CN107961232B - 药物调配物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种药物调配物和其用途。本发明的调配物由以下者组成：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中所述治疗组合物由棕榈酸和二十二烷酸组成。本发明提供伤口愈合化合物、其组合物和使用其的治疗方法。

Description

药物调配物和其用途
技术领域
本申请涉及一种药物调配物和其用途。本发明的调配物包括：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中所述治疗组合物由棕榈酸和二十二烷酸组成。本发明提供伤口愈合化合物、其组合物和使用其的治疗方法。
背景技术
植物油和黄油通常在化妆和药物调配物中用作润肤剂，其为通过促进经表皮水分流失(TEWL)的减少使皮肤湿润的药剂(莱顿(Leyden),J.J.和罗林斯(Rawlings),A.V.(2002)皮肤保湿(Skin Moisturization),马塞尔德克(Marcel Dekker),纽约(NewYork))。但是，存在极少显示当植物油和黄油包括于局部组合物中时，通过其促进的生物效应的科学研究。由于使用的植物油和黄油的改变脂肪脂质组成，难以确定植物油的化妆和药物调配物对损伤皮肤组织的有益效应。仍需要较好化妆和药物组合物以修复由老化、疾病、外科手术、烧伤/烫伤和照射引起的皮肤损伤。
用于治疗慢性伤口，确切地说静脉溃疡、糖尿病性溃疡和压疮的当前优选的程序包括使用吸收性伤口敷料。当前治疗还包括使用简单药用伤口敷料，如：INADINETM(强生公司(Johnson&Johnson)的注册商标)，其为缓慢释放聚维酮碘抗粘连敷料；FLAMAZINETM(施乐辉(Smith&Nephew)的注册商标)，其为用于治疗感染伤口或溃疡的1％磺胺嘧啶银产品；ASERBINETM(法雷(Forley)的注册商标)，其为用于溃疡和压疮的除剥落剂；BETADINETM(赛盾(Seton)的注册商标)，其为用于褥疮和静脉瘀血溃疡的聚维酮碘软膏；和VARIDASETM(立达(Lederle)的注册商标)，其为含有链激酶和链道酶的清创剂。当前或预期治疗还包括治疗性药物组合物，包括：
Figure GDA0002236478550000011
(ProCyte公司的注册商标)，其为铜-肽产物；和
Figure GDA0002236478550000012
(治愈技术公司(Curative Technologies)的注册商标)，其天然血小板源性伤口愈合组合物。但是，仍需要具有使皮肤再生且减少疼痛和发痒的能力愈合溃疡的新颖治疗。
皮肤烧伤可导致皮肤、软组织、耳朵和眼睛、头发和体毛、指甲和甚至骨骼的部分或完全破坏。大部分烧伤仅影响皮肤，即表皮和真皮。大部分烧伤受害者具有与烧伤相关的严重疼痛。严重烧伤患者还经历皮肤再生困难，一些需要皮肤移植。尽管意图用于治疗烧伤的药物组合物为已知的。举例来说，荷兰专利号NL9101053描述形成几乎不溶且不可渗透的连续膜的水包油乳液，其适用于治疗刺激皮肤和愈合烧伤；芝麻油也已用作治疗助剂以帮助烧伤患者。但是，需要具有使皮肤再生且减少疼痛的能力的恢复烧伤组织的治愈力的新颖治疗。
刑俊武(Junwu Xing)等人的美国专利申请公开案US 2014/0287076 A1(美国国家阶段的PCT/CN2012/077432)描述主要含有亚麻油酸、次亚麻油酸和油酸，以及选自棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、花生酸和二十二烷酸的至少一者的脂肪酸组合物。其还公开来自碱蓬属植物的天然提取物。王(Wang)等人的专利公开案CN 104224924 A类似地公开与US 2014/0287076 A1相关的组合物，其含有棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚麻油酸、次亚麻油酸、二十二烷酸和植物油。两个公开案均将复杂混合物公开为组合物。这些公开案未在游离脂肪酸(或脂肪脂质)或酯之间加以区分。另外，其报导植物油作为软膏组分的用途，所述植物油可增加脂肪酸组合物和其它植物源性产物的不定性，使得组合物的质量控制几乎不可能以药物调配物形式达成。这些报导的组合物这些和其它缺点具有作为适用药物调配物的严重限制。
发明内容
已出人意料地发现仅两种游离脂肪酸(棕榈酸和二十二烷酸)对于多种伤口和皮肤损伤的有效治疗为所需的。相比于使用脂肪酸的各种混合物的两个报导的专利公开案，我们还发现刑和王专利公开案中的一些不饱和脂肪酸，如亚麻油酸和二十碳四烯酸实际上引起某些伤口的有害发炎，引起一些患者的疼痛。本发明还提供使用液体蜡作为载剂油的调配物，其不含其它脂肪酸衍生物，因此提供用于治疗伤口的更实用调配物、组合物和方法。
附图说明
图1描绘如根据实例1-a进行的机械损伤小鼠模型的结果。从左到右：左侧：凝血阶段之后的新鲜伤口[左侧伤口(底部)：未处理；右侧伤口(顶部)：经处理]；中间：第一次施用调配物_FC之后12小时；右侧：处理之后8天。在12小时处，在处理的伤口上方形成保护膜。在8天之后，经处理与未处理伤口之间存在显著差异。
图2描绘如根据实例1-b进行的机械损伤小鼠模型比较研究的结果。左侧：调配物FC；中间：来自葛兰素公司(Glaxo)的莫匹罗星(Mupirocin)软膏；右侧：云南白药(YunnanBaiyao)。
图3描绘如根据实例1-c进行的热水烫伤实验的结果。从左到右：左侧图像为初步处理之后12小时之后，右侧图像为处理的第15天。左侧图像显示在处理的伤口上方形成保护膜；在15天之后，差异显著。
图4描绘如根据实例38进行的小鼠烧伤模型的结果。从左到右：左侧图像为初步处理之后12小时之后，右侧图像为处理的第15天。左侧图像显示在处理的伤口上方形成保护膜，在15天之后，差异显著。
