0.02m/s到0.03m/s之间的终端液滴速度和约1mm、2mm或3mm的终端液滴大小，或在重相分散在轻相中时具有0.008m/s或更小的末端液滴速度和/或约1mm、2mm或3mm的终端液滴大小。为了以下实例的目的，仅考虑分散在重相中的较常见和/或通常较快的沉淀轻相。
为了实现和/或促进产物(例如，所关注分子)或污染物从一个相到另一相的有效转移，两相系统的混合可能导致微滴的形成(例如，具有直径介于约10微米与约80微米之间或更小的平均液滴大小)，其可以具有和/或对应于小得多的沉淀速度(例如，在约7x10-6 m/s与1.6x10-4 m/s之间；比终端液滴速度慢达1000倍或更慢)。例如，10微米液滴甚至100微米液滴的聚结和/或聚集可以将所述液滴的沉淀速度从7x10-6 m/s增大到2.2x10-4 m/s(即根据[(液滴直径/2)^(3/2)])；沉淀速度提高31倍。沉淀速度的这种提高与所需的沉淀时间的减少有关，这与所需的沉淀区的减少有关，因此与塔大小有关。
本发明的实施例经配置以施加声波以增强微滴的聚结和/或聚集(例如，直到终端液滴大小)。例如，本发明的实施例可以声学共定位直径小于或等于约80、50、30、25、20、15、10、5、4、3、2或1微米的相微滴，使得共定位的液滴可以在小于或等于5分钟、4分钟、3分钟或2分钟或小于90秒、75秒、60秒、45秒、30秒、20秒、15秒、10秒或5秒内聚结和/或聚集成一个或多个直径大于或等于90、100、150、200、250、300微米(或更大)的液滴或主体。说明性地，具有约2.23x10-7 m/s的沉淀速度的1微米相液滴可以在小于约10秒钟内声学共定位、聚结和/或聚集(与其它液滴(例如，相同相))成具有约1.16x10-3 m/s沉淀速度(或沉淀速度增大5200倍)的300微米液滴。因此，本发明的实施例可以将微滴的沉淀速度在约10秒内增大至少5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍或更多。此外，在本发明的实施例中，施加声波以增大液滴大小和沉淀速度可以提高效率和/或性能，减少杂质、聚集体和/或系统(例如萃取塔)大小和/或节省大量的时间、人力、财力和资源。
在至少一个实施例中，液-液萃取系统中的声学辅助聚结和/或沉淀可以允许增大旋动以实现优于现有系统的更高效的质量转移和/或在更短的时间段内(例如，同时维持或改善等效沉淀行为)。例如，说明性的现有液-液萃取系统可以按76瓦特/立方米的速率搅拌两相混合物，以便维持约91微米的平均液滴大小。在典型样品流速和系统内的保留时间下，91微米的液滴大小可以允许基本上完全的相分离，但是可能导致仅达到约19％的每级效率(例如，如果通过混合将液滴大小维持约1分钟)。通常，具有平均91微米液滴大小的液滴群体可能需要5分钟或更长时间以完全沉淀(例如，与其它共定位液滴和/或终端液滴大小)。为了在5分钟的沉淀时间内纯化所关注示范性的产物，可能需要10个理论级的萃取。因此，19％的级效率系统可能需要约53个物理级来实现10个理论级的萃取。
由于低搅拌速率，只有少量(例如小于2％)(如果有的话)相反的相微滴就可能污染每个相。然而，53个物理级将占据非常大量的空间(例如，工作表面积、塔高度/宽度等)。例如，具有工业标准1分钟混合停留时间和5分钟沉淀停留时间的53个物理级系统(其经设定大小以处理20,000升生物反应器(例如，每天收集两次))可能需要大约18.8米或更大的萃取塔高度(例如，使用标准设计；见例如图15的容器组合件12g)。对于天花板高度限制的工业纯化(洁净)套件，这种塔的操作将是不可行的。另外，虽然这样的大塔可以在某些操作条件下实现大于20％的效率，但是所述系统可能需要几个小时的设置、启动和操作才能实现所需的结果。因此，这种操作可能空间、时间和成本过高，使得系统经济上不可行。
为了提高级效率，由此减少所需物理级的数目以及与上述系统相关联的时间、空间和成本，可以更有力地搅动样品以产生较小的液滴(例如，平均直径小于或等于80、70、60、50、40或30微米)，从而促进分子相在相间更有效的转移。然而，小液滴需要更多的时间来沉淀，从而需要更大的塔和更多的停留时间。因此，用户可以在级效率与时间、空间、资源等之间进行选择。
本发明的声学辅助实施例可以按例如约2000瓦特/立方米的速度搅动，这可以将平均液滴大小减小到约25微米，这可以对应于和/或导致51％的级效率(例如，如果通过混合将液滴大小维持1分钟)。接着，声波能够将液滴大小聚集到现有系统的91微米大小或之上，使得能够在相同的5分钟沉淀时间段内沉淀，但不需要现有系统的庞大塔大小。因此，本发明的声学辅助系统可以仅需要约20个物理级，而不是53个，如本实施例中(物理级数目或物理纯化系统体积减少2.65倍，并且具有高达、至少、约或大于每级效率的2.5倍提高)。
通过直接比较，20个物理平台系统(具有相同大小以处理20,000升生物反应器(例如，每天收集两次))可能仅需要约7.1米的萃取塔高度。因此，这种声学沉淀塔的操作可能能够装配在天花板高度限制的工业纯化(清洁)套件内。本发明的实施例可以实现大于或等于约20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的每级效率。此外，上述效率可以通过小于或等于约50、45、40、35、30、25或20个物理级来实现。实施例还可以适应形成小于或等于90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5微米的相液滴并且仍然实现小于或等于30、25、20、15、10、5、4、3或2分钟的沉淀时间。本发明的实施例可以进一步以大于约76瓦特/立方米到至少约2000、3000或4000瓦特/立方米的速率搅动(例如，以有意产生平均液滴大小范围为约10微米到约80微米的相液滴)，从而导致大于、等于、介于和/或约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的每级效率(例如，通过混合将平均液滴大小维持1分钟)。在一些实施例中，混合或搅动速率可以对应于在塔系统中旋转叶片以混合液体和/或相的功率输入(或输出)。在其它实施例中，混合或搅动速率可以对应于迫使液体通过待由此混合的塔的功率输入(或输出)(例如在静态混合系统中)。因此，本发明的实施例可以进一步以小于约76瓦特/立方米(例如，约10到50瓦特/立方米)之间的速率搅动。这些较低的混合速率可以产生高达、至少或约250微米的液滴大小。
