CN103191163A - 一种皮肤创面修复药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种皮肤创面修复药物组合物，属于医药领域。本发明所述药物组合物中含有聚甲酚磺醛和积雪草总苷，其中所述药物组合物聚甲酚磺醛和积雪草总苷的重量份数比优选为（0.1-0.6）：（0.01-0.5）。本发明还进一步将上述药物组合物制备成凝胶剂、搽剂、软膏剂或膏剂等外用制剂用于皮肤创面修复的治疗，本发明药物组合物可加快创伤组织的修复与再生，促进愈合并减少疤痕形成，因此具有十分广阔的医学应用前景。

Description

一种皮肤创面修复药物组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种皮肤创面修复药物组合物。

背景技术

皮肤表面浅表擦伤，是整形外科临床工作中常见的外伤类型，尤以颜面部等身体暴露部位多见；具有创伤面积较大、易感染、手术疗效差且常规换药疗程较长、疗效不够肯定；愈合后病灶易形成疤痕、色素改变等后遗症，对病患的身心造成的危害甚大。创面愈合是目前临床研究的热点问题之一，皮肤创面修复是一个复杂的生物学过程，其中包括炎症反应、细胞增殖、胶原代谢、毛囊形成和色素沉积等病理生理过程。以前一直普遍认为创面愈合是不可控制的，只能是一个机体自我愈合的过程，人们对创面愈合的处理往往处于被动状态，难以做出有效主动的调控和努力。组织工程学的出现，使创面皮肤移植有了新的突破。

目前皮肤移植、新型敷料的研制与应用、培养细胞移植及人工皮移植、基因治疗、细胞因子的应用及中医中药疗法都出现了新的技术。目前应用于临床的皮肤组织工程产品仍存在一定的免疫排斥反应，治疗效果欠佳。常规处理是在创面上涂外用药消毒、暴露或包扎，但效果并不理想，轻者患者感觉创口疼痛、红肿，重者痂下积脓，肢体活动受限，继而影响正常的工作。瘢痕的形成及严重程度和创面修复的时间关系密切，创面愈合时间越长，胶原沉积越多，导致形成的瘢痕越严重并影响局部的功能。因此目前临床急需一种安全性高，疗程短、疗效肯定的治疗方法及配套制剂。因此如何能够快速覆盖并修复创面，在临床上具有重要的研究价值和治疗前景。

发表于《中国中西医结合杂志 》2004年08期的《积雪草总苷抗DMN诱导大鼠肝纤维化的作用》一文中证实不同剂量组的积雪草总苷均具有改善肝功能，抑制ALT以及AST的在哟用，病理组织观察显示其能减轻肝纤维组织增生，具有一定的抗肝纤维化作用。发表于《中华实验外科杂志》2005年1期《积雪草苷对烧伤创面愈合中细胞周期蛋白、增殖细胞核抗原表达的影响》一文中指出报道了积雪草苷在烧伤创面愈合过程中能有效促进细胞周期蛋白B1和增殖细胞核抗原的表达，使细胞周期的S + G2 期明显提前,从而加快细胞增殖,促进创面愈合。中国专利CN102526121A、CN 102698312A分别公开了不同配方的组合物对创面修复的治疗，但这类药物受制于药物有效成份而不能起到很好的抗炎杀菌效果，甚至有使伤口或创面炎症加重的风险。本发明旨在在现有技术的基础上提供一种外用的皮肤创面修复的药物组合物。

发明内容

为了克服现有皮肤创面修复过程中有效治疗药物匮乏且治疗效果差的技术缺陷，本发明提供一种新的皮肤创面修复用的药物组合物，本发明能解决皮肤伤口、切口及溃殇创面的治疗问题，因此本发明药物组合物具有十分广阔的医学应用前景。

本发明是采用如下技术方案实现的：一种皮肤创面修复用的药物组合物，所述的药物组合物中含有如下活性组分：聚甲酚磺醛和积雪草总苷。

上述所述的药物组合物中两种药物活性成分在创面修复过程中在广泛的配比范围内可以显示出显著的协同抗炎效果，在促进皮肤损伤部分的肉芽组织生长，加快创面修复方面也具有显著的协同作用。根据所述药物组合物对创面修复的治疗效果，所述的药物组合物中聚甲酚磺醛和积雪草总苷的重量比优选为（0.1-0.6）：（0.01-0.5）。

