CN101648007B - 一种用于治疗下肢溃疡的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗下肢溃疡的药物组合物及其制备方法，属中药领域。其特征是以甘草、白芷、当归、紫草、血竭、胶原蛋白依一定比例配比，经过提取精制，加制剂辅料按常规方法制成相应的制剂。本发明治疗糖尿病足和慢性下肢溃疡具有良好效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是一种用于治疗糖尿病足和慢性下肢溃疡的中药组合物，属中药领域。
背景技术
中医外科疾病糖尿病足和慢性下肢溃疡均是以皮肤破损或溃疡为表征，由于该类疾病多引起皮肤表面缺损，造成深达真皮层或更深的皮肤损害，往往缠绵难愈，病程较长，是医者公认的难治性疾病。中医外治法强调“外科之治，重在外治”，“外治之要，重在‘祛腐生肌’”，既要达到抗菌消炎、活血化瘀的效果，又要能够促进破损和溃疡创面组织细胞的再生。中药外用制剂如散剂、洗剂、硬膏剂、贴剂、油膏剂、软膏剂等，虽然已在临床应用中取得了较好的疗效，但现有制剂仍然存在疼痛刺激、易致感染、易留疤痕、用药不便等缺陷，难以适应外科给药方便、起效迅速、加速愈合、不留疤痕、用药舒适等要求，限制了其临床推广和应用。因此开发一种新型的给药形式，是使中药外用制剂在治疗糖尿病足和慢性下肢溃疡疾病中得以推广应用的关键所在。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种更有效的，副作用小的，无污染的，具有协同作用的药物；本发明的第二目的是提供该药物的制备方法及其在治疗糖尿病足和慢性下肢溃疡疾病中的应用。
本发明目的第一目的是这样实现的：
发明人提供一种药物，该药物的原料药由当归、白芷、紫草、血竭、甘草、胶原蛋白组成，其用量在下述范围都有较好的疗效：当归30～90重量份、白芷30～90重量份、紫草30～90重量份、甘草30～90重量份、血竭10～40重量份、胶原蛋白40～200重量份。
原料药配比进一步优化为：当归40～80重量份、白芷40～80重量份、紫草40～80重量份、甘草40～80重量份、血竭14～34重量份、胶原蛋白50～150重量份。
优选的原料药重量配比为：当归60重量份、白芷60重量份、紫草60重量份、甘草60重量份、血竭24重量份、胶原蛋白100重量份。
本发明的核心在于加入胶原蛋白作为药用物质。胶原蛋白具有优良的成纤性能、止血性能、细胞间相互作用性能、促进伤口愈合与组织修复等性能，胶原蛋白和人体皮肤组织结构相似，作为皮肤组织生长的原料，直接参与皮肤的生长，同时伴有血小板凝集功能，还可机械止血作用。
本发明结合临床中药外治法的特点，创造性地将胶原蛋白与中药有机结合，从而提供了一种治疗皮肤破损和溃疡类疾病的新的给药形式，胶原蛋白不仅可以作为中药有效成分的药物载体，辅助制剂成型，并可充分覆盖创面，更加有利于发挥中药有效成分的“祛腐”功效，而且还能够充分利用胶原蛋白的低免疫源性、与宿主细胞和组织之间的协调能力强、止血效果好、可生物降解、物理机械性能好等优势，更有意义的是发挥其优良的成纤性能，并与伤口紧密结合，主动参与创面的愈合过程，加速“生肌”进程，从而使中医外治法的“祛腐生肌”治则辩证统一于这种新型外用制剂给药形式之中。
本发明不是将中药与胶原蛋白简单机械地相加，而是在传统中医药理论指导下，采用现代制剂新技术新方法，对中药外用给药形式进行的集成创新研究。一方面，胶原蛋白作为胶原的水解产物，现仅用于医疗器械字管理的止血材料及美容化妆品中，其制备工艺和质量标准要求偏低，目前尚未有在中药制剂方面应用的报道。其主要成分为多肽及寡肽，作为亲水性的高分子材料应用，可网络大量的水或药液，其高分子特性又能够辅助成型，制成的湿敷剂、凝胶剂、即型凝胶剂、海绵剂、喷雾剂等外用剂型均具亲水性，宜于中药有效成分的释放，起效迅速，而且胶原蛋白的生物可降解性能和黏附性能可使中药成分缓慢释放，持续作用时间长，大大减少外用药的换药次数，充分释药后不需除去，减少患者的疼痛；另一方面，外用中药和胶原蛋白既各自发挥“祛腐”、“生肌”作用，又相互协同促进对方更好的、多靶点的、发挥综合治疗作用，中药是通过“祛腐”使组织细胞再生，胶原蛋白和人体皮肤组织结构相似，作为皮肤组织生长的原料，直接参与生长以“生肌”，同时伴有血小板凝集功能，还可机械止血作用，协助中药“祛腐”，二者协同相辅相成，有利地促进病变皮肤愈合康复。