因此，本发明的声学系统能够提供非声学系统或超过非声学系统的相同或改进的性能，但是无增大的大小要求，从而允许塔装配在室内、受控的天花板高度限制的生物技术(干净)设施中。还值得注意的是，非声学系统的增大的大小(即，2.65倍的更大体积)需要2.65倍或更多的启动操作时间来达到稳态行为。对于主要是批次处理的制药和生物技术应用，这种启动操作必须每2周或更短一些进行。启动时间的增大导致处理延迟。
相比之下，声学和非声学系统的大小可以达到20个物理级，从而将声学辅助塔维持在10个理论级，而非声学塔在3.8个理论级。纯化过程中的模型治疗性抗体进料可以在约85％或更高的纯度水平下留下10个理论级产物相，其产物产率大于95％。然而，3.8个理论级系统只能产生有80％的纯度水平为50％或更低的产物。
此外，所关注的产物在萃取溶液中可能不是完全稳定的。例如，在纯化操作(其中产物不维持冷却，如通常情况)期间，治疗性抗体可以按指数变高的速率聚集。塔大小增大2.65倍对应于塔内的2.65倍时间。抗体的聚集体的典型百分比可以是(总抗体的)约0.1％、0.5％或1％。非声学系统的耗时操作可能使聚集增大0.5％或以上。然而，更快的声学辅助系统可能会增大聚合度仅0.25％或更少。行业标准和/或政府法规可能会制定聚集的基准限制。例如，美国食品和药物管理局(FDA)规定，少于1％的治疗性抗体产物为聚集形式。因此，在非声学系统的情况下，额外的0.25％聚集可能导致用于人类注射的纯化药物的显著问题。因此，本发明的实施例可以提供高达产物聚集的0.1％、0.2％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％或2％的减少(例如，较之于提供相当产物产率和/或纯度的现有系统)。一些实施例可提供高达或大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的收集产物中聚集体的百分比降低。
此外，在约30微米的说明性平均液滴大小的情况下，大部分液滴可以在约2、5或10分钟内沉淀。然而，轻相的2％到15％仍将悬浮在重相中，和/或2到15％之间的重相悬浮在轻相中(例如，因为微滴比30微米的平均值液滴大小小得多)。在相对相中截留的液相的2％到15％直接对应于产物的2％到15％的损失或产物的污染。2％到15％表示工业应用中不可接受的水平或产物损失和/或产物污染。
在标准系统中，抵消上述产率和/或污染问题可能需要降低搅动速率以增大液滴大小。然而，增大液滴大小降低每级效率，从而需要额外的物理级来维持产率和纯度的水平。或者，沉淀(停留)时间可以增大到大于10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、1小时或更长时间。增大的沉淀时间可以通过减慢流速或者通过增大塔或沉淀区的大小来增大沉淀或停留时间(例如，增大3倍到15倍或更多)来促进和/或实现。
然而，在本发明的声学辅助系统中，大小小于30微米的液滴可以在声波中截留并与其它共定位液滴聚结，直到平均液滴大小为约30微米或更大。因此，声学系统可以维持原来定为目标的2、5或10分钟的沉淀时间，同时利用残留相液体俘获2％到15％的产物或污染物。应进一步注意，即使在20或30分钟的增大沉淀时间下，也可能由少量直径小于2微米的液滴造成1％到2％的产物产率损失或污染，这可能需要大于12小时来在现有系统中被动地沉淀。然而，本发明的实施例可以俘获甚至这些微滴以达到高达95％、96％、97％、98％或99％的产物产率和/或纯度。
其它实施例
如前所述，图8说明并有本发明的特征的流体纯化系统10b的替代实施例。流体纯化系统10b包括刚性支撑壳体14(包括支撑壳体15c和15d)、部分地设置在支撑壳体14内的容器组合件12b、与容器组合件12b连通的混合器系统18、设置在容器组合件12b内的屏蔽元件61以及与容器组合件12b的每个导管13耦合的声学沉淀器16b。除了如下所述，流体纯化系统10b基本上与流体纯化系统10a相同，因此上文关于流体纯化系统10a所论述的所有组件、组合件、方法我们使用、操作和替代方案也适用于流体纯化系统10b。
流体纯化系统10b不同于流体纯化10a，不同之处在于导管13f-g被描绘为具有在子容器17c与17d之间延伸的正方形或矩形横向横截面。因此，导管13f-g具有对置的平坦面，声学沉淀器16b可以定位或附接到所述平坦面上。形成具有对置平坦面的导管13使得更容易将声学沉淀器16b对准和/或附接到其上，并且有助于确保通过导管13的流体适当地经受声波。
与流体纯化系统10b进一步形成对比的是，支撑壳体15c和15d限定各自具有基本上正方形或矩形的横向交叉的腔室30b。因此，支撑壳体15c和15d的侧壁的内表面具有一个或多个平坦面，并且通常包括多个平坦面。当子容器17c和d定位在腔室30内时，子容器17c和17d被模制成具有基本平坦的面。即，子容器17c和17d可以具有一个或多个平坦面，并且通常由多个平坦面构成。子容器17c和17d也可以形成为使得当它们在支撑壳体15的外部膨胀时，它们具有带有圆角的基本正方形或矩形横截面。通过将子容器17形成或模制成具有一个或多个基本平坦的面，使得更容易将具有正方形横截面的导管13附接到平坦面。这可以通过将导管13的端部直接焊接到平坦面或通过使用端口将导管连接到容器来完成。
因为子容器17c与17d具有基本正方形或矩形的横截面，所以可以形成具有互补配置的屏蔽元件61。具体来说，图9A到9C描绘具有基本上正方形或矩形配置的屏蔽元件61e-g的实施例，其中多个平坦侧边缘具有与先前关于图6A到6D所描绘的屏蔽元件61相同的替代类型的开口。也可以使用其它配置和开口。