优选地，上述药物组合物可以制备成合适的药物制剂用于皮肤创面修复治疗。更进一步优选地，上述药物组合物制备成凝胶剂、搽剂、软膏剂或膏剂等外用制剂。其中患者或医师可以根据具体适应症及病情选用合适的药物制剂，如治疗皮肤创面修复治疗时可以凝胶剂、搽剂、软膏剂或膏剂任意一种制剂。

当上述药物组合物制备成搽剂时，所述药物组合物搽剂中的辅料包括丙二醇、丙三醇、尿素、氯化钠或水的一种或多种。当上述药物组合物制备成膏剂或乳膏剂时，所述药物组合物乳膏剂中含有硬脂酸、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯、丙二醇、甲基纤维素、羟苯乙酯的一种或多种，所述药物组合物膏剂含有白凡士林、甘油、液体石蜡、无水羊毛脂的一种或多种。

本发明所述药物组合物制剂更优选为凝胶剂。

发明还提供一种上述凝胶剂，当上述药物组合物制备成凝胶剂时，所述药物组合物的凝胶剂还含有壳聚糖或其可药用的盐、透明质酸或其可药用的盐。上述所述药物组合物的制剂中，用于皮肤创面修复治疗时，凝胶制剂相对于其他制剂治疗效果更佳。所述凝胶状制剂在皮肤创面修复治疗过程中除了能够发挥两种药物疾病的协同治疗效果外，还具有如下的技术优势：

（1）壳聚糖和透明质酸钠都是大分子聚合物，分子链弥散伸展，呈极大的膨胀状态，并具有粘性，可形成澄清的粘稠的凝胶物质，凝胶附着于皮肤创面，形成保护膜，使创面与外界隔离，避免二次交叉感染。

（2）壳聚糖和透明质酸钠均具水溶性基质的特点，可以将包裹其中的聚甲酚磺醛和人表皮积雪草总苷缓慢释放，以使药物长期有效。

其中所述凝胶剂中按重量份数包括：壳聚糖0.001-10份、透明质酸钠0.001-8份、聚甲酚磺醛0.1-0.6份和积雪草总苷0.01-0.5份，所述凝胶剂的pH值在5.0-6.0之间。

优选为凝胶剂中按重量份包括：含有壳聚糖1-6份，透明质酸钠0.01-5份，聚甲酚磺醛0.1-0.6份，积雪草总苷0.01-0.5份。更优选为凝胶剂中按重量份包括：壳聚糖3份，透明质酸钠0.5份，聚甲酚磺醛0.3份，积雪草总苷0.04份。壳聚糖为3重量份数，透明质酸钠为0.5重量份数，聚甲酚磺醛为0.3重量份数，积雪草总苷为0.04重量份数。

本发明所述凝胶剂呈强离子性、微酸性，不受微生物影响，抗菌性强，从而抑制病原体繁殖，增强病变部位对病菌、病毒的抵抗能力和免疫能力。本发明所述的凝胶剂能吸收创面的渗出液，允许自由气体渗透，代谢产物可通过凝胶排出，进而改善病变处的微环境，符合现代创伤湿性疗法原则一湿润环境内排泄再生修复的方法；积雪草总苷可以促进外胚层组织细胞的再生、修复；凝胶与黏膜糖蛋白相互作用，形成物理性缠结，形成较强的粘液凝胶网状结构，在粘膜系统保持较长粘附时间，吸附包裹创面的病菌、病毒等病原体。

本发明实施例10表明，本发明组合物凝胶剂和积雪草总苷组在降低小鼠耳肿胀模型的耳肿胀方面均具有一定效果，其中本发明药物组合物组与对照组相比具有极显著性差异，并且无论与聚甲酚磺醛单药组相比还是与积雪草总苷单药组相比，本发明药物组合物在降低小鼠耳肿胀模型的耳肿胀方面均具有显著性或极显著性的差异。这表明本发明药物组合物具有很好的抗炎效果，两种药物在降低小鼠耳肿胀模型的耳肿胀方面具有协同作用，这对于皮肤创面修复具有重要的意义。

