CN1112916C - 含有游离类鞘氨醇碱和神经酰胺组合的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含游离类鞘氨醇碱和神经酰胺的用于体表施用的组合物。本发明的组合物适于应用于与损伤的屏障功能相关的皮肤病症，特别是进一步与细胞生长和分化调节紊乱、炎症状态和/或感染状态相关的皮肤病症。

Description

含有游离类鞘氨醇碱和 神经酰胺组合的组合物及其用途
发明领域
本发明涉及含有鞘脂类选择组合的组合物的体表应用领域。
发明背景
人类皮肤形成适应于环境的结构屏障。它进一步发挥重要生理作用，因为它不仅提供保护和温度调节，而且具有代谢和感觉功能以及贮藏能力。
已证明当细胞向外表面迁移并分化时，皮肤内表皮细胞的脂类组成明显变化。基底层内细胞含有以磷脂作为主要组成成分的复杂脂类组合物。在颗粒层中，磷脂含量减少，但是作为从头合成和贮藏入所谓片层体的结果，脑苷脂[糖基神经酰胺(glycosylceramide)]、神经酰胺(ceramide)、胆固醇和硫酸胆固醇的含量增加。在表皮最外层脂层(称为角质层)中，磷脂和脑苷脂已完全消失。在此层中最丰富的脂类是神经酰胺，它主要通过脑苷脂的酶促去糖基化形成。
皮肤的屏障功能主要由角质层提供。角质层由包埋在脂类多重双分子层胞外基质中的角质细胞(corneocyte)组成。角质层的胞内脂相大致有下列组分：40％神经酰胺、25％胆固醇、10％硫酸胆固醇和25％游离脂肪酸。只要角质层的“砖和砂浆”结构不受影响，就可以给皮肤提供完美的保护层和有滤膜活性的渗透层。
已知几种类型的皮肤病症或紊乱，其特征在于损伤的脂类屏障功能，进一步伴随诸如细胞生长和分化调节紊乱(如角质形成细胞增殖过度和/或分化减少、角质细胞脱落减少)、炎症状态和/或感染状态的特征。在这些皮肤病症中，皮肤一般表现粗糙、发红、干燥、裂开和/或肿胀特征。这样的疾病的典型例子是干燥病、普通粉刺、牛皮癣、遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、紫外线诱导的红斑等。
目前还未获得对这些疾病的满意治疗方法。润肤膏和洗液可以缓解部分症状，但常常只是暂时的。传统的消炎膏(其中皮质类固醇膏形成主要部分)治疗某些疾病更有效，但持续使用会降低治疗效果和/或产生副作用。此外传统的消炎以及抗微生物膏一般不适于恢复受损的屏障功能。
神经酰胺因为其保湿特性一般用于美容(见例如日本专利申请J61-260008)。
在国际专利申请WO94/00127中，已描述了含有特异脂类混和物的配方应该应用于与破坏的表皮屏障相关的皮肤疾病的最佳治疗。所述脂类混和物包含选自天然存在的表皮脂类的三个主要类别，即神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸类别。然而为了达到对与炎症或感染现象相关的皮肤病症的最佳效果，这些配方不得不与传统使用的治疗剂一起使用。
令人惊奇的是，通过本发明表明含有游离类鞘氨醇碱(sphingoidbase)和神经酰胺组合的体表组合物应用于与损伤的屏障功能相关的皮肤病症，尤其是应用于进一步与细胞生长和分化调节紊乱、炎症和/感染现象相关的皮肤病症时，具有有利效果。
发明描述
本发明公开了含有游离类鞘氨醇碱和神经酰胺组合的适于体表施用的组合物。本发明的体表组合物可以是美容和皮肤医学组合物。
