CN111135205A - 一种复方积雪草凝胶制剂、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于复方药剂技术领域，尤其涉及一种复方积雪草凝胶制剂、制备方法及其应用。本发明通过在兔耳创伤造模成功后随机分为模型组、阳性对照组、积雪草凝胶高、中、低剂量组，阳性组外涂积雪草苷霜，积雪草凝胶高、中、低剂量组分别外涂，模型组外涂等量的生理盐水，治疗14d、28d后分别测量瘢痕厚度计算瘢痕增生指数，制作HE染色计算瘢痕组织中成纤维细胞数、Masson染色统计瘢痕组织中胶原密度，比较其变化。观察复方积雪草凝胶对兔耳增生性瘢痕的疗效，发现本发明制备的复方积雪草凝胶可治疗增生性瘢痕，且疗效优于目前临床上应用的“积雪草霜”。

Description

一种复方积雪草凝胶制剂、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于复方药剂技术领域，尤其涉及一种复方积雪草凝胶制剂、制备方法及其应用。
背景技术
增生性瘢痕是由于皮肤创伤后以成纤维细胞(fibroblast，Fb)为主的细胞成分的大量增殖和以胶原蛋白为主的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的过度沉积而导致的一种病理状态。目前增生性瘢痕的治疗方法有，手术、药物、激光等，但其效果均不理想。在临床上使用的药物有三类分别是类固醇激素类：存在注射疼痛，注射部位皮肤萎缩、色素脱失等问题；第二类多肽生长因子类：价格昂贵且疗效十分有限；第三类中药类药物，是治疗增生性瘢痕的首选和研究热点。其中积雪草苷霜软膏、片等是目前临床上主要用药，但积雪草苷片存在用药周期长，可能产生肝毒性等副作用，而积雪草霜软膏具有使用油腻，患者顺应性差等不足。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种复方积雪草凝胶制剂、制备方法及其应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。
本发明是这样实现的，一种复方积雪草凝胶制剂，包括：卡波姆，积雪草提取物，仙人掌提取物，甘油，丙二醇，羟苯乙酯；各物质的用量质量比为1：(1-5)：(1-5)：15：10：0.1。
进一步地，卡波姆，积雪草提取物，仙人掌提取物，甘油，丙二醇，羟苯乙酯；各物质的用量质量比为1：5：5：15：10：0.1。
如上述的一种复方积雪草凝胶制剂的制备方法，包括：按配方比例备料；
将卡波姆分散于纯化水中，静置过夜，充分溶胀后加入三乙醇胺调节pH至7，搅匀，制成卡波姆凝胶；
将积雪草提取物和仙人掌提取物分别溶于甘油中，加入丙二醇、卡波姆凝胶，搅匀；
将羟苯乙酯加入无水乙醇溶解，充分溶解后加入到混合积雪草提取物和仙人掌提取物后的凝胶中，搅匀，加入三乙醇胺调节pH至7，制作出凝胶样品。
如上述的一种复方积雪草凝胶制剂在制备治疗增生性瘢痕的药剂中的应用。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：
本发明提供了一款有效、安全的复方积雪草凝胶，可供病患更多的选择，减缓病患痛苦。中药凝胶剂是一种中药外用制剂，它将传统中药与现代医药技术进行有机结合，具有涂展性好、无油腻感、易于清洗、透皮吸收好、副作用低等优点。本发明的凝胶制备方法简单有效，条件温和，易于操作，凝胶稳定性好，效果佳。
本发明通过去除兔耳腹侧面全层皮肤并用刮勺彻底刮除软骨膜方法建立兔耳增生性瘢痕模型，并局部涂抹复方积雪草凝胶治疗。组织病理学检测表明，积雪草凝胶明显改善真皮层纤维增生和血管生成，减少胶原的生成，主要能是积雪草中的积雪草总苷，通过抑制成纤维细胞来减少肉芽组织与胶原等细胞外基质的合成，从而减少瘢痕形成。另外，仙人掌提取物具有降低兔耳腹侧增生性瘢痕组织块中胶原Ⅰ表达，促进胶原Ⅲ表达，使MMP-1表达升高,从而减轻瘢痕增生，促使已形成的增生性瘢痕组织块软化、吸收的作用。