本发明还提供一种上述药物组合物的医药用途，即上述药物组合物用于制备治疗和/或皮肤创面的药物中的用途。其中所述皮肤创面可以为烧伤、烫伤、褥疮、切口或溃疡引起的创面。其给药方式为外用涂抹给药，剂量可以根据皮肤损伤程度进行适当调整。所述凝胶剂可以显著促进皮肤损伤部分的肉芽组织生长，一般涂抹用药3-5天即可痊愈。本发明实施例11表明，显示用药后，聚甲酚磺醛单药组、积雪草总苷单药组以及药物组合物给药组在给药后的伤口愈合率与空白组相比具有显著性或极显著性的差异，其中在用药后的第1 天，积雪草总苷高组的伤口愈合率的25％，略低于组合物给药1、2、3、4组的伤口愈合率。随着给药时间的延续，本发明药物1、2、3、4组的伤口愈合率明显优于聚甲酚磺醛单药组和积雪草总苷单药组，存在显著性或极显著性的差异。本发明药物组在120h后伤口愈合率均高于85%以上，用药168小时后伤口愈合率在95%以上，伤口基本愈合。这表明本发明药物组合物中聚甲酚磺醛和积雪草总苷两种成分在促使伤口愈合方面具有显著的协同作用。

本发明药效实施例12研究了本发明药物组合物治疗深Ⅱ度烧和Ⅲ度烧烫伤患者临床试验效果，结果显示：

1）  无论对于深Ⅱ度还是Ⅲ度烧烫伤患者而言，本发明药物组合物在提高14d治愈率和缩短愈合时间方面取得了显著的进步，并且在14d治愈率和愈合时间方面，药物组合物组与烧伤喷雾剂组相比具有显著性或极其显著性差异；

2）  从本发明药物组合物和烧伤喷雾剂治疗烧烫伤的疤痕率来看，随着烧烫伤程度的加重，烧烫伤喷雾组疤痕率随之增大，从48.27%到76.92%。由此可见，随着烧烫伤程度的增加，烧伤喷雾剂治疗烧烫伤的效果减弱。但是，从本发明药物组合物治疗不同程度的烧烫伤后的疤痕率发现，治疗深Ⅱ度烧烫疤痕率和治疗Ⅲ度烧烫伤疤痕极低。很显然，本发明的药物组合物在治疗烧伤后的留疤问题上取得了预料不到的技术效果。

3）  从本发明药物组合物不同药物剂型对烧烫伤患者的治疗情况来看，各药物组合物不同剂型在治愈率方面，但在疤痕率和愈合时间方面，本发明药物组合物凝胶剂组与其他药物组合物剂型组相比明显降低，因此凝胶剂为本发明药物组合物的最优剂型。

本发明药物组合物用于皮肤创面修复治疗时，与现有技术相比具有如下技术优势：

（1）本发明通过合理配方制得的药物组合物及可以显著促进人体损伤或溃疡部位肉芽组织生长，来阻止致病菌的黏附、繁殖，从根本上阻断炎症进程为目标，也避免了使用抗生素引发的耐药性、二重感染、过敏反应以及对机体的毒副作用等弊端。

（2）本发明药物组合物可以制备多种外用剂型，其中凝胶剂效果最佳，其用于皮肤创面修复时，药物刺激性小，在不损伤创面的同时有效发挥其抗炎效果，且本发明凝胶剂用药方便，可以显著提高患者的用药依从性和药物的治疗效果。

（3）本发明药物组合物经过多次试验及临床验证，又能解决皮肤伤口、切口及溃殇创面的治疗问题、减少疤痕形成。且更难能可贵的是，本发明药物组合物中的两种有效成分在抗炎方面和治疗皮肤创面修复方面具有显著的协同治疗效果，这在一定程度上可以加速创面的愈合时间，提高药物的治疗效果和患者的生活重量。

总之，本发明筛选配方及配比，能够同时持久杀菌和促进上皮组织及粘膜组织修复、再生，治愈时间短、恢复迅速、减少癫痕等优点，对皮肤及粘膜无毒、无刺激性、无超敏反应，值得推广应用。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步说明本发明内容，但本领域技术人员应该能够知晓，所述实施例并不以任何方式限定本发明。