在该技术方案中，原料药中的胶原蛋白可以用胶原代替，或以胶原蛋白与胶原的混合物代替，其作用不变。以上各组成中的单味中药，也可以用具有相同药性、功效的中药替换。
胶原主要从猪皮、牛皮、牛跟腱、猪跟腱、猪骨、牛骨等原料中水解得到，方法为先除去非胶原性附属物，如碎肉、筋膜、脂肪、毛等，再采用胃蛋白酶或无花果蛋白酶低温酶解切除非胶原性尾肽部位，溶于稀有机酸中而得到，其相对分子量为250～300kD，具有三螺旋结构，含有大量的由脯氨酸或羟脯氨酸组成的肽键；胶原进一步水解得明胶，可采用酶解的方法或加温加压煎煮的方法，其相对分子量为100～200kD，三螺旋结构已被破坏，成单链或片段存在；胶原蛋白为明胶的更进一步酶解产物，需先采用高温高压的方式使胶原或明胶，可以用胶原酶、胰酶、胰蛋白酶、碱性蛋白酶中的任一种进行酶解或两种以上的酶进行组合酶解，或以胃蛋白酶和胰酶(或胰蛋白酶)进行仿生酶解，所得胶原蛋白的相对分子量在100kD以下，其中绝大部分以胶原蛋白寡肽的形式存在，相对分子量在10kD以下。胶原蛋白还可以直接从明胶、阿胶、新阿胶等原料中酶解得到，以明胶为原料酶解时需用酸法水解所得明胶(A型)或以酶法水解法所得明胶。胶原和明胶的相对分子量大，水溶性差，粘稠度高，机械强度高，辅助药物成型性强，能黏附伤口，而且在人体胶原酶的作用下，酶解成寡肽或氨基酸参与组织生长；而胶原蛋白的相对分子量较小，所含的胶原蛋白寡肽较多，水溶性强，易于被人体吸收利用，而且由于脯氨酸和羟脯氨酸含量较多，可以直接参与机体的组织细胞生长，为其提供原料。胶原、明胶、胶原蛋白均能在中药外用制剂中起促进皮肤组织细胞生长的作用。
本发明的第二目的是提供上述药物的制备方法及其应用。本领域技术人员可以方便地将本发明药物成分配合适当的辅料，制备成各种外用制剂。本发明药物的制备工艺按下述步骤进行：
(1)取甘草、白芷、当归、紫草，用水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩至60℃时相对密度为1.0～1.2的浓缩液，加乙醇使含醇量达50～80％，静置冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.1～1.2的浓缩液；取血竭以无水乙醇溶解，滤过，滤液备用；取胶原蛋白，以蒸馏水溶解，加入药用辅料，溶解，加入原料药提取液，混合均匀，制成相应外用制剂。
(2)取甘草、白芷、当归、紫草，用50～90％乙醇提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.1～1.2的浓缩液；取血竭以无水乙醇溶解，滤过，滤液备用；取胶原蛋白，以蒸馏水溶解，加入药用辅料，溶解，加入原料药提取液，混合均匀，制成相应外用制剂。
以上制备工艺中，胶原蛋白可以用胶原代替，或以胶原蛋白与胶原的混合物代替，可以制备成凝胶剂、湿敷剂或喷雾剂，但本发明不限于上述剂型。成型工艺可以另加入卡波姆、壳聚糖、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆、结冷胶等赋型剂，也可以加入其他辅助成型药用辅料，如氮酮、卵磷脂、甘油、丙二醇、吐温80、乙醇、三乙醇胺等。
以上组成是按照重量份作为配比的，在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减少，但各组成之间的生药材重量配比比例不变。
本发明中药组合物可以在制备用于治疗糖尿病足和慢性下肢溃疡疾病等以皮肤破损和溃疡为表征的疾病的药物中应用。
有益效果
为进一步验证本发明药物组合物的治疗作用，发明人进行了动物药效学实验及临床试验考察：
一、对小鼠的抗炎作用研究
1、材料
1.1动物
动物：昆明种小鼠，雄性，体重20±2g，购自山东大学实验动物中心。
1.2供试样品
