CN104940218A - 异甘草苷在制备治疗皮肤创伤愈合药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了异甘草苷在制备治疗皮肤创伤愈合药物中的应用。经体内动物实验验证，利用大鼠皮肤创伤模型，异甘草苷能够增加创面毛细血管和胶原纤维形成，缩短皮肤创伤愈合时间。本发明中的异甘草苷可作为原料，进一步制备治疗创伤愈合的药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及异甘草苷在制备皮肤创伤愈合药物中的应用。
背景技术
皮肤组织的创伤愈合是一个复杂的过程。研究表明，难以愈合的创伤一般伴有毛细血管生成数量减少，各种细胞生长因子含量降低，细胞增殖能力下降，胶原合成减少，细胞外基质过度降解等因素。胶原是构成修复组织的主要细胞外基质成分，由成纤维细胞摄取甘氨酸、脯氨酸、赖氨酸等氨基酸，经细胞内和细胞外两个阶段而形成。同时，组织修复需要毛细血管为其提供氧和必要的营养物质，如果毛細血管生成减少就会影响创面愈合。
中药促进皮肤愈合的作用十分广泛，可涉及愈合的各个环节，研究中药对创面血管生成的影响和对相关细胞生长因子分泌的影响已成为临床实践中关注的热点。
异甘草苷，英文名为Isoliquiritin，分子式C21H22O9分子量418.39，CAS号：5041-81-6，属于查尔酮型黄酮苷(化学结构见下式)，是甘草中的主要黄酮类成分，可作为甘草药材及其制剂质量控制的对照品。目前对于异甘草苷单体成分的活性研究主要集中在抗氧化、抗溃疡、抗炎活性的研究报道，异甘草苷还能够抑制脂质过氧化，并能抑制酪氨酸单酚酶的活性作用，可作为潜在的美白化妆品添加剂。
近年来，黄酮类结构化合物被广泛报道具有血管新生调节活性，其中，毛蕊异黄酮作为其中的代表性化合物，已被报道具有显著的促血管活性。
尚未见有异甘草苷对治疗皮肤创伤愈合的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供异甘草苷在制备治疗皮肤创口愈合药物中的应用，其效果明显。
发明人意外发现异甘草苷能够促进皮肤创口愈合，因此，本发明提供异甘草苷在制备治疗皮肤创口愈合药物中的应用。
所述的促进创口愈合是通过促进创面毛细血管和胶原纤维的形成，缩短皮肤创伤愈合时间实现的。
所述的药物剂型为口服给药剂型、注射给药剂型、粘膜给药剂型或经皮给药剂型，具体来说，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、凝胶剂或贴剂等剂型。可以通过本领域已知的方法制备药物剂型。
有益效果：本发明以异甘草苷在大鼠皮肤创伤模型上进行验证，结果显示异甘草苷对毛细血管和胶原纤维形成具有促进作用，进而实时观察药物对于皮肤创面的保护与恢复作用，实验结果表明异甘草苷对皮肤创面具有明显的促进愈合作用，且与剂量成一定的量效关系。本发明的异甘草苷可作为潜在治疗皮肤创伤愈合的候选药物。
附图说明
图1为大鼠各分组体重变化。
图2为对照组和造模组创面愈合率。
图3为加药后各组大鼠体重变化。
图4为加药后各组创面愈合率。
图5为加药后各组创面完全上皮化时间。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
试验药物：异甘草苷购于南京泽朗医药科技有限公司，纯度>98.0％(HPLC法)，溶于DMSO中配制成浓度为100mM的储备液，分装并于-20℃保存。
实施例1：大鼠皮肤难愈性创伤模型制备
30只SD雄性大鼠，适应性喂养3d，分为两组，各15只。
对照组：一般皮肤损伤模型：用4％水合氯醛(10L/kg)腹腔注射麻醉后，剃去大鼠背部长毛，用直径为2.6cm的圆形塑料环藤龙胆紫在背部正中标记造模面积，在无菌条件下剪去大鼠造模区皮肤，深达筋膜。
造模组：皮肤缺损+激素干预：用4％水合氯醛(10L/kg)腹腔注射麻醉后，剃去大鼠背部长毛，用直径为2.6cm的圆形塑料环藤龙胆紫在背部正中标记造模面积，在无菌条件下沿脊推方向作两条深达筋膜的切口，造成全层皮肤缺损开放性创面。在大鼠股肌注射氢化可的松(60mg/kg)，连续3d；6层医用纱布覆盖创面，用橡皮膏包扎固定。14d后，腹主动脉取血处死，剪取未完全愈合处皮肤，大小为0.3cm×0.2cm，置于4％多聚甲醛溶液中固定。
观测指标
一般情况：观察造模后大鼠整体情况，记录每日体重变化情况。
创面愈合面积
记录每日创面愈合面积，用透明膜覆创面画膜、剪膜，置分析天平称取质量并换算成面积并计算创面愈合率。
创面愈合率＝(给药前创面面积-未愈合创面面积)/给药前创面面积×100％
组织形态学观察
大体观察：肉眼观察各组大鼠创面形态。组织形态学观察：将置于4％多聚甲醛溶液固定的肉芽组织进行脱水、透明、浸錯、包埋、切片，进行HE染色，光学显微镜下观察组织形态。
数据处理
通过GraphPad Prism 6.0软件统计作图，分析实验结果。
结果