图5描绘如实例35中所述向糖尿病性溃疡患者投与治疗组合物的结果。从左到右：此患者的糖尿病性足部溃疡处于严重阶段，在通过调配物-FC处理之前去除所有足趾(左侧两个图片)，在15天处理之后，溃疡愈合(右侧图像)，避免整个足部的切除术。
图6描绘如实例35中所述向非愈合伤口投与治疗组合物的结果。从左到右：此患者的导流管开口持续多个月未愈合(左侧)，在用调配物FC处理5天(中间)和17天(右侧)之后。在第17天，伤口完全闭合且完全形成痂。在1个月之后，伤口完全愈合。
图7描绘如实例35中所述向唇损伤投与治疗组合物的结果。从左到右：在10天处理之后，伤口完全愈合而不形成疤痕。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
我们已出人意料地发现仅两种游离脂肪酸，棕榈酸和二十二烷酸有效地治疗多种伤口和其它形式的皮肤损伤。相比于使用脂肪酸的各种混合物的两个报导的专利公开案，我们还发现刑和王的专利公开案中的某些不饱和脂肪酸，如亚麻油酸和二十碳四烯酸引起某些伤口的有害发炎，引起一些患者的疼痛。在一些实施例中，本发明还提供使用液体蜡作为载剂油的调配物，其不含其它脂肪酸衍生物，因此提供治疗伤口的更实用调配物、组合物和方法。
如本文所用，术语“治疗组合物”是指包含棕榈酸(CH3(CH2)14COOH)和二十二烷酸(CH3(CH2)20COOH)中的至少一者作为活性剂的组合物。如本文所用，术语“所提供治疗组合物”是指在各种实施例中呈单独和组合形式的包含如本文所述的棕榈酸和二十二烷酸中的至少一者作为活性剂的组合物。在一些实施例中，术语“治疗组合物”是指包含棕榈酸(CH3(CH2)14COOH)和二十二烷酸(CH3(CH2)20COOH)两者作为活性剂的组合物。
在一些实施例中，棕榈酸呈盐、前药或酯形式。在一些实施例中，二十二烷酸呈盐、前药或酯形式。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中的皮肤学病况或病症的方法，其中所述方法包含向所述患者投与所提供治疗组合物，或包含所提供治疗组合物的调配物。
在某些实施例中，本发明提供包含所提供治疗组合物的化妆和/或药物调配物，其用于治疗有需要的患者中的组织损伤。在一些实施例中，投与所提供治疗组合物以治疗由老化、UV照射、烧伤和烫伤引起的皮肤组织损伤、疼痛和发痒。在一些实施例中，本发明提供投与以促进缓慢愈合伤口组织的愈合，因此提供伤口较快愈合且具有较少疤痕的能力的治疗组合物。在一些实施例中，本发明还提供通过投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物治疗由老龄所致的缓慢愈合组织伤口或产生于某些外科手术的伤口的应用和方法。在一些实施例中，本发明还提供适用于治疗和预防慢性伤口，如静脉溃疡、糖尿病性溃疡和压疮(褥疮性溃疡)的治疗组合物。在一些实施例中，本发明还提供应用、包含所提供治疗组合物的调配物以及治疗如牛皮癣、痤疮和湿疹的皮肤病的方法。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的坏死皮肤病况的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的病毒皮肤感染的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗组合物和其用于护发的方法。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗组合物和其用作抗菌剂的方法。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的脚趾甲真菌的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的眼溃疡的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的粘膜溃疡的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的胃溃疡的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的痔疮的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的与发炎性肠病(IBD)相关的瘘的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的疤痕的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物以及激光照射的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的真皮妊娠纹(stretchmark/striae gravidarum)的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物以及化学剥离剂的步骤。在一些实施例中，化学剥离剂为乙醇酸或水杨酸。
在一些实施例中，本发明提供一种去除有需要的患者的纹身的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物以及激光照射的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的皮肤伤口或感染的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物以及碘的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的烧伤或伤口的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。在某些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的由烧伤或伤口引起的神经损伤的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。在一些实施例中，烧伤由火、电、(放射性)辐射、紫外辐射组织损伤、高温液体、热气、高温固体或化学侵蚀性物质引起。