通过本发明表明含有游离类鞘氨醇碱和神经酰胺组合的体表组合物对与受损脂类屏障功能相关的皮肤病症具有积极和有益的效果。当根据本发明所述的组合物用于治疗其中受损脂类屏障功能进一步与细胞生长和分化的调节紊乱、炎症状态和/或感染状态相关的皮肤病症，游离类鞘氨醇碱和神经酰胺结合的协同效应变得更加明显。所述细胞生长和分化调节紊乱的特征在于诸如角质形成细胞增殖过度、角质形成细胞分化减少和/或角质细胞脱落减少的病症。
本发明表明游离类鞘氨醇碱的存在尤其促进本发明组合物在其消炎和/或抗微生物活性方面的功效。已表明此功效的提高尤其是由于游离类鞘氨醇碱的抗微生物和消炎活性。
存在于根据本发明所述的组合物中的游离类鞘氨醇碱具有符合化学结构式(1)的基本结构：
Figure C9880232800061
其中：
A是CH2-CH2、CH＝CH或C(H)OH-CH2，并且
R是可以选择性含有一个或多个双键和/或选择性由一个或多个羟基取代的具有10至22个碳原子的直链或支链烷基，优选地有12至18个碳原子的直链烷基，更优选地有13个碳原子的直链烷基。
存在于根据本发明所述的组合物中的神经酰胺具有符合化学结构式(2)的基本结构：
Figure C9880232800062
其中：
A和R如上所定义的，并且
R1是有13至55个碳原子，优选地15至50个碳原子，更优选地17至44个碳原子的直链或支链烷基；烷基链可以选择性地由氧原子或内酯基间隔，也可以选择性地含有一个或多个双键；也可以选择性地由一个或多个羟基取代。
存在于本发明组合物中的游离类鞘氨醇碱优选是鞘氨醇、二氢鞘氨醇或植物鞘氨醇。更优选地，游离类鞘氨醇碱是可通过由酵母Pichiaciferri发酵所得到的四乙酰植物鞘氨醇的去酰化作用所得到的植物鞘氨醇。
存在于本发明组合物中的神经酰胺是从天然来源如哺乳动物来源提取或可通过合成方法获得。合适的化学合成方法的一个例子是采用合适的脂肪酸的游离类鞘氨醇碱的酰化作用，例如通过国际专利申请WO93/20038中公开的酰化方法。
在本发明的优选实施方案中，存在于本发明组合物中的神经酰胺是在立体化学构型上与可从哺乳动物皮肤分离的神经酰胺相同的神经酰胺。可从哺乳动物分离的神经酰胺一般可以分成6种化合物异型类别，神经酰胺1、2、3、4、5、6I和6II。一般来说，这些神经酰胺由带有非羟基或α-羟基脂肪酸、或用其它脂肪酸酯化的ω-羟基脂肪酸的酰胺键中的游离类鞘氨醇碱组成。在立体化学构型上与哺乳动物皮肤神经酰胺相同的神经酰胺可例如通过pichia ciferri来源的植物鞘氨醇的酰化作用获得。这样的神经酰胺的例子是公开于国际专利申请WO93/20038、WO95/11881、WO95/25716和WO96/100557中的神经酰胺。
在本发明的内容内，单个神经酰胺以及两个或多个不同神经酰胺的混和物可应用于体表组合物。
在此方面，所述的两个或多个不同神经酰胺的混和物可以包含各种神经酰胺的组合，特异组合的选择依赖于其中所需要的应用。
因为根据本发明所述的组合可以导致神经酰胺在组合物中的溶解度增加，所以可以应用每个神经酰胺类别的两个或多个代表的组合。单个神经酰胺可能易于结晶并因此变得无效和无功能。
进一步选择是，一方面含有二氢鞘氨醇和/或鞘氨醇的神经酰胺和另一方面含有植物鞘氨醇的神经酰胺的组合(例如神经酰胺3和/或神经酰胺6与神经酰胺1和/或2和/或4/5)。这样的组合由在亲水性上不同的带有首基的两种类型神经酰胺组成，这可以增加加强此类特性的屏障。