（一）药剂学实施例部分

实施例1:本发明皮肤创面修复用凝胶剂

成分包括壳聚糖、透明质酸钠、聚甲酚磺醛、积雪草总苷。所述凝胶剂按重量份数计包括：3%的壳聚糖、0.3%的透明质酸钠、0.3%的聚甲酚磺醛、0.01%的积雪草总苷。

    以制备1000克凝胶为例，其中含有30g壳聚糖、3g透明质酸钠、3g聚甲酚磺醛、0.1mg积雪草总苷。具体制备方法是把30g壳聚糖（水溶的）、3g透明质酸钠加入960毫升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把3g聚甲酚磺醛充分分散于5毫升丙二醇中、把分散好的聚甲酚磺醛加入上述充分溶解的壳聚糖与透明质酸钠的溶液中，继续搅拌使各组分混合均匀，调节溶液的pH值在5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤积雪草总苷的水溶液，再按照每千克凝胶中0.1mg积雪草总苷的含量加入凝胶中制成成品。

实施例2: 本发明皮肤创面修复用凝胶剂

一种用于修复皮肤创面的凝胶剂，按重量百分比计包括：5%的壳聚糖、0.1%的透明质酸钠、0.1%的聚甲酚磺醛、0.5%的积雪草总苷。

    以制备一千克凝胶为例，即每千克凝胶中含有50g壳聚糖、1g透明质酸钠、1g聚甲酚磺醛、5mg积雪草总苷。具体制备方法是把50g壳聚糖（水溶的）、1g透明质酸钠加入960毫升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把1g聚甲酚磺醛充分分散于5毫升丙二醇中、把分散好的聚甲酚磺醛加入上述充分溶解的壳聚糖与透明质酸钠的溶液中，继续搅拌使各组分混合均匀，调节溶液的PH值在5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤积雪草总苷的水溶液，再按照每千克凝胶中5mg 的含量加入凝胶中制成成品。

实施例3: 本发明皮肤创面修复用凝胶剂

一种用于修复皮肤创面的凝胶剂，按重量百分比计包括：4%的壳聚糖、0.1%的透明质酸钠、0.2%的聚甲酚磺醛、0.04%的积雪草总苷。

以制备一千克凝胶为例，即每千克凝胶中含有40g壳聚糖、1g透明质酸钠、2g聚甲酚磺醛、0.4mg积雪草总苷。具体制备方法是把40g壳聚糖（水溶的）、1g透明质酸钠加入960毫升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把2g聚甲酚磺醛充分分散于5毫升丙二醇中，然后把分散好的聚甲酚磺醛加入上述充分溶解的壳聚糖与透明质酸钠溶液中，继续搅拌使各组分混合均匀，调节溶液的pH值在5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤积雪草总苷的水溶液，再按照每千克凝胶中0.4mg积雪草总苷的含量加入上述凝胶状混合物中制成成品。

实施例4:本发明皮肤创面修复用凝胶剂

一种用于修复皮肤创面的凝胶剂，按重量百分比计包括：3%的壳聚糖、0.5%的透明质酸钠、0.3%的聚甲酚磺醛、0.04%的积雪草总苷。

以制备一千克凝胶为例，即每千克凝胶中含有30g壳聚糖、5g透明质酸钠、3g聚甲酚磺醛、0.4mg积雪草总苷。具体制备方法是把30g壳聚糖（水溶的）、5g透明质酸钠加入960毫升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把3g聚甲酚磺醛充分分散于5毫升丙二醇中、把分散好的聚甲酚磺醛加入上述充分溶解的壳聚糖与透明质酸钠的溶液中，继续搅拌使各组分混合均匀，调节溶液的pH值在5.0至6.0之间，最终变成凝胶状混合物；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤积雪草总苷的水溶液，再按照每千克凝胶中0.4mg积雪草总苷的含量加入上述凝胶状混合物中制成成品。