在一些实施例中，本发明提供制备修复组织溃疡或坏死药物的脂肪酸组合物和所述至少一种药物调配物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的牛皮癣的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物以及亚麻油酸的步骤。出人意料地发现向罹患牛皮癣的患者投与所提供治疗组合物与亚麻油酸的组合提供发痒减轻和由牛皮癣引起的真皮损伤的修复。
在一些实施例中，本发明提供局部或外部涂覆的治疗组合物或其调配物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗组合物或其调配物，和其用于减少皮肤和组织发痒、疼痛和发炎的方法。在一些实施例中，所提供治疗组合物或其调配物促进内腔和粘膜组织、肌肉和受损神经组织的组织再生。在一些实施例中，本发明提供一种治疗组合物或其调配物，和其用于提供修复功能；用于在较快愈合、无感染、无疤痕和不形成特征性化脓组织的情况下提供伤口的修复治疗的方法。在一些实施例中，本发明提供一种治疗组合物或其调配物，和其用于消除组织渗出物的方法。在一些实施例中，本发明提供一种治疗组合物或其调配物，和其用于消除由外伤引起的发炎和感染；促进肌肉、皮肤、粘膜、神经和其它组织的伤口部位愈合；和用于治疗和修复伤口的方法。
在一些实施例中，本发明提供可制成适合于外部使用的各种剂型的药物制剂，包括：软膏、贴片、栓剂、纱布制剂、擦剂、气雾剂、散剂和至少一种成膜剂，其可以用于局部使用、溶液、粉末、乳液等的各种剂型制备。
如本文所用，术语“外部伤口”是指由包括(但不限于)切割、戳刺、砍、撕裂、摩擦、撕开、撞击、跌倒、由外伤引起的跌倒的多种力造成的机械损伤的外部皮肉伤口组织。
如本文所用，术语“内部损伤”是指身体内部遭受的损伤，且包括瘘、溃疡等。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的组织溃疡或坏死的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。根据本发明，组织溃疡或坏死包括皮肤溃疡或坏死、溃烂或坏死肌肉、粘膜溃疡或坏死以及口腔溃疡或坏死。举例来说，由糖尿病或静脉曲张引起的那些溃疡或由难治性溃疡引起的溃烂、坏疽伤口、褥疮、胃肠溃疡以及出血。因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的糖尿病患者的皮肤学病症的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤，其中皮肤学病症选自难治性溃疡、坏疽创伤、褥疮、胃肠溃疡以及出血。
在一些实施例中，本发明提供一种修复或治疗有需要的患者的伤口的方法，其包含向所述患者投与所提供治疗组合物或包含所提供治疗组合物的调配物的步骤。根据本发明，伤口可以包括外部身体损伤和内部损伤。例如由手术程序引起的手术创伤、外部注射、插管或穿刺等，所述程序包括矫形外科手术、美容、妇科手术等。
本发明提供上述脂肪酸组合物和药物制剂，至少一个应用于化妆品制造中。这是指化妆品施加、喷涂或其它类似方法，展涂于身体任何部位的表面上，如皮肤、头发、指甲、嘴唇以及牙齿，以在外观上实现清洁、保养、美化、修饰以及改变，或校正身体气味，制成产品，包括(但不限于)清洁化妆品、头发化妆品、基底化妆品、化妆品和化妆品处理以及护理。
据相信，所提供的治疗组合物和其药物调配物可以抵抗紫外辐射对人体的伤害。因此，在一些实施例中，将所提供治疗组合物调配成用于如帆船、游泳、潜水的水上运动的防晒剂调配物以及其它专业人员皮肤受损的预防与治疗。另外，所提供治疗组合物和本发明的药物调配物还具有滋养皮肤的作用，因此用于制备抗皲裂保湿剂和皮肤护理制剂。另外，其可用于制备浴用制剂、化妆品制剂或护理调配物。
出人意外地，本发明人已发现，棕榈酸和二十二烷酸任一者单独也具有一些上述治疗效果，但效果不太显著。两者的组合产生协同效应。
举例来说，当以所使用的软膏形式(均匀地在感染区域上的糊状物)施加时，一般给药应基于伤口大小以便能够完全覆盖伤口，甚至有效。伤口损伤表面积为20-200cm2，例如量约10-1000mg/次，一日1-3次。当以气雾剂形式使用时，活性成分的给药优选为0.1-100mg/次，一日1-3次。在贴片形式中，每贴活性成分的含量优选为10-500mg，每天更换贴1-3次。当与其它局部调配物一起使用时，也以优选1-500mg/次的量使用活性成分。
2.调配和投与
药物学上可接受的调配物
根据另一个实施例，本发明提供一种包含所提供治疗组合物和药物学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的调配物。本发明的调配物中所提供治疗组合物的量为使得能有效地治疗患者。在某些实施例中，调配物中所提供治疗组合物的量为使得能有效地治疗有需要的患者的受损组织，其中受损组织由溃疡或坏死引起。在一些实施例中，溃疡或坏死与糖尿病相关。在一些实施例中，溃疡为不动的结果。
在一些实施例中，本发明提供一种调配物，其包含：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中治疗组合物由棕榈酸和二十二烷酸组成。在一些实施例中，本发明提供一种调配物，其包含：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中治疗组合物由棕榈酸和二十二烷酸组成，且其中调配物基本上不含其它脂肪酸。
如本文所使用的术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物且最优选为人类。