炎症细胞在纤维化的发生发展过程中起到重大作用，它们不仅促进了成纤维细胞的增殖和迁移，并且在炎性环境还会影响成纤维细胞的功能和胶原合成。与阳性对照组相比，高浓度建模组炎症因子下降明显，主要是由于仙人掌中黄酮对炎性组织中组胺和5-HT的释放有明显的抑制作用，同时通过抑制COX和5-LOX的活性或者表达，达到阻断花生四烯酸代谢的效果，从而发挥抗炎的作用。
本发明制备的复方积雪草凝胶抗增生性瘢痕与市售积雪草霜软膏相比，在相同剂量下，本发明的药效效果更好，且无毒副作用，外观清新透明不油腻，气味芬芳等优点，是一款颇具开发潜质的抗瘢痕新型制剂。
附图说明
图1是兔耳增生性瘢痕造模21天后效果图；
图2是兔耳瘢痕模型药物干预28天后效果图；
图3是药物干预14d兔耳瘢痕组织切片图，其中A：模型组；B:低浓度组；C:中浓度组；D:高浓度组；E:阳性组；
图4是药物干预28d兔耳瘢痕组织切片图，其中A：模型组；B:低浓度组；C:中浓度组；D:高浓度组；E:阳性组；
图5是兔耳增生性瘢痕组织中炎症恢复情况；
图6是兔耳增生性瘢痕病理组织切片图；其中D：高浓度组；E：阳性组；
图7是兔耳增生性瘢痕病理组织切片图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，各实施例及试验例中所用的设备和试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明披露了一种复方积雪草凝胶制剂、制备方法及其应用。本发明中涉及的清洁级新西兰大耳白兔12只，雌雄各半，体重2.0kg～2.5kg，湖南太平生物科技有限公司，实验动物许可证号：SCXK(湘)2015-0004，自由饮食，进水。本发明涉及积雪草提取物、仙人掌提取物(广州美懿生物科技有限公司含量为50％)。积雪苷霜软膏(上海现代制药股份有限公司，规格10g：0.25g批号：171101。20％乌拉坦，苏木精、伊红染色试剂盒(博士德生物工程有限公司)，Masson染色试剂盒(南京贝伽生物科技有限公司)。
本发明中涉及的数据分析：采用美国Bio-Rad公司的Quantity One图像分析软件。多组间比较，采用单因素方差分析+两两多重比较，P＜0.05表示有统计学差异。
实施例1复方积雪草凝胶制剂的制备
将1.0g卡波姆分散于适量的纯化水(纯水的量：例如制剂是总共100ml，减去其它药品的量就是纯水的量)中，静置过夜，充分溶胀后加入三乙醇胺调节pH至7，搅匀，制成卡波姆凝胶；再将积雪草提取物和仙人掌提取物各5g或各3g或各1g，分别溶于15g甘油中，加入10g丙二醇、卡波姆凝胶，搅匀；另将羟苯乙酯0.1g加入无水乙醇3毫升超声溶解，加入搅拌至溶解后加入到上述凝胶中，搅匀，加入三乙醇胺调节pH至7，制作出高(2.5％)、中(1.5％)、低浓度(0.5％)三个浓度的凝胶样品。
实施例2复方积雪草凝胶的应用
1、兔耳增生性瘢痕模型的构建
将12只兔子随机选取分6组，每组2只，雌雄各1只，分别为模型组、阳性对照组、高、中、低剂量样品凝胶组。
各组兔耳腹侧建立兔耳增生性瘢痕模型。20％乌拉坦4.0mL·kg-1耳缘静脉麻醉，兔耳腹侧面皮肤75％酒精消毒，分别做直径为1cm大小圆形创面，每耳2个创口，去除皮肤和皮下软组织并剥离软骨膜，消毒处理后暴露创面，待其自然愈合。术后21d，阳性对照组涂抹积雪草苷霜软膏，样品组分别涂高、中、低三个不同浓度的凝胶剂，模型组每日涂抹等量生理盐水。分别于干预后14、21、28天，用数码相机拍摄记录各组瘢痕形态特征，收集各组动物瘢痕组织或对应部位正常组织，甲醛固定，石蜡包埋，留作切片病理检测。
兔耳瘢痕组织形态特征：术后14d，创面基本愈合；术后21d，见图1，创面已完全上皮化，并可见凸出皮肤表层的微微隆起硬块，增生性瘢痕造模成功。不同组药物干预28d后，可见各组瘢痕大小表现出显著地差异，模型组，瘢痕大而质地较硬，高浓度凝胶组和阳性对照组，凸出皮肤表层的瘢痕较小且质地较柔软，中，低浓度组有不同程度改善，见图2。
2、瘢痕增生指数
不同分组瘢痕创面给予不同药物干预后的第14、28天观察兔耳瘢痕增生情况，并用游标卡尺，测量瘢痕的厚度，计算瘢痕增生指数(瘢痕增生指数＝瘢痕厚度-正常兔耳厚度/正常兔耳厚度)。