供试药物：取甘草60g、白芷60g、当归60g、紫草60g，用水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度60℃为1.16的浓缩液，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度60℃为1.15的浓缩液；取血竭24g以无水乙醇50ml溶解，滤过，滤液备用；取胶原蛋白100g，以蒸馏水溶解，加入羟丙甲基纤维素10g，润胀24小时，加入上述原料药提取液、吐温80 20ml、氮酮10g，加水至1000g，混合均匀，制成凝胶剂。
阳性对照药：取羟丙甲基纤维素1g，加水润胀24小时，加入地塞米松6g、氮酮1g，并加水至100g，混合均匀，即得。
2、方法与结果
2.1实验方法 取30只小鼠用脱毛剂脱去背部毛，清水洗净皮肤表面，静养24h，随机均匀分为3组，空白对照组、本发明凝胶组、阳性对照组，各组每天皮肤给药相应凝胶20g/kg，空白对照组给予空白基质，每天一次，连续给药3天。末次给药后60min，各组动物用二甲苯50ul涂于小鼠左耳廓两面致炎，致炎30min后剪下双耳，锤取双耳相同部位耳片，称重，按下式计算肿胀度和肿胀抑制率。
肿胀度＝致炎侧耳片重-非致炎侧耳片重
肿胀抑制率＝(对照组肿胀度-给药组肿胀度)/对照组肿胀度
2.2实验结果 结果见下表。
表 对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(X±S)
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg) | 肿胀度(mg) | 肿胀抑制率(％) |
| 本发明凝胶组 | 10 | 20 | 7.4±3.8** | 35.7 |
| 阳性药制剂组 | 10 | 20 | 7.3±4.1** | 36.5 |
| 空白对照组 | 10 | - | 11.5±3.7 | - |
注：各给药组与对照组比较。*P＜0.05，**P＜0.01。
以上试验结果表明，本发明凝胶组和阳性药组能够显著降低二甲苯所致小鼠耳肿胀程度，与对照组比较差异显著。
二、对小鼠扭体反应的影响
1、材料
1.1动物 昆明种小鼠，购自山东大学实验动物中心。
1.2药品与试剂
药品：供试药物的制备方法同上。
阳性对照药：取羟丙甲基纤维素1g，加水润胀24小时，加入阿司匹林6g、氮酮1g，并加水至100g，混合均匀，即得。
试剂：0.6％醋酸溶液。
2、方法与结果
2.1实验方法 取小鼠30只，雌雄各半，体重20±2g，用脱毛剂脱去背部毛，清水洗净皮肤表面，静养24h，随机均匀分为3组，每组10只，即空白组、本发明凝胶组、阳性药组，每天皮肤给药，剂量均为20g/kg，空白对照组给予空白基质，每天给药1次，连续给药5天，于最后1次给药后1h，每鼠腹腔注射新配制的0.6％醋酸溶液，立即观察小鼠首次出现扭体反应的潜伏期及10min内小鼠扭体发生数。
2.2试验结果 结果见下表。
表 对0.6％醋酸所致小鼠扭体反应的影响(X±S)
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg) | 首次发生扭体反应的潜伏期(min) | 10min内扭体发生次数(次) |
| 本发明凝胶组 | 10 | 20 | 3.62±0.33** | 10.5±3.4** |
| 阳性药组 | 10 | 20 | 3.51±0.38* | 12.3±3.1* |
| 空白对照组 | 10 | - | 2.41±0.64 | 19.5±5.3 |
注：与空白对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01。
以上试验结果表明，本发明凝胶组和阳性药可明显延长小鼠首次发生扭体的潜伏期，减少小鼠扭体次数，与空白对照组比较具有显著性差异，而且本发明组效果优于阳性药组。
三、对小鼠皮肤溃疡治疗各时间点创面面积的影响
1、材料
1.1动物 SD大鼠，购自山东大学实验动物中心。
1.2药品与试剂
药品：供试药物的制备方法同上。
试剂：50％冰醋酸。
2、方法与结果