在一些实施例中，本发明提供一种调配物，其包含：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中治疗组合物由按调配物的重量计约1到约50％的量的棕榈酸与按调配物的重量计约0.5到约25％的量的二十二烷酸组成。
在一些实施例中，本发明提供一种调配物，其包含：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中治疗组合物由按调配物的重量计约2到约25％的量的棕榈酸与按调配物的重量计约0.5到约15％的量的二十二烷酸组成。
在一些实施例中，本发明提供一种调配物，其包含：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中治疗组合物由按调配物的重量计约5到约25％的量的棕榈酸与按调配物的重量计约0.5到约15％的量的二十二烷酸组成。
在一些实施例中，本发明提供一种调配物，其包含：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中治疗组合物由按调配物的重量计约2到约20％的量的棕榈酸与按调配物的重量计约0.5到约15％的量的二十二烷酸组成，其中棕榈酸和二十二烷酸的总含量小于调配物总重量的35％。
在一些实施例中，本发明提供一种调配物，其包含：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中治疗组合物由按调配物的重量计约3到约18％的量的棕榈酸与按调配物的重量计约0.5到约7％的量的二十二烷酸组成，其中棕榈酸和二十二烷酸的总含量小于调配物总重量的30％。
在一些实施例中，本发明提供一种调配物，其包含：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中治疗组合物由按调配物的重量计约6到约18％的量的棕榈酸与按调配物的重量计约1到约7％的量的二十二烷酸组成，其中棕榈酸和二十二烷酸的总含量小于调配物总重量的约5到约30％。
在一些实施例中，所提供的药物学上可接受的调配物仅含有棕榈酸和二十二烷酸作为活性成分。在此类实施例中，棕榈酸和二十二烷酸的含量为按调配物的重量计约1.5到约50％，其余为药物学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，本发明提供一种用于制备所提供的调配物的方法，其包含根据如上文和本文所定义的重量百分比比率混合各种组分的步骤。所属领域的技术人员将了解，本发明的调配物的各种组分(例如治疗组合物、载剂、媒剂和佐剂)为所属领域中已知的化合物，可以各种方法获得，如商业上可获得的，其也可以合成，且也可以从天然植物、微生物或动物材料中提取。
术语“药物学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的药物学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
在一些实施例中，本发明提供一种调配物，其包含所提供治疗组合物和一或多种一般技术者已知的药物学上可接受的载剂、佐剂或媒剂，其选自酒石酸、苹果酸、阿拉伯胶、阿斯巴甜糖、巴西棕榈蜡、白矿脂、白色蜂蜡、β-环糊精、丙二醇、系泊泊洛沙姆(poloxamer)、明胶或肠溶性菌群和动物群塑料中空胶囊、软胶囊、乙酸、乙酸钠、大豆卵磷脂、胆固醇、蛋黄卵磷脂、淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、聚硅氧油、二氧化硅、二氧化钛、富马酸、柠檬酸、硅酸镁铝、果胶、果糖、海藻酸钠、黑色氧化铁、紫色氧化物、棕色氧化铁、红色氧化铁、黄色氧化铁、糊精、环己胺基磺酸钠、
Figure GDA0002236478550000091
黄原胶、混合脂肪酸酯、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、明胶胶囊、焦亚硫酸钠、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、聚维酮K30、聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯乙醇、邻苯二甲酸二乙酯、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、硫柳汞、硫酸盐、硫酸钙、麦芽糊精、麦芽糖、浓氨水溶液、对羟基苯甲酸丙酯、氧苯酮酯、对羟基苯甲酸乙酯、羟丙基-β-环糊精、氢氧化钠、轻质氧化镁、轻质液体石蜡、琼脂、乳糖、氯丁醇、三乙醇胺、山梨酸、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯/>
Figure GDA0002236478550000092
脱水山梨糖醇单油酸酯/>
Figure GDA0002236478550000093
脱水山梨糖醇单月桂酸酯/>
Figure GDA0002236478550000094
脱水山梨糖醇单棕榈酸酯
Figure GDA0002236478550000095
脱水山梨糖醇三油醇酯/>
Figure GDA0002236478550000096
烷基硫酸盐、烯基硫酸盐、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甜菊、无水钠亚硫酸、盐酸、稀盐酸、羊毛蜡、乙二胺四乙酸二钠、乙酸纤维素、乙酸乙酯、异丙醇、硬脂酸聚乙醇酸氧(40)酯、玉米蛋白、各种类型的多糖、多糖、寡醣和多种蛋白质、肽成分、预胶凝化淀粉、蔗糖硬脂酸酯。
可以局部投与本发明的治疗组合物和其调配物。还可以局部投与本发明的治疗组合物和其调配物，尤其当治疗标靶包括易于通过局部施加接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或低位肠道疾病。容易制备适合局部调配物用于这些区域或器官中的每一者。