实施例5: 本发明皮肤创面修复用凝胶剂

一种用于修复皮肤创面的凝胶剂，按重量百分比计包括：6%的壳聚糖、0.05%的透明质酸钠、0.4%的聚甲酚磺醛、0.3%的积雪草总苷。

    以制备一千克凝胶为例，即每千克凝胶中含有60g壳聚糖、0.5g透明质酸钠、4g聚甲酚磺醛、3mg积雪草总苷。具体制备方法是把60g壳聚糖（水溶的）、0.5g透明质酸钠加入960毫升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把4g聚甲酚磺醛充分分散于5毫升丙二醇中、把分散好的聚甲酚磺醛加入上述充分溶解的壳聚糖与透明质酸钠的混合溶液中，继续搅拌使各组分混合均匀，调节溶液的pH值在5.0至6.0之间，最终变成凝胶状混合物；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤积雪草总苷的水溶液，再按照每千克凝胶中3mg积雪草总苷的含量加入上述凝胶状混合物中制成成品。

实施例6: 本发明皮肤创面修复用凝胶剂

一种用于修复皮肤创面的凝胶剂，按重量百分比计包括：1%的壳聚糖、1%的透明质酸钠、0.6%的聚甲酚磺醛、0.4%的积雪草总苷。

以制备一千克凝胶为例，即每千克凝胶中含有10g壳聚糖、10g透明质酸钠、6g聚甲酚磺醛、4mg积雪草总苷。具体制备方法是把10g壳聚糖（水溶的）、10g透明质酸钠加入960毫升纯化水中，用高速分散机使其充分溶解；同时把6g聚甲酚磺醛充分分散于5毫升丙二醇中、把分散好的聚甲酚磺醛加入上述充分溶解的壳聚糖与透明质酸钠的混合溶液中，继续搅拌使各组分混合均匀，调节溶液的pH值在5.0至6.0之间，产品变成凝胶状；最后用0.22um微孔滤膜无菌过滤积雪草总苷的水溶液，再按照每千克凝胶中6mg积雪草总苷的含量加入凝胶中制成成品。

实施例7：本发明皮肤创面修复用乳膏剂

一种修复皮肤创面的乳膏剂，具体采用如下处方（重量百分比）:聚甲酚磺醛0.3%、积雪草总苷0.3%，硬脂酸10%、白凡士林9%、单硬脂酸甘油酯6%、聚山梨醇酯65%、丙二醇6%、甲基纤维素0.07%、羟苯乙酯0.02%、蒸馏水适量。

制备工艺为:将硬脂酸、白凡士林和单硬脂酸甘油酯盛于容器内，在70-80℃加热熔化，作为油相；再将聚山梨酯-80、丙二醇、羟苯乙酯、积雪草总苷及聚甲酚磺醛加入溶有甲基纤维素的蒸馏水中，加热至70-80℃，作为水相；将水相在搅拌下加入到油相中，不断搅拌直至变凉，形成乳剂基质型软膏，分装于管内即得本发明皮肤创面修复用乳膏剂。

实施例 8：本发明皮肤创面修复用搽剂

   一种修复皮肤创面的搽剂，具体采用如下处方（重量百分比）：聚甲酚磺醛0.3%、积雪草总苷0.3%，丙三醇50%，氯化钠3%，尿素9%，余量为蒸馏水。

制备工艺：在常温常压下，称量处方量聚甲酚磺醛和积雪草总苷，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中。最后加蒸馏水定容，充分混匀后用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至6.0即可得到本发明皮肤创面修复用搽剂。