1、大鼠一般情况及体重变化情况
由图1所示，造模后，大鼠体重出现下降。实验期间，出现食少、便溏，有的大鼠还出现尾冷、嗜睡、活动减少等症状，并且体重有随时间变化的趋势。
2、造模后创面形态及创面愈合率
由图2可知，造模后创面渗出液量较多，创面颜色晦暗，毛细血管数量较少；时间对创面愈合率变化有显著作用。激素诱导造模可延缓创面愈合。
3、创面组织形态学观察
HE染色显示：造模组创面有新生的表皮，但较薄，结构不完整，未完全覆盖创面。痂皮下有组织液，真皮层中毛细血管和胶原纤维较少。
结论：
大鼠的自愈能力很强，一般的皮肤损伤模型，很难满足用药周期的要求，模型的创面表现与临床的用药指症也相去甚远，所以我们实验研究釆用糖皮质激素诱导造模。研究表明注射了氢化可的松的大鼠出现饮食减少、体重下降、尾冷等症状；HE染色显示也说明激素干预可以加重创面的损伤程度，降低毛细血管和胶原纤维的再生能力。
实施例2：异甘草苷对大鼠皮肤创面愈合的影响
药物制备：生肌玉红膏(阳性药)和异甘草苷(10，30，100μM)与黄凡士林以1:4比例调成膏剂，均匀涂抹在纱布上制成药膏纱条，凡士林纱条上涂抹黄凡士林，每平方厘米均含膏剂9mg。
50只体重为(200～230g)的大鼠用做一般情况和创面愈合的实验研究。适应性喂养3d后，随机分为造模组(对照组)、生肌玉红膏组(阳性对照组)、异甘草苷高剂量组(100μM)、异甘草苷中剂量组(30μM)、异甘草苷低剂量组(10μM)。
造模：全部大鼠用4％水合氯醛(10L/kg)腹腔注射麻醉后，剃去背部长毛，面积4cm×4cm，在脱毛区用直径为2.6cm的圆形塑料环蘸龙胆紫在背部正中标记造模面积，在无菌条件下剪去造模区皮肤，深达筋膜，随后股肌注射氢化可的松注射液(60mg/kg)。给药：造模后第2d开始给药，造模组给予黄凡士林纱条，各给药组给予相应药膏纱条，用医用纱布和橡皮膏固定，每天给药1次。连续给药直至所有大创面完全上皮化，共给药28d。造模后观察大鼠的一般情况，记录各组的体重变化情况，创面愈合情况，记录每日创面愈合面积，计算各组的创面愈合率。记录大鼠的创面从给药到完全上皮化的时间，计算各组创面的平均愈合天数。HE染色观察创面组织形态学。通过GraphPad Prism 6.0软件统计作图，分析实验结果。
结果
1、大鼠一般情况及体重变化情况
50只大鼠造模后出现食少、便溏、体重下降，尾冷、嗜睡、活动减少等症状，给药期间各组大鼠体重有随时间变化的趋势，异甘草苷不同浓度对体重变化没有明显作用，见图3。
2、创面愈合情况
造模时由于手工剪裁的误差造成各组创面面积之间有差异，所以评价创面愈合情况时采用创面愈合率进行比较。高剂量组创面愈合率最高，中剂量组与阳性组愈合效果相差不大，低剂量组效果稍低但比造模组自身愈合率高，见图4。
3、完全上皮化时间
造模组创面的平均愈合天数均长于其他4组。创面开始出现上皮化时间，高剂量组最早，中剂量组其次，低剂量组和阳性药组相差不大，见图5。
4、造模后创面表现及给药后创面的变化情况
造模后，创面颜色晦暗，渗出液腥臭，创缘隆起。高剂量组自给药3d起创面愈合速度较快，创面颜色较其他4组红活，创面分泌物逐渐稠厚，到7d时创面中心有较多新生的肉芽组织，给药14d，各组创面变化不太明显。
中剂量组较阳性药愈合效果较好，但差异不太显著。低剂量组比阳性药效果稍弱，但与造模组自愈相比，可以看见创面红活，分泌物逐渐稠厚，加快了愈合。
5、给药后各组创面的组织形态学观察
HE染色显示：正常的皮肤有完成的表皮结构，靠近表皮的乳头层中有成纤维细胞、和炎性细胞散在分布，胶原纤维粗大且交织成网，有毛囊、腺体,结构清晰。造模组创面没有新生的表皮，在真皮层炎性细胞聚集分布，成纤维细胞分散，毛细血管、胶原纤维较少。高剂量组大鼠创面有新生的角质层和基底层，基底层下成纤维细胞和炎性细胞散在分布，毛细血管丰富，胶原纤维较多，但形状较细，没有交织成网，未见毛囊、腺体。中剂量组创面有新生的基底层，可见组织液，基底层下成纤维细胞和炎性细胞聚集分布，胶原纤维较多，但形状较细，未见毛囊、腺体。低剂量组创面有组织液，其中炎性细胞聚集分布，成纤维细胞聚集分布，毛细血管较丰富，胶原纤维较少，未见毛囊、腺体。
结论
异甘草苷不同剂量组都能促进大鼠皮肤创面愈合，其中中剂量组和高剂量组效果都优于阳性药组，高剂量组大鼠的创面恢复情况最好，创面平均愈合时间最短，创面愈合率高，说明异甘草苷能较好地改善机体免疫功能，促进创面愈合。
Claims (3)
1.异甘草苷在制备治疗皮肤创伤愈合药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗皮肤创伤愈合是指增加创面毛细血管和胶原纤维形成，缩短皮肤创伤愈合时间。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、凝胶剂或贴剂。
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