用于低位肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物形式或以适合的灌肠调配物形式实现。还涵盖局部经皮贴片。
对于局部应用，治疗组合物和其调配物可以成含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的所提供治疗组合物的适合的软膏形式调配。用于局部投与所提供的治疗组合物的载剂和其调配物包括矿物油、液体石蜡脂、白矿脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。或者，所提供的治疗组合物和其调配物可以含有悬浮或溶解于一或多种药物学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇以及水。
在一些实施例中，本发明还提供药物调配物或化妆品调配物，其包含所提供治疗组合物和至少一种油性物质作为载剂油用于形成待施加到皮肤、伤口或组织患处的软膏。在一些实施例中，药物调配物或化妆品调配物也可以是适合的载剂系统中的乳液或悬浮液。在一些实施例中，药物调配物或化妆品调配物中活性成分棕榈酸和二十二烷酸的总重量比例包含按调配物的重量计约1.5到约40％之间。在一些实施例中，适合的载剂油选自以下中的一者或组合：包含丙二醇的液体物质、聚乙二醇、液体蜡、甘油三油酸酯、花生四烯酸甘油酯、荷荷芭油、鸸鹋油、石榴籽油、向日葵籽油、棕榈籽油、橄榄油和不会对哺乳动物的皮肤组织或伤口产生刺激的其它植物籽油。
在一些实施例中，本发明还提供一种制得脂肪酸组合物、包含至少一种脂肪酸组分的药物调配物或化妆品调配物的方法以及其用于治疗外部伤口或内部损伤的使用方法。
对于眼科使用来说，所提供的药物学上可接受的组合物可调配为具有或不具有防腐剂(如氯苄烷铵)、于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼科使用来说，药物学上可接受的组合物可以软膏(如石蜡脂)形式调配。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定投与模式而变化。优选地，应调配所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投与0.01-100毫克/千克体重/天之间的所提供治疗组合物的剂量。
还应理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，所述因素包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投与时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重强度。
治疗组合物和药物学上可接受的调配物的用途
本文所描述的治疗组合物和其调配物一般适用于伤口愈合和治疗伤口。在一些实施例中，本发明提供包含所提供治疗组合物和一或多种药物学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的药物学上可接受的调配物。在一些实施例中，本发明提供包含所提供治疗组合物的药物学上可接受的调配物，其中所述调配物用于局部投与。在一些实施例中，本发明提供包含所提供治疗组合物的药物学上可接受的调配物，其中所述调配物用于局部投与到皮肤。
如本文所使用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”以及“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可在已出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，治疗可在症状不存在时投与。举例来说，治疗可在症状发作之前向易感个体投与(例如，根据症状病史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。也可以在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或迟缓其复发。
除所提供治疗组合物以外，剂型可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂以外，包含所提供治疗组合物的剂型还可以包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂以及芳香剂。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选为可通过将所提供治疗组合物与适合非刺激赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融且释放所提供治疗组合物的栓剂蜡。
用于所提供治疗组合物的局部或经皮投与的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在一些实施例中，将所提供治疗组合物与药物学上可接受的载剂和如可能需要的任何所需防腐剂或缓冲液掺和。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。另外，本发明涵盖经皮贴片的用途，其具有提供向身体控制递送所提供治疗组合物的额外优点。此类剂型可通过将所提供治疗组合物溶解或分配于恰当介质中来制得。还可使用吸收增强剂来增加所提供治疗组合物穿越皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过使所提供治疗组合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
在一些实施例中，将所提供治疗组合物或其调配物并入到一或多种伤口敷料剂(例如纱布、