实施例 9：本发明皮肤创面修复用膏剂

一种修复皮肤创面的乳膏剂，具体采用如下处方（重量百分比）:聚甲酚磺醛0.6%、积雪草总苷0.4%、白凡士林60%，蒸馏水适量。

制备工艺：将聚甲酚磺醛和积雪草总苷置于灭菌乳钵中，加入灭菌后蒸馏水适量研成细腻糊状，分次等量递加处方量白凡士林，研匀分装得到本发明皮肤创面修复用乳膏剂。

其余剂量组的药物制剂可参照上述实施例制备得到，制备工艺按照上述工艺适当调整即可，这对于本领域技术人员来说是容易得到的。

（二）药效学实施例部分

实施例10：本发明皮肤创面修复用药物组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀影响

取昆明种小鼠108 只，体重18-22g，随机分为9个组，每组12 只，分别为给与下述受试药物：

空白组：不使用任何敷料或涂抹给予蒸馏水；

聚甲酚磺醛高组：涂抹给予0.6%的聚甲酚磺醛凝胶剂，0.2克/只；

聚甲酚磺醛低组：涂抹给予0.1%的聚甲酚磺醛凝胶剂，0.2克/只；

积雪草总苷高组：涂抹给予0.06%积雪草总苷凝胶剂，0.2克/只；

积雪草总苷低组：涂抹给予0.01%积雪草总苷凝胶剂，0.2克/只；

组合物1组：涂抹给予0.6%的聚甲酚磺醛和0.01%积雪草总苷凝胶剂，0.2克/只；

组合物2组：涂抹给予0.1%的聚甲酚磺醛和0.01%积雪草总苷凝胶剂，0.2克/只；

组合物3组：涂抹给予0.6%的聚甲酚磺醛和0.06%积雪草总苷凝胶剂，0.2克/只；

组合物4组：涂抹给予0.1%的聚甲酚磺醛和0.06%积雪草总苷凝胶剂，0.2克/只；

各给药组每天给药一次，连续7 天，末次给药1h 后，每只小鼠右耳外侧均匀涂二甲苯1ml/10g，左耳为对照，1h 后将小鼠脱颈处死，在左右耳同样部位用直径9mm 的巩膜环冲下耳片，用电子天平分别称耳片重，以两耳片重量之差为肿胀度，计算各组小鼠耳肿胀度均值与标准差，并计算肿胀度抑制率，结果见表2 ；抑制率=（对照组平均耳肿胀度- 给药组平均耳肿胀度）/ 对照组平均耳肿胀度×100% ；

             表1本发明凝胶剂对二甲苯导致耳肿胀模型的抗炎作用

                                                   

     与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，与聚甲酚磺醛高组相比，#P＜0.05，##P＜0.01

       与积雪草总苷高组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；

由表1可以看出，本发明组合物凝胶剂和积雪草总苷组在降低小鼠耳肿胀模型的耳肿胀方面均具有一定效果，其中本发明药物组合物组与对照组相比具有极显著性差异，并且无论与聚甲酚磺醛单药组相比还是与积雪草总苷单药组相比，本发明药物组合物在降低小鼠耳肿胀模型的耳肿胀方面均具有显著性或极显著性的差异。这表明本发明药物组合物具有很好的抗炎效果，两种药物在降低小鼠耳肿胀模型的耳肿胀方面具有协同作用，这对于皮肤创面修复具有重要的意义。

实施例11：本发明皮肤创面修复用的药物组合物对皮肤创面修复的治疗作用

1. 实验方法

用18-22g 的小鼠构建伤口修复模型，雌雄各半，随机分组。首先采用20％的乌拉坦作为实验小鼠的麻醉剂，剂量为0.01ml/g。采用腹腔内注射的方式对小鼠进行麻醉，麻醉剂注射10 分钟待小鼠处于麻醉状态后，剪去实验小鼠背部的毛，剪毛的区域可根据伤口的大小而定。剪完后，用酒精棉对小鼠无毛区进行消毒，同时对手术剪、镊子等手术器械消毒。用镊子夹起小鼠背部已经剪过毛的皮，用手术剪剪出直径为5mm 的圆形伤口。在伤口处敷上已消毒的水凝胶敷料（约10mg）。每天对小鼠换一次受试药物，通过对伤口面积测定来记录伤口的变化。各组受试药物分别如下所示：