同样原因，含有α-羟基脂肪酸的神经酰胺与含有非羟基脂肪酸的神经酰胺的组合(如神经酰胺4/5和/或神经酰胺6与神经酰胺1和/或2和/或3)是可行的。
进一步可行的是含有16至22个碳原子的中等链脂肪烷基的神经酰胺与含有22至32个碳原子的长链脂肪烷基的神经酰胺的组合，因为这样的组合天然存在于角质层中，可能对更强的屏障结构也是重要的(Bouwstra等(1996)，脂类研究杂志，37，999-1011)。
本发明的组合物选择性地包含一个或多个其它皮肤脂类化合物，例如胆固醇、胆固醇酯如硫酸胆固醇、游离脂肪酸如棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、油酸和/或亚麻酸和/或其它鞘脂类如糖基神经酰胺。本发明的组合物进一步可以包含带有短链烷基的神经酰胺化合物，所述短链烷基选择性地α-羟基化(所谓的短链神经酰胺)。
至于糖基神经酰胺，两组这样的化合物是著名的，即脑苷脂和神经节苷脂。脑苷脂理解为其中单糖，多数是葡萄糖或半乳糖与符合化学结构式(2)的神经酰胺的CH2OH基的氧结合的糖基神经酰胺。在神经节苷脂中，寡糖，经常包括唾液酸，同样结合。
至于短链神经酰胺，短链烷基是指包括有2至14个碳原子的烷基。带有短链烷基的优选神经酰胺是乙酰植物鞘氨醇。带有短链α-羟基的神经酰胺的例子公开于国际专利申请WO95/29151。
在本发明的一个实施方案中，含有游离类鞘氨醇碱和神经酰胺的组合物可以包含单一类型的神经酰胺化合物，糖神经酰胺或短链神经酰胺。在另一实施方案中，本发明组合物中的神经酰胺化合物可以是糖神经酰胺和短链神经酰胺的混合物。
除了游离类鞘氨醇碱和神经酰胺，其它活性成分可以存在于根据本发明所述的组合物中。例如游离类鞘氨醇碱和神经酰胺的组合可以结合传统消炎和/或抗微生物药剂有利地应用，在此所述的传统消炎和/或抗微生物剂因为游离类鞘氨醇碱的活性可以用比一般使用的基本上更低的浓度使用。
传统使用的消炎剂的例子是皮质类固醇。可以在根据本发明所述的组合物中与游离类鞘氨醇碱和神经酰胺有利地结合使用的其它活性成分是对皮肤外观有影响的药剂。
例如，酵母β-葡聚糖可用于根据本发明所述的组合物以降低紫外线诱导的红斑。皮肤脱皮剂如α-羟酸、脲、水杨酸或蛋白酶可用于根据本发明所述的组合物以促进脱皮和/或减少皮肤的粗糙。类视色素(Retinoid)也可用于根据本发明所述的组合物以刺激表皮细胞的分裂和代谢活性。维生素C和/或E可用于根据本发明所述的组合物，因为它们对皮肤成分的抗氧化活性使它们可用作例如抗衰老剂。
游离类鞘氨醇碱以及神经酰胺可以以0.001至10％的浓度，优选地以0.005至5％的浓度，更优选地以0.01至2％的浓度，最优选地以0.02-1.0％的浓度存在于根据本发明所述的组合物中。
在根据本发明所述的组合物中游离类鞘氨醇碱与神经酰胺的比率可以在1∶10至10∶1的范围内。优选地，所述比率可以从约1∶5变化至约5∶1。更优选地，所述比率可以从约1∶5变化至约1∶1。
除了活性成分，本发明的体表制品进一步包括通常的成分。
组合物包含能使活性成分传递到皮肤的载体。
载体确保对皮肤和/或头发的适当施用以提供皮肤医学及美容治疗。组合物可以包含固体、半固体或流体的美容和/生理上可接受的载体。载体的性质将依赖于组合物表面施用所选择的方法。除了水以外的载体可以包括流体或固体的润肤剂、溶剂、湿润剂、加稠剂、粉末、有时也命名为乳化剂的表面活性剂、增溶剂、推进剂和其它活性成分。