Figure GDA0002236478550000111
敷料、棉球、棉絮、棉签等)中以用于治疗如本文所描述的有需要的患者的伤口或皮肤病症。
在一些实施例中，将所提供治疗组合物或其调配物与所属领域的技术人员已知的一或多种草本药物、壳聚糖粉末、海螵蛸粉末以及顺势疗法试剂组合。
在一些实施例中，将所提供治疗组合物或其调配物提供于瓶、罐、袋或其它容器中。向患者投与所提供治疗组合物或其调配物可以将治疗组合物或其调配物施加到待治疗的伤口、感染、疤痕、皮肤病症等的任何方式进行。投与的示例性途径包括用手指、海绵、棉签、刷子、吸管或其它工具施加以吸收且施加治疗组合物或其调配物到伤口的感染区域。
在一些实施例中，将所提供治疗组合物调配成化妆品。所属领域的技术人员将了解，许多适合的化妆品调配物能够包含所提供治疗组合物。包含所提供治疗组合物的示例性化妆品调配物包括乳膏(例如保湿霜、抗皱乳膏、眼霜等)、唇膏(例如润唇膏、唇蜜等)、精华液、洗剂、泡沫剂、软膏、散剂等。本发明所涵盖的示例性化妆品调配物还包括如腮红、眼影、眼线膏、睫毛膏等化妆品。
在一些实施例中，本发明提供包含所提供治疗组合物的气雾剂喷雾调配物。此类气雾剂喷雾调配物尤其适用于投与到较大伤口(即具有较大表面积的伤口)。
所提供治疗组合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供所提供治疗组合物和一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合和一或多种其它治疗化合物。在一些实施例中，所提供治疗组合物与一或多种抗老化剂、防晒剂、抗氧化剂、抗皱剂等组合投与。
所提供治疗组合物可此外或另外与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光疗法、激光疗法、手术干预或其组合组合投与。如上文所描述，与其它治疗策略的情形下的辅助疗法相同，长期疗法也是可能的。
那些额外试剂可与所提供治疗组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与所提供治疗组合物一起混合于单一调配物中。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，所提供治疗组合物可与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供一种包含所提供治疗组合物、额外治疗剂以及药物学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂物质组合产生单一剂型的所提供治疗组合物和额外治疗剂(在包含如上文所描述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投与模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可投与0.01-100毫克/千克体重/天之间的剂量的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可协同作用。在一些实施例中，此类组合物中额外治疗剂的量将小于仅使用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可投与剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的额外治疗剂。
存在于本发明的组合物中的额外治疗剂的量将仅为一般将在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中投与的量。目前所公开的组合物中额外治疗剂的量优选将在占通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量约50％到100％的范围内。
范例
如以下实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下一般程序描述组合物和其使用方法。应了解，尽管一般方法描绘某些本发明组合物的制备和用途，以下一般方法和所属领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文所述的这些组合物和其使用方法中的每一者的所有组合物和子类和种类。
应用实例和方法
实例1-a：机械损伤小鼠模型
小鼠品系：使用昆明系小鼠(Kunming mice)，雄性，体重大致35g。
伤口诱导：使用10％硫化钠(Na2S)水溶液去除背部毛发以暴露4×4cm2部分的无毛发皮肤。在使用二乙醚麻醉下，通过切断皮肤层的全厚度以形成两个直径各为1.2cm的圆形伤口而产生关于脊柱对称的两个独立伤口。
实验方法：左背侧伤口用作无任何处理的对照。右侧伤口立即通过持续实验的整个持续时间每隔12小时均匀涂覆处理调配物FC层而处理。实验通常持续7-14天。连续观测且记录伤口进展。每个获得的数据点表示3只小鼠的组。(图1)
实例1-b：机械损伤小鼠模型比较研究
比较研究使用如同以上实例1-a中的以上机械伤口模型和处理方法。如图2所示，在第一次施用处理之后12小时，膜形成为伤口愈合有效性的良好预测指标。比较产品为在中国用于伤口愈合的最流行OTC药物中的两种。(图2)
实例1-c：热水烫伤实验方案
小鼠品系：使用昆明系小鼠，雄性，体重大致30g。
伤口诱导：在用二乙醚麻醉之后，使用10％硫化钠(Na2S)水溶液去除背部毛发以暴露4×4cm2部分的无毛发皮肤。1×1cm2，3mm厚的正方形棉网片浸没于100℃沸水中，且接着将一个热网片各自对称地放置于小鼠背侧区域的无毛发区域的两侧上。热网在接触皮肤10秒之后去除，形成深度二级烫伤伤口。左背(背侧)伤口用作天然愈合(未处理)对照；右背侧伤口经清创以去除损坏的皮肤，且持续15天每隔12小时涂覆软膏调配物-FC(表1的实例4)。记录且比较结果。每一组由4只小鼠组成。(图3)