2.1实验方法 取健康SD大鼠40只，雌雄各半，于大鼠背部去毛，将预先制成2cm×2cm的印筐，用龙胆紫染色后印在皮肤上，然后沿筐壁统一大小切开皮肤，深入浅筋膜，造成缺损创面，用50％冰醋酸涂创面1次/d，共1周，形成缺损性皮肤溃疡模型。将形成缺损性皮肤溃疡模型的SD大鼠随机分为3组，每组10只：本发明凝胶组、阳性对照组(凡士林)、阴性对照组(空白基质凝胶)。每天1次，观察溃疡周围皮肤生长情况，每隔3天测定皮肤的溃疡面积。
2.2试验结果 结果见下表。
表 大鼠皮肤溃疡治疗各时间点创面面积比较(X±S；n＝10，cm2)
以上试验结果表明，本发明凝胶组可明显加快大鼠溃疡创面愈合速度，比阳性药组和空白对照组效果好。
具体实施方式
下面列举实施例，进一步说明本发明，各实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明：
实施例1
甘草60g 白芷60g 当归60g
紫草60g 血竭24g 胶原蛋白100g
取甘草、白芷、当归、紫草，用水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度60℃为1.16的浓缩液，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度60℃为1.14的浓缩液；取血竭以无水乙醇50ml溶解，滤过，滤液备用；取胶原蛋白，以蒸馏水溶解，加入卡波姆10g，润胀24小时，加入上述原料药提取液、丙二醇10ml、氮酮10g，加水至1000g，混合均匀，制成凝胶剂。
实施例2
甘草80g 白芷80g 当归80g
紫草80g 竭34g 胶原蛋白150g
取甘草、白芷、当归、紫草，用50％乙醇提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度60℃为1.18的浓缩液；取血竭以无水乙醇50ml溶解，滤过，滤液备用；取胶原蛋白，以蒸馏水溶解，加入壳聚糖5g，溶解，加入上述原料药提取液、吐温80 10ml，加水至1000g，混合均匀，灌装，制成喷雾剂。
实施例3
甘草90g 白芷90g 当归90g
紫草90g 血竭40g 胶原80g
取甘草、白芷、当归、紫草，用水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度60℃为1.13的浓缩液，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度60℃为1.12的浓缩液；取血竭以无水乙醇50ml溶解，滤过，滤液备用；取胶原，加水润胀24小时，加入氮酮1g，溶解，加入原料药提取液，加水至1000g，混合均匀，加敷料，制成湿敷剂。
实施例4
甘草40g 白芷40g 当归40g
紫草40g 血竭14g 明胶120g
取甘草、白芷、当归、紫草，用水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度60℃为1.10的浓缩液，加乙醇使含醇量达60％，静置冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度60℃为1.12的浓缩液；取血竭以无水乙醇50ml溶解，滤过，滤液备用；取明胶及壳聚糖10g，加水润胀24小时，加入氮酮1g、吐温80 10g，溶解，加入原料药提取液，加水至1000g，混合均匀，制成凝胶剂。
实施例5
甘草30g 白芷30g 当归30g
紫草30g 血竭10g 胶原蛋白40g
取甘草、白芷、当归、紫草，用90％乙醇提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度60℃为1.15的浓缩液；取血竭以无水乙醇50ml溶解，滤过，滤液备用；取胶原蛋白，以蒸馏水溶解，加入壳聚糖15g，润胀24小时，加入原料药提取液、氮酮10g、丙二醇15g，加水至1000g，混合均匀，制成凝胶剂。
实施例6
甘草30g 白芷30g 当归30g
紫草30g 血竭10g 猪皮100g