药物干预28d与14d相比，各组间瘢痕增生指数均有下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)；干预14d、28d时，与模型组相比较，各组瘢痕增生指数均下调，存在显著差异，差异具有统计学意义(P＜0.05)；与阳性对照组相比较，高剂量组瘢痕增生指数下调明显，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。
表1治疗14d、28d各组别瘢痕增生指数比较(n＝8，x±s)
Figure BDA0002359773160000041
注：与模型组相比，*P＜0.05；与阳性对照组相比△P＜0.05
3、HE及Masson染色
石蜡切片，常规脱蜡至水，入苏木精染液5min，自来水蓝化(10min)，伊红染色30s，风干，中性树胶封片，烤干，用光学显微镜观察并摄片，观察每个视野中组织、血管和细胞生长情况。Masson三色胶原染色采用相应的方法进行染色，光学显微镜观察并摄片。计算染红的胶原纤维面的密度(在该视野下胶原面积占总面积的百分比)。
兔耳增生性瘢痕胶原纤维面密度：干预28d与14d相比，各治疗组瘢痕胶原面密度均下调，差异无统计学意义(P＞0.05)；干预14d、28d时，与模型组相比较，各治疗组瘢痕胶原面密度均出现下调，差异显著，具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；与阳性对照组比较，高剂量凝胶组瘢痕胶原面密度下调明显，有显著差异(P＜0.05)，见表2，见图3，4。
表2治疗14d、28d各组瘢痕胶原面密度比较(n＝8，x±s)
Figure BDA0002359773160000042
Figure BDA0002359773160000051
注：与模型组相比：*P＜0.05；与阳性对照组相比：△P＜0.05
模型组可见大量成纤维细胞，胶原纤维致密，排列紊乱；实验组成纤维细胞数目与对照组少，胶原较疏松而含量少。
兔耳增生性瘢痕炎症恢复情况：药物干预28d后，与模型组相比较，阳性对照组和高浓度组炎症恢复较快；与阳性对照组比较，高剂量凝胶组炎症恢复较快，见图5。
兔耳增生性瘢痕组织学改变：随着药物干预时间的延长(28天)，HE染色显示，模型组瘢痕可见明显的组织损伤、真皮层增厚、血管生成和炎细胞浸润，低、中浓度组真皮层增厚、血管生成和炎细胞浸润；高浓度组和阳性对照组，瘢痕组织增生层明显比模型组薄，且高浓度组未见丰富的血管和炎细胞，见图6。Masson染色结果见图7。
Masson染色显示，瘢痕组织中包含粗大而不规则排列的胶原纤维细胞和胶原蛋白，而高浓度凝胶组和阳性药组，瘢痕组织中胶原纤维增生明显改善。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种复方积雪草凝胶制剂，其特征在于，包括：卡波姆，积雪草提取物，仙人掌提取物，甘油，丙二醇，羟苯乙酯；各物质的用量质量比为1：(1-5)：(1-5)：15：10：0.1。
2.根据权利要求1所述的一种复方积雪草凝胶制剂，其特征在于：卡波姆，积雪草提取物，仙人掌提取物，甘油，丙二醇，羟苯乙酯；各物质的用量质量比为1：5：5：15：10：0.1。
3.如权利要求1或2所述的一种复方积雪草凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括：按权利要求1或2提供的配方比例备料；
将卡波姆分散于纯化水中，静置过夜，充分溶胀后加入三乙醇胺调节pH至7，搅匀，制成卡波姆凝胶；
将积雪草提取物和仙人掌提取物分别溶于甘油中，加入丙二醇、卡波姆凝胶，搅匀；
将羟苯乙酯加入无水乙醇溶解，充分溶解后加入到混合积雪草提取物和仙人掌提取物后的凝胶中，搅匀，加入三乙醇胺调节pH至7，制作出凝胶样品。
4.如权利要求1或2所述的一种复方积雪草凝胶制剂在制备治疗增生性瘢痕的药剂中的应用。
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