空白组：不使用任何敷料或涂抹给予蒸馏水；

聚甲酚磺醛高组：涂抹给予0.6%的聚甲酚磺醛凝胶剂，0.6克/只；

聚甲酚磺醛低组：涂抹给予0.1%的聚甲酚磺醛凝胶剂，0.6克/只；

积雪草总苷高组：涂抹给予0.06%积雪草总苷凝胶剂，0.6克/只；

积雪草总苷低组：涂抹给予0.01%积雪草总苷凝胶剂，0.6克/只；

组合物1组：涂抹给予0.6%的聚甲酚磺醛和0.01%积雪草总苷凝胶剂，0.6克/只；

组合物2组：涂抹给予0.1%的聚甲酚磺醛和0.01%积雪草总苷凝胶剂，0.6克/只；

组合物3组：涂抹给予0.6%的聚甲酚磺醛和0.06%积雪草总苷凝胶剂，0.6克/只；

组合物4组：涂抹给予0.1%的聚甲酚磺醛和0.06%积雪草总苷凝胶剂，0.6克/只；

   各给药组均在相同环境下饲养，自由饮水。分别于表2所示时间点测定伤口面积，并计算伤口愈合率。伤口愈合率=1-测试时间伤口面积/初始伤口面积

2. 实验结果

表2为本发明凝胶剂对皮肤伤口修复功能的评价，结果显示用药后，聚甲酚磺醛单药组、积雪草总苷单药组以及药物组合物给药组在给药后的伤口愈合率与空白组相比具有显著性或极显著性的差异，其中在用药后的第1 天，积雪草总苷高组的伤口愈合率的25％，略低于组合物给药1、2、3、4组的伤口愈合率。随着给药时间的延续，本发明组合物1、2、3、4组的伤口愈合率明显优于聚甲酚磺醛单药组和积雪草总苷单药组，存在显著性或极显著性的差异。本发明药物组在120h后伤口愈合率均高于85%以上，用药168小时后伤口愈合率在95以上，伤口基本愈合。这表明本发明药物组合物中聚甲酚磺醛和积雪草总苷良种成分在促使伤口愈合方面具有显著的协同作用。

表2本发明所述凝胶剂对皮肤伤口修复功能的评价

  

与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，与聚甲酚磺醛高组相比，#P＜0.05，##P＜0.01

       与积雪草总苷高组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

实施例12：本发明皮肤创面修复用的药物组合物治疗深Ⅱ度烧和Ⅲ度烧烫伤患者临床试验研究

2、资料与方法

1.1    一般资料：湖北省荆州市2006年10月至2009年10月烧烫伤患者125例，男85例，女40例，年龄5～70岁，平均年龄35岁；按照烧烫伤原因分为：沸水烫伤67例，火烧伤58例；按照烧烫伤程度分为：深Ⅱ度烧烫伤75例，Ⅲ度烧烫伤50例。

1.2分组与给药方法

 深Ⅱ度烧烫伤患者75例，分为5组，每组15人，并设置对照烧伤喷雾剂给药组。烧伤喷雾剂的处方和制备方法为：

处方：黄连5g，黄柏5g，大黄2g，紫草5g，川芎5g，白芷5g，红花2g，地榆5g，榆树皮50g，酸枣树皮10g，冰片适量。

以上十二味，除冰片外，其余黄连等十一味适当汾碎，过筛，用75%乙醇适量浸渍 2次，每次48小时以上，共收集浸渍液130ml，滤过，加入冰片(每公斤药液加冰片 5g)，搅拌均匀，密闭，静置24小时，灌装，即得。

各给药组具体给药方法如下：

烧伤喷雾剂组：外喷按本实施例上述所述工艺和处方制备的烧伤喷雾剂；

药物组合物搽剂组：外涂本发明实施例8制备的药物组合物搽剂。

药物组合物软膏剂组：外涂本发明实施例7制备的药物组合物软膏剂。

药物组合物膏剂组：外涂本发明实施例9制备的药物组合物膏剂。

药物组合物凝胶剂组：外涂实施例6制备的药物组合物凝胶剂。

Ⅲ度烧烫伤患者50例，分为5组，每组10人，具体给药方法如下：

烧伤喷雾剂组：外喷本实施例上述工艺和处方制备的烧伤喷雾剂；

药物组合物搽剂组：外涂实施例8制备的药物组合物搽剂。

药物组合物软膏剂组：外涂实施例7制备的药物组合物软膏剂。

药物组合物膏剂组：外涂实施例9制备的药物组合物膏剂。

药物组合物凝胶剂组：外涂实施例6制备的药物组合物凝胶剂。

上述制剂中药物含量以0.45g/g计，根据烧烫伤面积确定给药量，以能够全部覆盖创面为准。

1.3治疗方法：在无菌操作下，将烫烧伤的创面常规消毒，先用低浓度的碘伏和生理盐水简单清洗创面，清除附着物及脱落皱皮，张力高的水疱穿刺放液，尽量保持残留上皮，剪除脱落或坏死表皮，感染创面行彻底清创，向创面外涂或喷洒相应的药液，白天每3-4小时1次，每天涂药3-4次。用药后充分暴露创面，不可覆盖，防止进水，冬天注意保暖。