图10A到10D说明适用于具有正方形或矩形横截面的导管13f-h的示范性声学沉淀器16e。例如，图10A说明安装、连接、附接和/或与导管13f相关联的声学沉淀器16e的透视图。图10B说明图10A所描绘的声学沉淀器16e的横截面图。如图10B所说明，声波换能器116g与声波反射器116h可以通过附接机构19a连接在一起，使得它们环绕导管13f。
图10C说明包括声波换能器116i和与其对置定位的对置声波反射器116j的替代声学沉淀器16b的横截面图。换能器116i与反射器116j经由附接机构19b连接或安装到导管13f的对置侧，而不彼此连接。因此，换能器116i和反射器116j不环绕导管13f。图10D说明包括声波换能器116i和声波反射器116j的另一声学沉淀器16的横截面图，声波换能器116i和声波反射器116j安装在支撑件19e上，以便设置在导管13f的对置侧上，但不直接连接到导管13f。在此最后的实施例中，声波换能器116i和声波反射器116j可以与导管13f隔开或压抵导管13f。
图11说明并有本发明的特征的流体处理系统10c的替代实施例。流体处理系统10a和10c之间的相同元件用相同的附图标记表示，并且上文关于系统10a的组件的所有论述也适用于系统10C的相同组件。流体处理系统10C包括刚性支撑壳体15e，其具有至少部分地设置在其中的容器组合件12e。刚性支撑壳体15e具有与包含圆柱形侧壁20e的刚性支撑壳体15a基本相同的配置。因此，壳体15a与15e之间的相同元件由相同的附图标记表示，并且除了如下所述之外，关于壳体15a所论述的所有组件、组合件、方法我们使用、操作和替代方案也适用于壳体15e。
壳体15a与15e之间的主要区别在于，与单个转移槽45相比，壳体15具有形成在其对置侧上的转移槽45a和45b。结果，侧壁20包括第一侧壁面板20c和第二侧壁面板20d，其间设置有转移槽45a和45b。如下文进一步论述的，转移槽45a和45b可以经配置以容纳导管13h，其通过转移槽45突出。根据需要，侧壁面板20c与20d可以通过在侧壁面板20c与20d之间延伸跨越转移槽45a和45b的一个或多个支撑部件21紧固在一起。在一个实施例中，支撑部件21可以包括附接到侧壁面板20c或20d的一个或多个绑带27和紧固到另一面板20c或20d且啮合绑带27的扣件23。也可以使用其它支撑部件，使得当容器组合件12e定位在壳体15e内并填充有流体时，第一侧壁面板20c和20d以所需配置固持、紧固或支撑。在至少一个实施例中，第一侧壁面板20c和20d被约束而不弯曲、弯折、倾斜、凸出或以其它方式远离彼此移动。
容器组合件12e包括容器17e，容器17e可以具有与上文论述的子容器17a相同的配置并且由相同的材料制成，并且具有相同的替代方案。容器组合件12e包含混合器系统18(先前论述的)，其中混合器组合件78附接到容器17e。设置在容器17e的隔室50e内的是与先前论述的屏蔽元件61a相同的多个屏蔽元件61h，只是无开口67a延伸穿过其中供流体可以通过。先前关于先前屏蔽元件61的设计、放置、附接(到容器17e和管状连接器80两者)、组成等而论述的所有其它替代方案也适用于屏蔽元件61h。屏蔽元件61h将隔室50c分成多个依次设置的混合区31f到31h以及设置在容器17e的对置端的沉淀区33f和g。
导管13h流体连接隔室50c的相邻混合区31f到31h。例如，图12说明导管13h，其具有耦合在容器17e的外部上的一个端部流体，以便连通混合区31f，并且具有耦合在容器17e的外部上的对置的第二端流体，以便连通混合区31g。因此，混合区31f和31g与延伸到容器17e外部(例如，隔室50c外部)的导管13h流体耦合在一起。其它导管13h类似地在混合区31g与31h之间、区31h与33g之间以及区33f与31f之间延伸。由此，所有混合区31和沉淀区33都可以通过导管13h串联地流体耦合在一起。注意，如下文进一步论述，导管13h内的流体路径156的部分，特别是在混合区31之间延伸的流体路径156的部分，用作多个沉淀区，如沉淀区33。即，设置在其中的流体混合物在重新引入到下一个混合区31之前沉淀在流体路径156内。导管13h可以与本文所论述的其它导管13相同并具有全部相同的替代方案。
第一组导管13h可以沿着容器17e的第一侧串联延伸，使得它们可以容纳在转移槽45内，而第二组导管13h可以沿着容器17e的对置的第二侧串联延伸，使得它们可以容纳在转移槽45b内。在其它实施例中，也可以使用其它组的导管13h。与先前在本文论述的任何其它声学沉淀器可以相同的声学沉淀器16f与每个导管13h对准，使得声波可以通过其中，由此辅助使如前所述的通过其中的流体沉淀。声学沉淀器16f可以安装在支撑件160上，支撑件160可以耦合到支撑壳体15e和/或可以直接耦合到导管13h。声学沉淀器16f也可以安装到可以耦合到支撑件160和/或底座36的支撑件(杆)25a上。
鉴于上述情况，混合区31可以经由由导管13h内的流体路径156组成的沉淀区而彼此流体连通。混合区31可以按基本上垂直的关系布置，并且导管13h可以至少部分地从容器17e(或其外壁)和/或至少部分轴向地从下部混合区31侧向(或径向)延伸到或朝向邻近上部混合区31。导管13h可以形成延伸到隔室50c外部的环管，使得沉淀区33/156与混合区31不同和/或分离。导管13h也可以具有任何所需横向横截面，包含圆形、正方形、多边形等。此外，本发明的各种实施例可以包含任何合适数目的导管13。例如，实施例可以具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多导管13。因此，在此实施例中，混合区31、沉淀区33和每个导管13h内的流体路径156组合成用于容器组合件12e的样品纯化腔室。因为容器组合件12e的部件可以形成为柔性的，因此如图13所描绘，容器组合件12e可以按与前面关于容器组合件12所论述的相同的方式收缩。