取甘草、白芷、当归、紫草，用80％乙醇提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度60℃为1.17的浓缩液；取血竭以无水乙醇50ml溶解，滤过，滤液备用；取猪皮，刮去脂肪，冷冻，切成小块，用猪皮量1％脂肪酶于40℃脱脂3小时，以筛网滤过，去除酶解液，猪皮再以水洗涤至酶解液洗净，加入10倍量0.5M的醋酸，4℃冷藏至4℃左右，加入猪皮量1％的胃蛋白酶，于4℃酶解48～72小时，离心，分取酶解液，以氢氧化钠调节pH8.0～9.0，4℃冷藏2小时，以盐酸调节pH至6～7，加入10％的NaCl，4℃冷藏12小时，离心，分取胶原，加0.5M的醋酸溶解，离心，以蒸馏水为外液透析6～12小时，取胶原液，调节pH至8.0，50℃保温，加入1％胰酶，保温酶解6小时，酶解液备用；取卡波姆，加入酶解液中，润胀24小时，加入原料药提取液、氮酮10g、丙二醇15g，加水至1000g，混合均匀，制成凝胶剂。
实施例7
取实施例1所制凝胶剂治疗糖尿病足患者50例，男26例，女24例，年龄51～58岁。共计发生深II～III度溃疡53处，治疗前疮面大人小为1.5～31cm。在治疗过程中均按常规对创面进行消毒、清洗、清创、用蚕食法除去坏死组织，并涂抹本发明实施例1所得凝胶，每日2次，治疗21d后进行疗效判定。判定标准为，痊愈：21d内新生肉芽组织长全，创面完全愈合。显效：21d内创面明显缩小、部分创面红润、新生肉芽组织大部分长出，无炎症渗出液。有效：21d内创面缩小、部分红润、新生肉芽组织部分长出，炎症渗出液减少。无效：21d治疗后溃疡无明显变化。结果50例患者中，痊愈38例(76％)，显效10例(20％)，有效2例(4％)，无效0例。
实施例8
取实施例1所制凝胶剂治疗慢性下肢溃疡患者40例，其中男23例，女17例。治疗方案：用药前采用0.9％的生理盐水或2％的新洁尔灭清洗疮面脓性分泌物，并除去坏死组织，然后涂上本发明实施例1所得凝胶，每日2次。疗效判定标准为：痊愈，结痂脱落溃疡面完全愈合；显效，溃疡面脓性分泌物减少，肉芽组织生长缓慢；无效，溃疡面溃烂无改善。结果40例患者中，痊愈33(82.5％)，显效6例(15％)，无效1例(2.5％)，总有效率97.5％。
Claims (6)
1.一种用于治疗糖尿病足和慢性下肢溃疡疾病的药物组合物，其特征在于原料药组成为：当归30～90重量份、白芷30～90重量份、紫草30～90重量份、血竭10～40重量份、甘草30～90重量份、胶原蛋白40～200重量份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于原料药配比为：当归60重量份、白芷60重量份、紫草60重量份、血竭24重量份、甘草60重量份、胶原蛋白100重量份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于原料药中的胶原蛋白以胶原代替，或以胶原蛋白与胶原的混合物代替。
4.权利要求1或2所述药物组合物的制备方法，其特征在于采用以下任一方法：
A、取甘草、白芷、当归、紫草，用水煎煮二次，滤过，合并滤液，浓缩至60℃时相对密度为1.0～1.2的浓缩液，加乙醇使含醇量达50～80％，静置冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.1～1.2的浓缩液；取血竭以无水乙醇溶解，滤过，滤液备用；取胶原蛋白，以蒸馏水溶解，加入药用辅料，溶解，加入原料药提取液，混合均匀，制成湿敷剂、凝胶剂或喷雾剂中的任一种；
B、取甘草、白芷、当归、紫草，用50～90％乙醇提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.1～1.2的浓缩液；取血竭以无水乙醇溶解，滤过，滤液备用；取胶原蛋白，以蒸馏水溶解，加入药用辅料，溶解，加入原料药提取液，混合均匀，制成湿敷剂、凝胶剂或喷雾剂中的任一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于其中的胶原蛋白以胶原代替，或以胶原蛋白与胶原的混合物代替。
6.权利要求1、2或3所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病足和/或慢性下肢溃疡疾病的药物中的应用。
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