实例2-17，处理调配物：使用液体蜡作为载体以分析实例1中描述的小鼠模型中的活性成分棕榈酸(PA)和二十二烷酸(BA)的组合。使用实例1中概述的方案，处理所有动物14天。代表性调配物概述于表1(实例2-17)中。选择描述的调配物以说明主要的，且不打算限制所属领域的技术人员可获得的其它可能的调配物的范围。在所有以下表和论述中：PA指示棕榈酸；BA指示二十二烷酸；PAT指示三-棕榈基甘油酯；且BAT指示三-二十二烷基甘油酯。
实例18-34：使用与表1的实例4中的调配物FC相同的PA:BA比率作为代表性组成以说明载体介质或赋形剂的范围。与实例2-17中所用相同的方案用于实例18-34中。结果概述于表2中。
从这些实例可推断出除液体蜡和其它合成分子以外，植物或动物来源的油脂质可用作载体介质以形成用于各种应用的有效调配物，只要这些脂质不含大量游离脂肪酸。活性成分棕榈酸和二十二烷酸在其游离酸形式或化学等效形式下在皮肤环境中最有效。
实例35，临床应用(表3)：实例4中的调配物FC用于确定人类个体中的临床有效性。概述：从2013年5月到2014年8月，我们医院的21位患者使用了此软膏。评估的患者群体包含：10个糖尿病足病例；5个背侧溃疡病例；3个足底溃疡病例；2个趾部溃疡病例；11个软组织创伤患者中的缺陷病例；一个伴以肌腱外露的烧伤病例；一个伴以骨外露的外踝骨折病例；一个在大腿脓肿处理之后的非愈合软组织病例；两个腿部损伤之后的非愈合组织病例；1个跟腱断裂吻合术伤口愈合病例；一个大拇趾远端外生骨疣切除切口病例；四个局部伤口不闭合之后残留的伤口或皮肤移植瓣病例。
处理方法：患者分成两类：具有深度软组织缺陷的患者和具有表面软组织缺陷的患者。深度缺陷定义为深筋膜深度溃疡的深度，或伴以肌腱或骨外露。表面溃疡定义为表面筋膜溃疡，不具有肌腱或骨外露。所有患者通过预清创术和VSD抽吸手术处理直到伤口稳定，无感染或坏死，接着每天一次地涂覆伤口乳膏调配物。
所有患者首先经历清创手术以反复使用VSD抽吸装置去除任何坏死组织感染，用抗生素处理5-7天，直到伤口肉芽经覆盖而无新感染或坏死。此时，厚度为约1-2mm的软膏层均匀涂覆到伤口。伤口在每次使用之前用生理盐水溶液洗涤。
处理结果：
1.对于肌腱或骨外露伤口，此乳膏造成组织生长和外露区域的减小。
2.对于与肌腱或骨外露不相关的深度溃疡，使用软膏减小伤口区域。早期效应明显。在2周之后，一些患者选择手术以使伤口闭合，且其它患者将软膏带回家自己给自己涂覆。
3.对于表面伤口，所有伤口通过使用此软膏2周而愈合。
用调配物FC处理的糖尿病性足部溃疡的结果显示于图5中。
由导流手术引起的非愈合伤口：此患者的导流管开口在多个月之后保持未愈合。在第17天，伤口全部闭合且完全形成痂。在1个月处理之后，伤口完全愈合。(图6)
由意外跌倒引起的唇部损伤：在10天处理之后，此伤口完全愈合而不形成疤痕。(图7)
实例36，临床应用(表4)：借由实例4中的调配物FC，使用与实例35中类似的方案：结果(表4)显示此调配物可经大范围应用修复不同类型的创伤，获得良好效果，而无疤痕组织形成或化脓性感染。
实例37，感染伤口的动物模型(表5)：利用一组的18只新西兰白兔，刮除背面毛发且切割皮肤，产生4cm长、0.2cm深的伤口。伤口用自来水涂片涂抹，直到伤口肿胀，伴有化脓性渗出物。
对一组中的每三只(平行实验)给予局部处理，一天2次，每次100mg。愈合时间和处理结果如表5中所示。
实例38，动物烧伤伤口模型，家兔(表6)：利用一组的18只家兔，使用酒精片灼烧背部直到皮肤烧焦。
对一组中的每三只(平行实验)给予不同于以上的处理药物，一天2次，每次100mg。愈合时间和处理结果概述于表6中。
动物烧伤伤口模型，小鼠(图4)：使用雄性昆明系小鼠，约30g。在用二乙醚麻醉之后，10％硫化钠溶液用于去除小鼠背部上的毛发，形成4×4cm2无毛发区域。直径为4mm的棉球浸没于无水乙醇中，接着点燃。一个燃烧棉球对称地置于小鼠背侧无毛发区域的每一侧上。在接触皮肤10秒之后，形成两个深度二级烧伤伤口。小鼠的左背伤口用作天然愈合对照；右侧伤口经清创以去除受损皮肤，且涂覆软膏调配物FC，每隔12小时涂覆，持续15天。记录且比较结果。每一组由4只小鼠组成。(图4)
实例39，化妆应用(表7)：以与表1的实例4中相同的比率将作为活性成分的PA和BA添加到使用表7中的以下成分的标准化妆用调配物，其中使用的PA、BA和水的比例总计为100％。将所得润肤剂每天2次均匀涂覆到脸部、颈部、手部和眼部周围区域的人体皮肤，其中皮肤显示老化、起皱和/或脱屑迹象。相对、对称区域上的类似皮肤区域用作对照。观测且记录结果1-7天。皮肤光滑度和色调在第1天极大地改进，且到第7天，所述改进导致更年轻皮肤伴以减少的起皱和脱屑的显著外观。
实例40，化妆应用：使用与实例39中所用相同的程序和调配物，除了将PA:BA比率改变为表1的实例7所用的比率，提供皮肤年轻化的显著改善。
实例41，化妆应用：使用与实例39中所用相同的程序和调配物，除了将PA:BA比率改变为实例15所用的比率，提供皮肤年轻化的显著改善。
表1(实例2-17)
Figure GDA0002236478550000151
Figure GDA0002236478550000161
表2(实例18-34)
实例 赋形剂 结果评估 注释
18(表1的实例4) 液体蜡 极好
19 石榴籽油 极好
20 沙棘油 极好
21 橄榄油 极好
22 葵花籽油 极好
23 鸸鹋油 极好
24 荷荷芭油 极好
25 十四烷酸异丙酯 不佳
26 棕榈油酸 不佳
27 丙烯二醇 合格 溶解性低，影响吸收
28 聚乙二醇400 良好
29 丁烯二醇 合格 溶解性低，影响吸收
30 部分水解橄榄油 不佳 对伤口区域造成严重发炎
31 亚麻油酸三酸甘油酯 极好
32 油酸三酸甘油酯 极好
33 亚麻油酸 不佳 对伤口区域造成严重发炎
34 商业二十碳四烯酸 不佳 对伤口区域造成严重发炎
表3(实例35)
Figure GDA0002236478550000162