润肤剂在一般化学范畴下可以分类为挥发和不挥发的(脂肪酸)脂、脂肪酸、(脂肪)醇、多元醇、(天然)蜡、天然油、硅油和碳氢化合物如矿物油、石油膏、凡士林、鲨烯和(异)石蜡烃。
包括乳化剂的表面活性剂在性质上可以是阳离子、非离子、阴离子或兼性的。可以采用单一类型的表面活性剂和/或表面活性剂的组合。
非离子表面活性剂的例子是基于脂肪醇、脂肪酸和山梨聚糖的烷氧基化化合物。
阴离子类型表面活性剂可以包括脂肪酸皂、月桂基硫酸盐、月桂醚硫酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基酸磷酸盐。
兼性表面活性剂包括矿物质如二烷基胺氧化物和各种类型的甜菜碱如cocoamido、丙基甜菜碱。
阳性表面活性剂包括季胺化合物(Quats)如鲸蜡基铵三甲基氯化物或溴化物。
特异类型的表面活性剂是硅氧烷表面活性剂，它是带有分子量为10000至50000 D的聚氧乙烯和/或聚氧丙烯侧链的二甲基聚硅氧烷的高分子量聚合物。
一般来说，用于乳剂制备的表面活性剂包括含有具有更低及更高范围内HLB(亲水/亲脂平衡)值的化合物，即分别可以形成水在油中和形成油在水中的化合物的乳化剂。一般来说，如果需要水在油中的乳剂，乳化剂或乳化剂混和物的HLB值在约1和7之间变动。对于油在水中的乳剂，所述HLB值比约7高。
特定的乳化剂包括能形成层状相(液晶或胶体相)的乳化剂。层状相在油在水中乳剂的油水交界相处形成，并直接混合游离类鞘氨醇碱和神经酰胺。这样的特定乳化剂的例子是：1.脂肪酸+中和的脂肪酸：-如硬脂酸、异硬脂酸等。2.单脂肪酸甘油酯+中和的脂肪酸：-硬脂酸甘油酯SE，油酸甘油酯SE，3.单脂肪酸甘油酯+乙氧基化的脂肪醇/酯：-硬脂酸甘油酯+Ceteareth-20+各种-硬脂酸甘油酯+PEG-20硬脂酸甘油酯4.高乙氧基化脂肪醇+低乙氧基化脂肪醇(+极性润肤剂)-Steareth-2+Steareth-21(+PPG-15硬脂酰醚/脂肪醇)-Ceteareth-6+Ceteareth-25-Cetearyl Alcohol+Ceteareth-205.各种聚甘油酯+组合物：-聚二硬脂酸乙二醇-3-甲基葡萄糖酯-聚五硬脂酸-10-乙二醇酯+山萮醇+硬脂酰乳酸钠-聚异硬脂酸(或者分别是二/三/四异硬脂酸)-2-乙二醇酯-聚二异硬脂酸-3-乙二醇酯6.各种其它糖酯：-Cetearylglucoside+Cetearyl Alcohol-倍半硬脂酸甲基葡萄糖酯+PEG-20倍半硬脂酸甲基葡萄糖酯-硬脂酸山梨聚糖酯+sucrose cocoate-硬脂酸山梨聚糖酯+多乙氧基醚(polysorbate 60)-(月桂酸/棕榈酸/硬脂酸/油酸/异硬脂酸)蔗糖酯7.卵磷脂和其它磷脂：-卵磷脂
推进剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲基醚、氯氟烷烃、二氧化碳、一氧化氮。
溶剂包括乙醇、二氯甲烷、异丙醇、乙醚如乙氧基乙醇和丁氧基乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基甲枫、丙二醇、丁二醇。
湿润剂包括蛋白和蛋白水解物、氨基酸、山梨醇、甘油、乙二醇，优选PEG200-4000和其它多元醇。
加稠剂包括交叉连结的聚丙烯酸酯、硅橡胶、多糖胶如黄原胶、角叉胶、动物胶、果胶、刺槐豆胶、透明质酸和含羧基的聚合物。
粉末包括白垩、滑石粉、淀粉、高岭土、粘土、硅酸盐、羧乙烯基聚合物。
其它活性成分包括：