流体处理系统10c以与流体处理系统10a基本相同的方式操作。具体来说，第一液体经由第一开口51a引入到容器组合件12e的沉淀区33g中，并且第二液体经由第二开口51c引入到容器组合件12e的沉淀区33f中(或反之亦然，这取决于相的密度)。第一相的密度使其沉淀到容器组合件12e的底部，而第二相的密度使其上升到容器组合件12e的顶部。因为屏蔽元件61h被设计成防止流体的流动，所以第一相和第二相必须通过导管13h以便沿容器组合件12e流动。
因此，第一相经由在它们之间延伸的导管13h依次从沉淀区33g通过混合区31h，接着经由在其间延伸的导管13h进入混合区31g，接着经由在其间延伸的导管13h进入混合区31f，最后经由在其间延伸的导管13h进入沉淀区33f。类似地，第二相依次从沉淀区33f传递到混合区31f，接着31g，接着31h，最后经由设置在它们之间的导管13h进入沉淀区33g。
在每个混合区31f到31h中，第一相与第二相通过设置在其中的各个混合元件84进行混合，以实现所关注分子从第一相和第二相中的一者到另一相的转移。混合湍流还促使流体混合物流入导管13h，导管13h从混合区31的流体湍流屏蔽。因此，设置在导管13h内的流体路径156的至少部分包括设置在混合区31之间的多个沉淀区。
参考图11，附接到导管13h的一个或多个声学沉淀器16f将声波施加到每个导管13h中的混合物的部分。当分散相液滴在每个导管13h中聚结时，由声学沉淀器16f增强，第一相沉淀在导管13h中并进入或重新进入下部混合区31，而第二相在导管13h中升高并进入或重新进入上部混合区31。
到达容器组合件12e的下端57的第一相的部分经由流体出口51d从其移除。类似地，到达容器组合件12e的上端56的第二相的部分经由流体出口51b从其中移除。
在至少一个实施例中，容器组合件12可以具有模块化配置。例如，如图14所示，容器组合件12f可以包括多个可堆叠模块131，其包含一个或多个混合模块131a、视情况选用的一个或多个沉淀模块131b、顶部模块131c和底部模块131d。在某些实施例中，任何所需数目的混合模块131a或交替混合模块和沉淀模块131b可以垂直的方式堆叠，以形成多个垂直布置的混合区31(和可选的沉淀区33)。
每个混合模块131a和沉淀模块131b包括上屏蔽元件61i、对置下屏蔽元件61j和在其间延伸的环绕侧壁166。屏蔽元件61i和61j可以与先前论述的屏蔽元件61h相同。在本发明的一个所述量中，提供用于将模块131紧固在一起的构件。在此类构件的一个实施例中，上屏蔽元件61i可以具有围绕其周界边缘竖立的环形凸缘168。凸缘168经配置以使得下屏蔽元件61j可以容纳在由凸缘168限定的凹部内，以使得模块131a与131b套接在一起。在替代实施例中，可以使用任何数目的扣件、夹持件、耦合件等来将堆叠的模块131紧固在一起。
侧壁166可以由例如用于生产子容器17的柔性聚合物片或膜构成，或者可以由例如玻璃或注模塑料的自支撑材料组成。管状连接器部分80a在屏蔽元件61i与61j之间延伸且耦合到可旋转地安装在其上的轮毂6。混合元件84安装在混合模块131a的混合区31内的连接器区段80a上，而无混合元件在沉淀模块131b的沉淀区33内。
顶部模块131c和底部模块131d基本上与模块131a和131b相同，只是屏蔽元件61i和61j中的一个被代替为可以由与侧壁166相同的材料制成的端壁170。旋转组合件82安装在两个或一个端壁170上。管状连接器部分80a在旋转组合件82与可旋转地安装在对置屏蔽元件61i或61j上的轮毂63之间延伸。当模块131堆叠在一起时，管状连接器80例如通过使用耦合件143对准且耦合在一起，使得驱动轴72可以穿过其中并与每个混合元件84啮合以进行选择旋转。
将会了解，轮毂63不需要围绕屏蔽元件61可旋转地安装。例如，轮毂63可以包括足够大的通孔，以防止旋转管状连接器区段80的接触和/或磨损。在这样的实施例中，虽然不可完全防止样品通过，但导管13可以相对于轮毂63中的通孔的大小足够大，使得任何效率损失可以保持在小于10％、5％、2.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％等。
端口132形成在侧壁166上。一旦模块被堆叠并且耦合在一起，导管13c就可以耦合到端口132，使得导管在邻近的模块131之间延伸。因此，导管13c在邻近的混合区31之间或在混合区31与沉淀区33之间延伸，其方式与前面关于容器组合件12e论述的方式基本相同。组装的容器组合件12f因此可以如前所述与样品纯化系统10c相同的方式操作。
图15中描绘并有本发明的特征的样品纯化系统10d的另一实施例。系统10d包括容器组合件12g，容器组合件12f包括容器17f，容器17f具有由在上端56和对置下端57之间延伸的侧壁55限定的隔室50f。隔室50f包括样品纯化隔室。在此实施例中，容器17f是刚性自支撑结构。例如，容器17f可以由玻璃或形成时为自支撑的透明聚合物或塑料构成。容器组合件12g还包含在上端56设置在容器17f上的第一入口51a和第一出口51b以及在下端57设置在容器17f上的第二入口51c和第二出口5d1。在一些实施例中，容器17f还由底座36c支撑。
具有延伸穿过其中的开口67的多个屏蔽元件61设置在隔室50f内。先前关于图6A到6D所论述的屏蔽元件61可以与本文所论述的其它实施例一起在本实施例中起作用。屏蔽元件61将隔室50f分成混合区31j和31k以及沉淀区33j到33l。屏蔽元件61可以例如通过焊接或以其它方式附接到容器17f的内部而紧固到容器17f。或者，细长支撑件184可以在屏蔽元件61之间以及在邻近屏蔽元件61中的容器17f的底板之间以及容器17f的顶端壁82与相邻屏蔽元件61之间延伸。因此，支撑件184将屏蔽元件61在隔室50f内维持在垂直隔开的定向上。
刚性驱动轴180在中心地延伸并且沿隔室50f的长度延伸，并且经由动态密封件188穿过容器17f的顶端壁。动态密封件188使得驱动轴180能够相对于容器17f旋转，同时仍能使隔室50f维持无菌。混合元件84安装在混合区31j和31k内的驱动轴180上。驱动马达186耦合到突出于容器17f外部的驱动轴180的一部分，以便旋转驱动轴180，驱动轴180又使混合区31j和31k内的混合元件84旋转。