痊愈疗效标准：用药后肿胀消失，疼痛感消失，创面无感染，痂下愈合，有表皮生长，创面基本修复或全部修复。用药后记录7d、14d、21d内痊愈人数，计算14d治愈率，14d治愈率=14d内痊愈人数/病例总人数×100%；定义创面完全上皮化所需的时间为愈合时间，记录每例患者的愈合时间，并对愈合时间进行t检验比较；记录烧烫伤患者的创面疤痕情况，记录留下疤痕的患者例数，计算疤痕率，疤痕率=留下疤痕的患者例数/病例总人数×100% ；应用统计软件SPSS 11.0进行各治疗组治愈率和疤痕率的 χ²检验。若χ²>χ² _0.05,1=3.84，以p<0.05具有统计学差异性。结果见表3。

3、试验结果显示（见表3）：

1）  无论对于深Ⅱ度还是Ⅲ度烧烫伤患者而言，本发明药物组合物在提高14d治愈率和缩短愈合时间方面取得了显著的进步，并且在14d治愈率和愈合时间方面，药物组合物组与烧伤喷雾剂组相比具有显著性或极其显著性差异；

2）  从本发明药物组合物和烧伤喷雾剂治疗烧烫伤的疤痕率来看，随着烧烫伤程度的加重，烧烫伤喷雾组疤痕率随之增大，从48.27%到76.92%。由此可见，随着烧烫伤程度的增加，烧伤喷雾剂治疗烧烫伤的效果减弱。但是，从本发明药物组合物治疗不同程度的烧烫伤后的疤痕率发现，治疗深Ⅱ度烧烫疤痕率和治疗Ⅲ度烧烫伤疤痕极低。很显然，本发明的药物组合物在治疗烧伤后的留疤问题上取得了预料不到的技术效果。

3） 从本发明药物组合物不同药物剂型对烧烫伤患者的治疗情况来看，各药物组合物不同剂型在治愈率方面，但在疤痕率和愈合时间方面，本发明药物组合物凝胶剂组与其他药物组合物剂型组相比明显降低，因此凝胶剂为本发明药物组合物的最优剂型。

表3 本发明药物组合物对烧烫伤患者的临床治疗情况

   注：^★与烧伤喷雾剂组比较，p<0.05；^★★P<0.01。

综上所述仅是本发明的几个优选实施方案，对于本技术领域的原理方案，在不脱离本发明原理的前提下，做出的若干针对本发明的改进和修饰，也视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种皮肤创面修复药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中含有如下活性组分：聚甲酚磺醛和积雪草总苷。

2.如权利要求1所述的皮肤创面修复药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中聚甲酚磺醛和积雪草总苷的重量比为（0.1-0.6）：（0.01-0.5）。

3.如权利要求1-2任一所述的皮肤创面修复药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是外用制剂。

4.如权利要求3所述的皮肤创面修复药物组合物，其特征在于：所述外用制剂为凝胶剂、搽剂、软膏剂或膏剂。

5.如权利要求4所述的皮肤创面修复药物组合物，其特征在于：所述凝胶剂中还含有壳聚糖或其可药用的盐、透明质酸或其可药用的盐。

6.一种如权利要求5所述的皮肤创面修复药物组合物，其特征在于所述凝胶剂中按重量份数包括：壳聚糖0.001-10份、透明质酸钠0.001-8份、聚甲酚磺醛0.1-0.6份和积雪草总苷0.01-0.5份，所述凝胶剂的pH值在5.0-6.0之间。

7.如权利要求6所述的皮肤创面修复药物组合物，其特征在于所述凝胶剂按重量份包括：壳聚糖1-6份，透明质酸钠0.01-5份，聚甲酚磺醛0.1-0.6份，积雪草总苷0.01-0.5份。

8.如权利要求7所述的皮肤创面修复药物组合物，其特征在于所述凝胶剂按重量份包括：壳聚糖3份，透明质酸钠0.5份，聚甲酚磺醛0.3份，积雪草总苷0.04份。

9.如权利要求1、2、4或5所述的皮肤创面修复药物组合物，在制备治疗或预防皮肤创面的药物中的用途， 所述皮肤创面为烧伤、烫伤、褥疮、切口或溃疡引起的创面。