-抗氧化剂如丁基羟基甲苯、抗坏血酸和盐、乙二胺四乙酸钠、氢醌、维生素E、没食子酸盐；
-防腐剂如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、乙二胺四乙酸钠、quaternium、苯甲酸、咪唑烷基脲、(苯甲基)醇；
-酶调节剂如维生素和其它辅因子；
-渗透增强剂如C2-C10醇以及C8-C18脂肪酸的单或双酯、丙醇、脲、糖酯、脂肪酸和/或醇的POE酯或酯、丁基-1，4-二醇、四氢呋喃、水杨酸盐、吡咯烷酮、N-烷基-氮杂-环庚酮、油酸、亚油酸；
-防晒剂，阻断红外线，如PABA’S、肉桂酸盐和水杨酸盐的衍生物；
-其它活性成分如着色剂或香料。
所述成分的组合可占组合物的5-99％。
根据本发明所述的组合物对受侵染的皮肤区域的积极和有益效应是多种的，总结如下：减少皮肤的发红、干燥、粗糙和/或脱落，减少瘙痒，减少皮肤损伤，促进小伤口愈合，减少受侵染区域的炎症，减轻受侵染区皮肤的感染状态。
从根据本发明所述的组合物的体表施用受益的皮肤病症的例子是牛皮癣、遗传过敏性皮炎、刺激性和过敏性接触性皮炎、皮脂溢性和皮脂抑制性皮炎、光照性皮炎(紫外线诱导的红斑)、粉刺、鱼鳞病、干燥病、皮肤老化、从本发明组合物的体表施用受益的皮肤感染包括细菌、真菌、酵母和病毒感染，例如皮脂溢性皮炎、脓疱病、花斑糠疹、体癣、红斑痤疮、疱疹、和性病。
对特定皮肤病症，即创伤、烧伤、烫伤、优选游离类鞘氨醇碱和脑苷脂的组合，因为脑苷脂(与神经酰胺相比)倾向于刺激角质形成细胞的增殖。
另一方面，除了损伤的屏障功能和皮肤感染之外，对于以增殖过度、分化减少和脱落减少为基本症状的皮肤疾病，带有短链烷基的神经酰胺的加入是有益的。这些短链烷基会有其它效应，即它们是细胞渗透性的，并已知可以减少增殖、增加分化和增加脱落。
用患有不同皮肤疾病的受试者，通过几个配方和功效研究举例说明本发明。此外证明游离类鞘氨醇碱的消炎活性。实施例1包含植物鞘氨醇和几种神经酰胺的配方
下面，给出根据本发明所述的几个合适配方的例子。
用于这些配方的神经酰胺和游离类鞘氨醇碱如下：
神经酰胺III：N-硬脂酰-植物鞘氨醇
神经酰胺IIIB：N-油酰-植物鞘氨醇
神经酰胺VI：N-α-羟硬脂酰-植物鞘氨醇
植物鞘氨醇：2-氨基-十八烷基-1，3，4-三醇
植物神经酰胺：N-硬脂酰氧基二十七碳酰基-植物鞘氨醇无水护肤脂I(包含神经酰胺III、神经酰胺VI和植物鞘氨醇)
  INCI名称         商品名称    百分率(％重量/重量)
  氢化卵磷脂     4.0
  甘油     48.0
  丁二醇     18.0
  西蒙得油     5.0
  丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯 Miglyol 840(Huls)     10.0
  异蜡醇 Eutanol G16(Henkel)     3.0
  生育乙酸     5.0
  二十碳烯酸二甲聚硅氧烷共聚多元醇酯     5.0
  神经酰胺3 神经酰胺III(Cosmoferm)神经酰胺IIB(Cosmoferm)     0.50.5
  神经酰胺6 神经酰胺VI(Cosmoferm)     0.5
  植物鞘氨醇 植物鞘氨醇(Cosmoferm)     0.5
无水护肤脂II和III(包含神经酰胺III、神经酰胺VI和植物鞘氨醇及其他胆固醇和硬脂酸)
INCI名称 商品名称 百分率(％重量/重量)