与其中声学沉淀器安装在与混合区和/或沉淀区耦合的导管上的一些先前实施例相比，在本实施例中，声学沉淀器16g安装到或直接邻近于容器17g而设置，与每个沉淀区33j到33l对准。具体来说，每个声学沉淀器16g包括设置在每个沉淀区33的一侧上的声学换能器116m和在与声学换能器116m对准地设置沉淀区33的对置侧上的声学反射器116n。如先前关于其它实施例所论述的，声学沉淀器16g用于在沉淀区33内产生声驻波，以增强或促进液体在其中的沉淀。此外，声学沉淀器16g可以经由支撑件(杆)25b安装或连接(直接)到容器17f和/或底座36c。
在至少一个实施例中，容器组合件12g、容器17f、隔室50f和/或沉淀区33的直径可以足够小以允许在其中形成驻波(通过声学沉淀器16g)。例如，声学反射器116n和声学换能器116m可以被定位成使得由声学换能器116m产生的波被声学反射器116n反射。或者，在一些实施例中，声学沉淀器16g包括声学换能器116m，其经配置以感测由此产生的波的一个或多个特性。例如，声波换能器116m可以感测通过容器组合件12g、容器17f、隔室50f和/或沉淀区33内的分子或颗粒反射回换能器上的波的一个或多个特性。
在至少一个实施例中，容器组合件12g、容器17f、隔室50f和/或沉淀区33的直径可以小于30cm、小于25cm、小于20cm、小于15cm、小于12cm、小于10cm、小于7cm、小于5cm、小于2cm、小于1cm、介于0.5cm与30cm之间、介于1cm与20cm之间、介于5cm与18cm之间，或者介于10cm与15cm之间。在一些实施例中，容器组合件12g、容器17f、隔室50f和/或沉淀区33的直径可以大于30cm(例如，35cm、40cm、45cm、50cm、60cm、70cm、80cm、90cm、1m、2m、5m、10m等)。此外，在至少一个实施例中，容器组合件12g、容器17f、隔室50f和/或沉淀区33的直径可沿其长度改变
与所有其它实施例一样，可以在隔室50f内形成任何所需数目的混合区31和沉淀区33。在至少一个实施例中，隔室50(或其一个或多个子隔室)内的最上面和/或最下部的区包括沉淀区，使得混合的样品可以在其中沉淀和/或分离(例如，在收集之前)。此外，任何所需数目的声学沉淀器16(或对应声学换能器和反射器)可以与每个沉淀区33对准。为了优化声学沉淀器16g对沉淀区33内的流体的有效性，每个沉淀区33通常具有小于30cm、更通常小于25cm或小于20cm的最大直径。然而，也可以使用其它大小。例如，沉淀区33可以具有小于100cm、50cm、45cm、40cm、35cm、15cm或10cm的最大直径。
在操作期间，样品纯化系统10d以与先前描述的实施例类似的方式操作。例如，第一液体经由入口51a引入容器组合件12g(或其隔室50f)的沉淀区33l中，并且第二液体经由入口51c引入容器组合件12g(或其隔室50f)的沉淀区33j中(或反之亦然，这取决于相的密度)。第一相的密度使其沉淀到容器组合件12g的底部，而第二相的密度使其上升至容器组合件12g的顶部。屏蔽元件61被设计成允许流体借助于开口67流过其中。
因此，第一相经由设置在它们之间的相应屏蔽元件61依次从沉淀区33l进入混合区31k，接着进入沉淀区33k，接着进入混合区31j，最后进入沉淀区33j。类似地，第二相依次从沉淀区33j进入混合区31j，接着沉淀区33k，接着混合区31k，最后进入沉淀区33l。
在每个混合区31j和31k中，第一相和第二相通过设置在其中的相应混合元件84进行混合，以使所关注分子从第一相和第二相中的一者转移到另一相。混合湍流还促使流体混合物流入相邻的沉淀区33，其从混合区31的流体湍流屏蔽。此外，附接到侧壁55的外部的一个或多个声学沉淀器16g(或其组件116m和116n)将声波施加到每个沉淀区33中的混合物的部分。当分散相液滴在每个沉淀区33中聚结时，由声学沉淀器16g增强，第一相在容器组合件12g中向下沉淀并进入或重新进入下部混合区31，而第二相在容器组合件12g中升起并进入或重新进入上部混合区31。
到达容器组合件12g的下端57的第一相的部分经由流体出口51d从其中移除。类似地，到达容器组合件12g的上端56的第二相的部分经由流体出口51b从其中移除。
在一些实施例中，虽然第一相与第二相的混合(例如，借助于在每个混合区中的混合元件)可以实现所关注分子从第一相和第二相中的一个到另一相中的转移，但这种混合，特别是当剧烈地进行时，可能引起和/或导致形成可能抵抗聚结的分散相微滴(例如甚至在一些声学增强的沉淀条件下)。例如，将小分散相液滴相对快速的聚结和/或沉淀成较大的液滴和/或(分散相)体(其具有足以克服由(周围)连续相的至少一部分施加到其上的拖曳力的浮力或密度)可以引起、启动和/或恢复较重的相向下的逆流流动和较轻的相向上的逆流流动。然而，逆流流动的快速诱发和/或恢复导致和/或允许甚至更小的分散相微滴保留在连续相中-不具有足以克服由(周围)连续相施加在其上的拖曳力的浮力或密度。接着，连续相将这些微滴携带到相邻的混合区中，其中剧烈的搅动维持和/或进一步减小微滴的大小。随后和/或反复(快速)聚结和逆流流动的诱发和/或恢复可以基本上防止这些微滴与连续相的聚结、沉淀和/或分离。
在一些实施例中，本文所述的(中间的)沉淀区和/或通道导管处的声波的添加可以进一步增强分散相液滴的快速聚结，但是可能不能实现从连续相中移除分散相微滴的可接受的水平。例如，对于其中希望将所关注分子从分散相转移到连续相(在从收集的连续相中纯化所关注分子之前)的实施例中，分散相微滴保留在连续相内可能会导致分散相污染物与所关注分子的纯化(例如，在含有污染物的分散相微滴被收集并与含样品连续相一起纯化时)，从而导致样品纯度降低。
或者，在希望将污染物从分散相转移到连续相(在从收集的分散相中纯化所关注分子之前)的实施例中，分散相微滴保留在连续相内可能会导致分子产率的显著损失(例如，由于含所关注分子的分散相微滴保留在连续相中而不是用分散相样品收集和纯化)。