表4(实例36)
伤口 损伤 患者数目 施用时长(天) 结果
机械 轻度到重度 25 1-7 恢复
烧伤/烫伤 轻度到重度 18 7-30 恢复
糖尿病性溃疡 中度到重度 6 10-60 恢复
压疮 轻度到重度 11 1-30 恢复
痤疮 轻度到中度 30 1-28 恢复
UV/太阳灼伤 重度 4 1-3 恢复
其它溃疡 轻度到中度 13 1-14 恢复
表5(实例37)
所用调配物 处理时长，天 结果
实例4 7 完全恢复，无显著疤痕
实例15 7 完全恢复，无显著疤痕
实例21 7 完全恢复，无显著疤痕
实例23 7 完全恢复，无显著疤痕
实例31 7 完全恢复，无显著疤痕
实例32 7 完全恢复，无显著疤痕
表6(实例38)
所用调配物 处理时长，天 结果
实例4 7 完全恢复，无显著疤痕
实例7 7 完全恢复，无显著疤痕
实例24 7 完全恢复，无显著疤痕
实例27 7 完全恢复，无显著疤痕
实例19 7 完全恢复，无显著疤痕
实例20 7 完全恢复，无显著疤痕
表7(实例39)
Figure GDA0002236478550000171
Figure GDA0002236478550000181
实例42：消除妊娠纹.将相对于调配物FC 0.05％-70％的乙醇酸或0.05-20％的水杨酸混合以形成碱性软膏。每天向各组中的5个患者的受影响区域涂覆此制剂；在30天治疗之后，所有妊娠纹已去除。
实例43：减轻牛皮癣皮肤病症.用相对于调配物FC 0.5-83％的亚麻油酸部分或完全取代液体蜡以形成碱性软膏。每天向6个患者的受影响区域涂覆此制剂；在10天治疗之后，牛皮癣疤痕经消除且所有患者报导发痒减轻。患者中的3个报导与英利昔单抗(Infliximab)的显著协同效应。

Claims (28)

1.一种用于治疗皮肤学病况或病症的调配物，其包括：(a)治疗组合物；和(b)一或多种载剂、佐剂或媒剂，其中所述治疗组合物由棕榈酸和二十二烷酸组成，并且其中所述一或多种载剂、佐剂或媒剂选自由以下组成的群组：聚乙二醇400、液体蜡、甘油三油酸酯、花生四烯酸甘油酯、亚麻油酸三酸甘油酯、油酸三酸甘油酯、荷荷芭油、鸸鹋油、石榴籽油、沙棘油、向日葵籽油以及橄榄油，其中所述治疗组合物由以所述调配物的3到18重量％的量的棕榈酸和以所述调配物的0.5到7重量％的量的二十二烷酸组成，其中棕榈酸和二十二烷酸的总含量小于所述调配物的总重量的30％。
2.根据权利要求1所述的调配物，其中所述治疗组合物由以所述调配物的6到18重量％的量的棕榈酸和以所述调配物的1到7重量％的量的二十二烷酸组成，其中棕榈酸和二十二烷酸的总含量为所述调配物的总重量的5％到30％。
3.根据权利要求1或2所述的调配物，其中所述调配物呈选自软膏、栓剂、硬胶囊、软胶囊、气雾剂、溶液、乳液、散剂、片剂、丸剂或可注射剂的形式。
4.根据权利要求3所述的调配物，其中所述片剂为贴片。
5.一种根据权利要求1或2所述的调配物在制备用于治疗有需要的患者的皮肤学病况或病症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述皮肤学病况或病症为由火、电力、辐射、高温液体、热气、热固体或化学侵蚀性物质引起的伤口。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述伤口为烧伤。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述辐射为紫外辐射。
9.根据权利要求5所述的用途，其中所述皮肤学病况或病症为溃疡或坏死。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述溃疡或坏死为坏死皮肤溃疡、坏死肌肉、粘膜溃疡或粘膜坏死。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述溃疡为口腔溃疡。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述坏死为口腔坏死。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述溃疡由糖尿病引起。
14.根据权利要求9所述的用途，其中所述溃疡为由老龄或残疾所致的不动引起的压力溃疡。
15.根据权利要求5所述的用途，其中所述皮肤学病况或病症为伤口。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述伤口由外部损伤或内部损伤引起。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述伤口由机械损伤或手术引起。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述伤口由微生物感染引起。
19.根据权利要求15所述的用途，其中所述伤口由于老龄或困扰性疾病而难以愈合。
20.根据权利要求1或2所述的调配物，其中所述调配物呈化妆品形式。
21.根据权利要求20所述的调配物，其中所述化妆品为皮肤制剂。
22.根据权利要求21所述的调配物，其中所述皮肤制剂选自防晒剂、抗皴裂制剂、洗浴制剂、眼霜或保湿霜。
23.根据权利要求1或2所述的调配物，其进一步包含化学剥离剂。
24.根据权利要求23所述的调配物，其中所述化学剥离剂为乙醇酸或水杨酸，或其组合。
25.根据权利要求5所述的用途，其中所述皮肤学病况或病症为妊娠纹且所述调配物进一步包含化学剥离剂。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述化学剥离剂为乙醇酸或水杨酸，或其组合。
27.根据权利要求1或2所述的调配物，其进一步包含亚麻油酸。
28.根据权利要求5所述的用途，其中所述皮肤学病况或病症为牛皮癣且所述调配物进一步包含亚麻油酸。
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