氢化卵磷脂 Amisol 905(Lucas Meyer) 4.0  4.0
甘油 30.0  24.0
丁二醇 20.0  20.0
甘油基磷脂 Biophilic S(Lucas Meyer) 1.5  1.5
西蒙得油 5.0  5.0
石蜡 10.0  10.0
丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯 Myritol PC(Henkel) 10.0  10.0
异蜡醇 Eutanol G16(Henkel) 8.0  8.0
氢化植物油 Cremeol HF52(Aarhus) 5.0  5.0
生育乙酸 BASF 5.0  5.0
神经酰胺3 神经酰胺III(Cosmoferm)神经酰胺IIIB(Cosmoferm) 0.250.25  1.251.25
神经酰胺6 神经酰胺VI(Cosmoferm) 0.25  1.25
植物鞘氨醇 植物鞘氨醇(Cosmoferm) 0.25  1.25
胆固醇 0.25  1.25
硬脂酸 Unichema 0.25  1.25
Amisol 905：40％氢化卵磷脂、30％甘油、30％丁二醇。在INCI配方中已校正了甘油和丁二醇的比率护肤脂IV(包含植物神经酰胺I、神经酰胺III和IIIB、神经酰胺VI、植物鞘氨醇和乙酰植物鞘氨醇)
INCI名称 商品名称 百分率(％重量/重量)
卵磷脂(和)C12-16醇(和)棕榈酸 Biophilic S(Lucas Meyers) 2.0
聚二硬脂酸乙二醇-3甲基葡萄糖酯 Tego Care 450(Goldschmidt) 2.0
Cetearyl alcohol Lanette O(Henkel) 1.0
丙烯乙二醇 Myritol PC(Henkel) 10.0
异蜡醇 Eutanol G16(Henkel) 10.0
米糠油 5.0
生育乙酸 BASF 2.0
神经酰胺3 神经酰胺III(Cosmoferm)神经酰胺IIIB(Cosmoferm) 0.50.5
神经酰胺6 神经酰胺VI(Cosmoferm) 0.5
植物鞘氨醇 植物鞘氨酸(Cosmoferm)
神经酰胺1 神经酰胺1(Cosmoferm) 0.1
乙酰植物鞘氨醇 C2-Ceranide(Cosmoferm) 0.1
硬脂酸 0.5
胆固醇 0.5
丁二醇 6.0
苯氧乙醇 Phenonip 0.6
水 64.4
脂质体的配方(包含神经酰胺III、神经酰胺IIIB、神经酰胺VI和植物鞘氨醇及其它胆固醇和亚油酸)
INCI名称 商品名称 百分率(％重量/重量)
月桂酰乳酸钠 9.0
生育乙酸 0.01
Carbomer 0.3
神经酰胺3 神经酰胺III(Cosmoferm)神经酰胺IIIB(Cosmoferm) 0.20.2
神经酰胺6 神经酰胺VI(Cosmoferm) 0.1
植物鞘氨醇 植物鞘氨醇(Cosmoferm) 0.5
亚油酸 0.25
胆固醇 0.25
水 89.2
实施例2护肤脂I的功效评估
为了测试含有游离类鞘氨醇碱和神经酰胺的组合物的功效，由几个患有各种皮肤疾病的受试者每天施用护肤脂I。结果显示于表1中。很明显的是根据本发明所述的护肤脂的使用导致受侵染皮肤区域的显著改善。
患者 病症 施用 效果
1 右腿上有牛皮癣损伤 8周每天1次 很强的改善；损伤实际上已消失；小创伤看来愈合更快
2 干燥病皮肤，尤其在脸颊上 3周每天1次 明显改善，皮肤更少鳞和发红