类似地，对于其中希望将所关注分子从连续相转移到分散相(在从收集的分散相中纯化所关注分子之前)的实施例中，分散相微滴保留在连续相内可能会导致分子产率的显著损失(例如，由于含所关注分子的分散相微滴保留在连续相中而不是用分散相样品收集和纯化)。
此外，对于希望将污染物从连续相转移到分散相(在从收集的连续相中纯化所关注分子之前)的实施例中，分散相微滴保留在连续相内可能会导致分散相污染物与所关注分子的纯化(例如，在含有污染物的分散相微滴被收集并与含有样品的连续相一起纯化时)，从而导致样品纯度降低。
还将了解，连续相(例如，在系统级规模内)也可以形成可以分散、截留和/或夹带于相对相中的微滴(例如，系统级规模的分散相)。在这种情况下，系统连续相可以包括局部分散相，且反之亦然。因此，本领域技术人员将了解，本发明的实施例可以声学地共定位、聚结和/或聚集相液滴，而不管密度和/或系统或局部浓度。
本发明的某些实施例提供了一个或多个额外和/或声学设定区，其适于诱发局部分散相微滴聚结成具有足够的浮力或密度以克服由局部(周围)连续相施加于其上的拖曳力的主体。例如，在一些实施例中，容器的上端56和/或下端57可以包含一个或多个额外沉淀区33(未示出)。额外沉淀区33可以由设置在其间的额外屏蔽元件61分开。一个或多个额外沉淀区33还可以具有附接到其外部和/或与其对准的声学沉淀器16(或其组件116)。然而，在至少一个实施例中，仅邻近于上端56和/或下端57的一个或多个(额外)沉淀区33可以具有附接到其外部和/或与其对准的声学沉淀器16(或其组件116)。例如，在某些实施例中，上端56和/或下端57可以包含一个或两个或更多个额外的沉淀区33(例如，使得上端56和/或下端57包含两个或三个或更多相邻的沉淀区33(例如，无相互间的混合区31))。
在操作期间，上述样品纯化系统以与先前描述的实施例类似的方式操作。然而，当分散相液滴在上部沉淀区33中聚结时，例如，第一相的密度使其经由屏蔽元件61向下沉淀回到相邻的混合区31中。然而，第二相的密度使其经由额外屏蔽元件61(未示出)上升且进入设置在上部沉淀区33上方、与相邻的混合区31对置的第一额外沉淀区33(未示出)中。在此第一额外沉淀区33中，第二相可以曝露于一个或多个声波。例如，声学沉淀器16(或其组件116)可以附接到第一额外沉淀区33的外部和/或与第一额外沉淀区33对准，和/或可以将声波施加到第一额外沉淀区33中的混合物的部分。在至少一个实施例中，声学沉淀器16(或其组件116)可以在第一额外沉淀区33内形成驻波，使得设置在其中和/或穿过其中的混合物的部分曝露于驻波。
类似于先前的实施例，声波可以增强第一额外沉淀区33中混合物部分中的任何分散相液滴的聚结。通过提供与混合区31对置的至少一个额外沉淀区33，额外沉淀区33中的样品或混合物的部分可以基本上不含适于被动聚结(例如，在邻近于混合区的沉淀区中)的分散相液滴。因此，施加到其上的声波可以被调谐、聚焦和/或以其它方式适于诱发分散相微滴聚结成具有足以克服由(周围)连续相施加到其上的拖曳力的浮力或密度的主体。例如，在至少一个实施例中，声波可以适于产生声波(例如，在额外的沉淀区33内)的一个或多个节点布置，这可以导致(节点)对准和/或增强分散相微滴的接近或关联。接着紧密相关的微滴可以聚结成越来越大的相液滴或主体，直到这些主体的浮力足以引起两个相的分离和/或逆流流动。
另外，因为样品入口端口51可以设置在上部沉淀区33处(或设置在额外和/或声学沉淀区33下方的另一位置)，所以额外样品可能不被引入到额外和/或声学沉淀区33中或之上。因此，引入到系统中的额外样品可能不会污染额外和/或声学沉淀区33中的声学沉淀样品。在一些实施例中，样品入口端口51也可以设置在混合区31中。此外，较轻相样品的至少一部分可以通过与其连接、相关联和/或流体连通的出口端口51而从额外和/或声学沉淀区33收集和/或以其它方式移除。
另一实施例可以包含设置在第一额外沉淀区33上方的第二额外沉淀区33(未示出)，与上部沉淀区33对置。第二额外沉淀区33可以可选地具有附接到其外部和/或与其对准的声学沉淀器16(或其组件116)。在至少一个实施例中，可以通过与其连接、相关联和/或流体连通的出口端口51从第二额外沉淀区33收集和/或以其它方式移除样品混合物(例如，较轻相样品)的至少一部分。
额外沉淀区的类似布置可以应用于系统的下端57。另外，额外沉淀区的类似布置可以应用于本发明的其它实施例(例如本文所述的那些)。例如，至少一个实施例可以包含连接在第一出口端口与第一入口端口之间的声学沉淀样品环管。在一些实施例中，声学设定样品环管可以是或包括样品容器和/或样品纯化隔室的一部分。换句话说，声学环管可以与其它混合和/或沉淀区流体耦合，使得这些组件是同一塔单元和/或系统的一部分。因此，包含具有设置在其中的一定量的分散浓度相微滴的连续浓缩相的混合物或部分处理样品的一部分可以通过声学环管(例如，经由出口端口，经由声学沉淀器，和/或经由入口端口)。因此，声学环管(或其流体导管)可以包括沉淀区。
如前所述，声波可以诱发分散相微滴聚结成更大的液滴或主体。接着将声学处理样品或声学聚结体再次引入样品隔室(例如，经由入口端口)和/或与样品的一部分混合，使得(连续再循环)连续相样品变得基本上无分散相微滴。例如，声学处理样品可以被分裂，使得基本上无分散相微滴的部分被收集，同时将含有声学聚结分散相主体的部分重新引入到样品隔室中。或者，取决于要收集的具体应用和相，可以收集含声学聚结分散相体的部分，同时将基本上无分散相微滴的部分重新引入样品隔室中，或反之亦然。
例如，图18示意性地说明并有本发明的特征的流体纯化系统10e的另一实施例。流体纯化系统10e包含限定样品纯化隔室136a的容器12a。类似于系统10a，系统10e包含多个交替的混合区和沉淀区(沿着设置在容器12a中的(基本上蛇形)的样品流动路径)和双重混合系统18(各自具有至少部分延伸穿过样品纯化隔室136a的混合器组合件78)。混合器组合件78包含设置在容器12a的每个混合区或其样品纯化隔室136a中的混合元件84。然而，与系统10a不同，系统10e的容器12a不包含单独的子容器或塔(例如，通过在其间延伸的导管连接)。相反，双重混合器组合件78、混合区和沉淀区设置在单个容器中并且被多个屏蔽元件61分开。然而，将会了解，系统10e可以替代地包括单独的子容器或塔(例如，通过其间延伸的导管连接)。
如上所述，屏蔽元件61l在垂直分离的混合区与沉淀区之间包括和/或提供挡板，并且屏蔽元件61m、61n包括和/或在水平分离的混合区与沉淀区之间提供挡板。此外，围堰179c和179d可以包括和/或提供屏障以增强在其后汇集的相的聚结。系统的操作如前所述进行。然而，从出口端口51b收集的含轻相液体样品和/或从出口端口51d收集的含重相液体样品可以(各自)通过包含声学分离器16d的声学环管96。在至少一个实施例中，接着可以收集声学沉淀样品的纯部分(例如，用于进一步处理、分析、使用等)。或者，如图18所示，还可以将声学沉淀样品重新引入(例如，进入沉淀区33m和/或经由入口端口51f)，其中样品的声学聚结部分(例如声学聚结成更大的液滴的有效和/或浓度分散相微滴)可以与设置在其中的相体(或更大的液滴)进一步聚结。
在示范性操作中，包括第一重相(由正斜线阴影表示)、一定量的所关注分子(例如IgG)和一种或多种杂质(例如污染物)的第一液体L1经由入口端口51a引入到容器12a中。包括第二轻相(由反斜线阴影表示)的第二液体L2经由入口端口51c引入到容器12a中。示范性地，容器12a被填充，使得重相提供的浓度足以形成连续相，轻相形成分散相。操作混合系统18以混合第一液体与第二液体以在每个混合区中形成两相的乳液和/或实现分子或关注从第一相到第二相的转移。屏蔽元件61l、61m、61n从沉淀区33m、33n、33o、33p、33q分离混合区31i、31j、31k、31l、31m。因此，如本文所述，混合相可以在沉淀区中聚结和/或沉淀以诱发逆流流动。混合系统18可以操作足以达到容器12a和/或其样品纯化隔室136a内的稳定状态(或动态平衡)的时间。
(稳态)系统可以(接着)配置(或重新配置)为以连续流动操作。具体来说，分别经由出口端口51d和51b从沉淀区33m和33q移除部分纯化的第三液体L3和部分纯化的第四液体L4。部分纯化的第三液体L3包括重相(连续相浓度)、一定量的一种或多种杂质或污染物以及第一量的分散轻相微滴。部分纯化的第四液体L4包括轻相(连续相浓度)、所述量的所关注分子的至少一部分和第一量的分散重相微滴。
首先，部分纯化的第三液体L3和部分纯化的第四液体L4分别通过分别经由入口端口51e和51f分别重新引入(例如，全部)到沉淀区33m和33q中的声学环管96、97。然而，部分纯化的第三液体L3和部分纯化的第四液体L4中的所述量的分散相微滴的至少一部分因此至少部分地声学地聚结成较大的分散相液滴。因此，当分别重新引入到沉淀区33m和33q时，较大的分散相液滴更可能与设置在其中的相同的相体(或更大的液滴)聚结。在适当的时间段之后，可以从系统10e移除基本上纯化的第五液体L5和基本上纯化的第六液体L6。例如，阀52可以至少部分地打开以允许基本上纯化的液体从声学环管流出。液体的(实质)部分(即，部分纯化的液体)可以分别继续重新引入到沉淀区33m和33q中，以确保在系统中维持高纯化水平(例如，高产率、高纯度、低聚集度等)。
泵95可以连接到出口端口51b、51d以促进样品流动穿过声学环管96、97。在替代实施例中，声学环管96、97可以经由单独的出口端口51流体耦合(例如，使得出口端口51b和51d可以是专用收集端口和/或使得不必需要阀52)。
因此，本发明的实施例可以包含具有多个混合区和沉淀区的样品纯化系统(例如，塔)，以及适于诱发分散相微滴聚结成主体(其具有的浮力或密度足以克服由(周围)连续相施加在其上的拖曳力)的至少一个声学沉淀区。所述方法可以包含允许混合物的一部分通过(例如，从混合区或沉淀区)进入声学沉淀区(例如，邻近混合区或沉淀区)，将至少一个声波施加到在声学沉淀区中的混合物的一部分或在混合物的一部分通过(例如，从混合区或沉淀区)而进入声学沉淀区时。
在至少一个替代实施例中，所述系统可以包括一系列串联、独立、离散和/或并排等的混合装置和沉淀容器(例如，与导管、管等流体连接)，如本领域已知的。例如，说明性工作站可以包括：具有用于引入第一和第二液体的一个或多个入口开口的第一混合装置；设置在混合装置中的一个或多个混合元件；以及一个或多个出口开口，用于使第一和第二液体(或其第一和第二相)的混合物离开混合装置、通过通道和/或进入第一沉淀容器。然而，在本发明的一些实施例中，通道和/或第一沉淀容器可以具有连接到其上和/或设置在其周围的一个或多个声学沉淀器，使得混合物可以声学沉淀。沉淀样品的至少一部分可以进入第二混合装置，其中纯化过程可以继续。在其它实施例中，一个或多个声学沉淀器可以被设置在系统的后端(或其组件)上，以在从系统移除之前从连续相样品主动地以声学方式沉淀分散相微滴(例如，收集、回收或弃置连续相样品)。
应注意，可以通过实施以下实施例(包含系统和/或方法)中的人一者来实现先前描述的系统参数(例如，大小、比率、动力学、速度、流速等)和/或结果(例如，纯度、产率、聚集等)。因此，对于每个实施例，包含本文所述的替代系统和方法，不需要重复这些参数和/或结果。
前述揭露内容包含对两相液-液萃取和/或纯化系统的描述，其中包括第一相和至少一个所关注分子的第一液体与包括第二相的第二液体混合。在某些实施例中，第一液体可以包含第一分子(例如，所关注的生物分子)和第二分子(例如污染物)。例如，一些实施例涉及从至少一种污染物(例如蛋白质)萃取和/或纯化所关注生物分子(例如免疫球蛋白)。
然而，在其它实施例中，一个或多个相可以是纯化和/或萃取的对象。例如，可以经由两相液-液萃取将污染物(例如水)从液相(或反之亦然)中萃取和/或纯化。因此，各种实施例可以包含包括所关注相和第一分子的第一液体，且第二液体可包括第二相。因此，本领域技术人员将了解，本文揭露和/或描述的发明概念和原理与各种各样的实施例兼容，本文中涵盖其中的每一个。