3 全身鱼鳞病 8周，每天1次仅在脸上 改善可见；没有象用脲膏时的瘙痒感觉
4 遗传过敏性皮肤 4周，每天1次 有改善；与皮质类固醇膏类似
5 肘上有牛皮癣损伤 4周每天1次 有改善；一旦停止用药损伤重新出现
实施例3作为消炎活性标记的游离类鞘氨醇碱植物鞘氨醇对细胞因子分泌的影响原理：
在切下的人皮肤外植体上离体评估植物鞘氨醇的效果。
外植体暴露于UV-B光下作为物理的、前炎性的应激反应。
通过测量皮肤外植体的培养基中分泌的细胞因子IL-1α的量来评估植物鞘氨醇的抗炎症效应。方法：
-使用标准技术整形外科手术后获得的人皮肤外植体的制备
-测试产品的施用：
在丙二醇∶乙醇(60∶40)中分别0％(无效对照)、0.2和0.5％的植物鞘氨醇(PS)。
地塞米松(1μm)用作参考产品。
-在照射(～2mg/cm2)之前和之后施用各产品
-使用标准ELISA技术测量皮肤外植体的培养基中IL-1α的分泌
-一式三份地进行每种实验条件结果：
UV-B之前 UV-B之后 地塞米松 无效对照 0.2％PS 0.5％PS
48 205 116* 165 82* 92*
*显著效果P＜0.05-结果以pg IL-1α/ml表示

Claims (14)

1.包含游离类鞘氨醇碱和神经酰胺组合的用于体表施用的组合物，所述游离类鞘氨醇碱具有符合化学结构式(1)的结构：其中：
A是CH2-CH2、CH＝CH或C(H)OH-CH2，并且
R是可以选择性含有一个或多个双键和/或选择性由一个或多个羟基取代的具有10至22个碳原子的直链或支链烷基，
所述神经酰胺选自糖神经酰胺、短链神经酰胺和具有符合化学结构式(2)的基本结构的神经酰胺：其中：
A和R如上所定义的，并且
R’是有13至55个碳原子的直链或支链烷基；烷基链可以选择性地由氧原子或内酯基间隔，也可以选择性地含有一个或多个双键，也可以选择性地由一个或多个羟基取代。
2.权利要求1的组合物，其中结构式1中的R是具有12-18个碳原子的直链烷基。
3.权利要求1或2的组合物，其中结构式1中的R是具有13个碳原子的直链烷基。
4.权利要求1或2的组合物，其中结构式2中的R’是具有15-50个碳原子的直链或支链烷基。
5.权利要求1或2的组合物，其中结构式1中的R’是具有17-44个碳原子的直链或支链烷基。
6.权利要求1或2的组合物，其中游离类鞘氨醇碱选自鞘氨醇、二氢鞘氨醇和植物鞘氨醇。
7.权利要求1或2的组合物，其中神经酰胺是在立体化学构型上与可从哺乳动物皮肤分离的神经酰胺相同的神经酰胺。
8.权利要求1或2的组合物，其中神经酰胺是两个或多个不同神经酰胺的混合物。
9.权利要求1或2的组合物，其中组合物进一步包含一个或多个其他的皮肤脂类化合物。
10.权利要求1或2的组合物，其中含有符合化学结构式(2)的神经酰胺和糖神经酰胺。
11.权利要求1或2的组合物，其中含有符合化学结构式(2)的神经酰胺和短链神经酰胺。
12.权利要求1-11任一项的组合物用于制备治疗与损伤的屏障功能相关的皮肤病症的体表用组合物的用途。
13.权利要求12所述的用途，其中所述皮肤病症进一步与细胞生长和分化调节紊乱、炎症状态或感染状态相关。
14.权利要求1-11任一项的组合物用于制备治疗与损伤的屏障功能相关的皮肤病症的体表用组合物的用途，其中所述治疗为非治疗性治疗。
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