还将了解，本发明的某些实施例的各种特征、部件、元件、零件和/或部分与本发明的其它实施例兼容和/或可以与本发明的其它实施例组合、包含于和/或并入于本发明的其它实施例中。因此，相对于本发明的具体实施例的某些特征、部件、元件、零件和/或部分的揭露不应被解释为限制申请案或将所述特征、部件、元件、零件和/或部分限于特定实施例。相反，应理解，其它实施例也可以包含所述特征、部件、元件、零件和/或部分，而不脱离本发明的范围。
此外，本发明可以以其它具体形式体现，而不脱离其精神或基本特征。所描述的实施例在所有方面仅应认为是说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是前面的描述来表示。属于权利要求的等同物的含义和范围内的所有变化将包括在其范围内。
Claims (20)
1.一种样品纯化系统，包括：
容器组合件，其限定样品纯化隔室并且具有上端和对置下端，所述样品纯化隔室包括混合区和沉淀区，所述容器组合件进一步包括设置在所述样品纯化隔室的所述上端和所述下端中的一者处的第一入口和第一出口以及设置在所述样品纯化隔室的所述上端和所述下端中的另一者处的第二入口和第二出口，所述第一入口和所述第二入口以及所述第一出口和所述第二出口与所述样品纯化隔室流体连通；
多个屏蔽元件，其定位在所述样品纯化隔室内，以便至少部分分离相邻的混合区与沉淀区，或分离相邻的混合区，所述混合区与所述沉淀区流体连通；
用于混合所述混合区中的每一者中的液体的构件；以及
与所述容器组合件的一部分对准的第一声波沉淀器，所述第一声波沉淀器经配置以发射声波。
2.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中所述混合构件包括一个或多个选自由以下各者组成的群的混合部件：旋转部件、振荡部件、振动部件、搅拌部件、摇晃部件或超声波部件。
3.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中所述混合构件包括:
设置在所述混合区中的每一个内的混合元件，或
设置在所述混合区中的每一个内的混合元件，和与所述混合元件耦合且可旋转地延伸穿过所述多个屏蔽元件中的至少一个的驱动轴。
4.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中所述多个混合区和沉淀区包含至少2个混合区和至少3个沉淀区。
5.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中所述混合区与沉淀区以垂直对准方式交替。
6.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中在所述沉淀区内不存在混合元件。
7.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中所述第一声波沉淀器直接设置在所述容器组合件上。
8.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中所述第一声波沉淀器耦合到所述容器组合件。
9.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中所述第一声波沉淀器包括设置在所述容器组合件的一侧上的第一声波换能器和设置在所述容器组合件的对置侧上与所述第一声波换能器对准的第一声波反射器。
10.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中所述第一声波沉淀器包括设置在所述容器组合件的一侧上的第一声波换能器，所述第一声波换能器经配置以感测由此产生的声波的一个或多个特性。
11.根据权利要求1所述的样品纯化系统，其中所述容器组合件进一步包括与所述样品纯化隔室流体连通的声学沉淀环管，所述第一声波沉淀器与所述声学沉淀环管对准。
12.根据权利要求11所述的样品纯化系统，其中所述声学沉淀环管的对置端与所述样品纯化隔室流体连通，使得流体能够从所述样品纯化隔室经由所述声学沉淀环管流回到所述样品纯化隔室中。
13.根据权利要求11所述的样品纯化系统，其中所述容器组合件进一步包括与所述样品纯化隔室流体连通的第三入口和第三出口，所述声学沉淀环管与所述第三入口和所述第三出口流体耦合。
14.根据权利要求11所述的样品纯化系统，其中所述声学沉淀环管与所述第二入口和所述第二出口流体耦合。
15.根据权利要求11所述的样品纯化系统，其中所述声学沉淀环管包括流体导管，所述第一声波沉淀器绕着所述流体导管的一部分而设置。
16.根据权利要求11所述的样品纯化系统，进一步包括适于使流体通过所述声学沉淀环管的流体泵。
17.根据权利要求11所述的样品纯化系统，其中所述声学沉淀环管包括第一声学沉淀环管，所述系统进一步包括与所述样品纯化隔室流体连通的第二声学沉淀环管，第二声波沉淀器与所述第二声学沉淀环管对准。
18.根据权利要求17所述的样品纯化系统，其中所述第一声学沉淀环管流体连接到最下部沉淀区，并且所述第二声学沉淀环管流体连接到最上部沉淀区。
19.一种样品纯化系统，包括：
样品纯化隔室,包括混合区和沉淀区；
用于混合所述混合区中的每一者中的液体的构件；以及
与所述样品纯化隔室流体连通的声学沉淀环管；和
与所述声学沉淀环管对准的第一声波沉淀器，所述第一声波沉淀器经配置以发射声波。
20.一种样品纯化系统，包括：
容器组合件，其限定样品纯化隔室，所述样品纯化隔室包括混合区和沉淀区，所述混合区与所述沉淀区流体连通；
多个屏蔽元件，其定位在所述样品纯化隔室内，以便至少部分分离相邻的混合区与沉淀区；
用于混合所述混合区中的每一者中的液体的构件；以及
声学沉淀环管，其包含流体导管，所述导管的对置端与所述样品纯化隔室流体连通；和
与所述声学沉淀环管对准的第一声波沉淀器，所述第一声波沉淀器经配置以发射声波。
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