CN1943600B - 含有美洲大蠊及其乙醇提取物的药物组合物及新用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及美洲大蠊及其乙醇提取物在制备治疗宫颈糜烂的药物中的用途，属于医药领域。使用美洲大蠊及其乙醇提取物治疗上述病症，可有效减少出血，缩短愈合时间，治疗效果显著，无不良反应，且价格低廉。美洲大蠊及其乙醇提取物为临床治疗宫颈糜烂提供了一种新的选择。

Description

含有美洲大蠊及其乙醇提取物的药物组合物及新用途

技术领域

本发明涉及一种美洲大蠊及其乙醇提取物的新用途，具体地说，涉及美洲大蠊及其乙醇提取物外用治疗宫颈糜烂的新用途，属于医药领域。

背景技术

国家药品监督管理局公布的国家药品标准(2000年12月11日出版)中公开了康复新液是以美洲大蠊Periploneta amjericana干燥虫体的乙醇提取物制成的溶液，公开了其性状项、检查项、含量测定项、功能与主治项及规格、贮藏等，以及康复新液的质量标准。其功能与主治为：通利血脉、养阴生肌。内服用于瘀血阻滞，胃痛出血，胃、十二指肠溃疡；以及阴虚肺痨，肺结核的辅助治疗。外用用于金疮、外伤、溃疡、瘘管、烧伤、烫伤、褥疮之创面。

宫颈糜烂是育龄妇女常见病、多发病。症状表现为白带增多、腰酸、接触性出血等，影响正常工作与生活。目前多采用波姆光或微波等治疗，取得一定疗效，但均存在术后不同程度的阴道排液增加，脱痂期出血，创面愈合时间较长等问题。如：微波治疗术后，宫颈创面出血、阴道排液、继发感染、宫颈狭窄等不良反应较多，需术后56天禁止盆浴、性交及阴道冲洗，给患者生活带来较大影响。

溃疡性结肠炎(UC)又称非特异性溃疡性结肠炎，是一种病因不明的直肠和结肠炎性疾病，病变主要限于大肠粘膜和粘膜下层，是以腹痛、腹泻和粘液血性便为主要表现的结直肠性疾病。结肠镜检查结合活检是最可靠的诊断方法。目前，因其病因和确切发病机制尚未完全阐明，治疗方法和效果报道不一，临床上治疗UC，内科仍以SASP(水杨酸偶氮磺胺吡啶)或5-ASA(5-氨基水杨酸)为主，但较大剂量使用SASP时毒副反应明显，5-ASA昂贵价格，是限制SASP和5-ASA广泛使用的原因。尚有报道使用锡类散和云南白药混合灌肠液治疗UC虽取得一定临床疗效，但配制方式繁琐、易污染、患者顺从性差。

尖锐湿疣(简称CA)是由人乳头瘤病毒(HPV)通过性接触而感染的疾病。生殖器的尖锐湿疣通常是无症状的，既无疼痛也无痛苦，但当湿疣破溃、糜烂时有瘙痒，且因瘙痒而引起继发感染，伴有疼痛。尖锐湿疣常规治疗方法有激光，冷冻局部外用药、电灼、手术等方法，药物用于干扰素、胸腺肽、转移因子等药物治疗，可使疣体快速消失，但不能从根本上解决乳头瘤病毒复制的难题，致使表面症状暂时消失，但体内病毒没有清除干净，易愈后复发。同时术后创面易发生细菌感染；或发生轻重不等的糜烂或出血。糜烂表现为无正常表皮，露出湿润面，基底和边缘皮肤都为红色，有多少不等的渗出液。出血可能比较明显如较大血管损伤，或不十分明显如少量渗血，包伤口的沙布、内裤及局部有血迹或血痂；甚至发生水肿等病症。术后常用高锰酸钾溶液清清洁创面、涂抹抗生素软膏等防治，但效果均不理想。

尚未见美洲大蠊或其乙醇提取物关于治疗宫颈糜烂、溃疡性结肠炎、术后尖锐湿疣的相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供制备美洲大蠊及其乙醇提取物的的新用途。

本发明提供了美洲大蠊及其乙醇提取物在制备外用给药用于治疗炎症的药物中的用途，其中美洲大蠊乙醇提取物制备所使用的乙醇浓度范围为75％～95％。

进一步优选，美洲大蠊乙醇提取物制备所使用的乙醇浓度范围为95％。

其中，所述的治疗炎症的药物是治疗宫颈糜烂的药物，每制剂单位含有美洲大蠊原生药材2g～10g。

所述的治疗炎症的药物是治疗溃疡性结肠炎的药物，每制剂单位含有美洲大蠊原生药材2g～10g。

所述的治疗炎症的药物是治疗术后尖锐湿疣的药物，每制剂单位含有美洲大蠊原生药材2g～10g。

其中，治疗上述三种炎症时，优选每制剂单位含有美洲大蠊原生药材5g。

本发明所述每制剂单位为应用美洲大蠊乙醇提取物制备而得的制剂的每次使用剂量，即每次使用一制剂单位。每次使用剂量根据实际情况，如棉球与纱布吸收量，涂抹面积而定。

本发明美洲大蠊的新用途中美洲大蠊原生药材有效剂量的确定，是通过美洲大蠊乙醇提取物临床使用剂量换算而得，根据实施例1制备的美洲大蠊乙醇提取物可得：每10000ml含有美洲大蠊乙醇提取物1000g，即可换算得本发明美洲大蠊及其乙醇提取物在制备外用治疗宫颈糜烂、溃疡性结肠炎、术后尖锐湿疣时的使用剂量相当于美洲大蠊原生药材2～10g，优选5g。

本发明还提供了一种治疗炎症的药物组合物，它是由有效量的美洲大蠊及其乙醇提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

其中，所述药剂是外用制剂，具体地，包括搽剂、洗剂、软膏剂、栓剂、喷雾剂、凝胶剂。

可以根据具体的病症与患者的需要，选择美洲大蠊乙醇提取物制备为上述具体剂型应用。如可选择栓剂置入阴道治疗宫颈糜烂，软膏剂涂抹治疗术后尖锐湿疣。

美洲大蠊及其乙醇提取物具有促进血管增生，消除炎性水肿，改善局部微循环，加速机体病损组织修复；增加机体免疫力，对非特异性免疫功能细胞起活化作用，通过直接吞噬作用来对抗病原物质等功能。本发明使用美洲大蠊及其乙醇提取物用于治疗宫颈糜烂、溃疡性结肠炎、术后尖锐湿疣，有效减少出血，愈合时间短，价格低廉，疗效显著，无不良反应，为临床治疗宫颈糜烂、溃疡性结肠炎、术后尖锐湿疣提供了一种新的选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换和变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1本发明美洲大蠊乙醇提取物的制备

将干燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小时后，温度约在70℃，提取三次，第一次8小时；第二次加水3000g，提取6小时；第三次加水3000g，提取4小时。合并三次提取液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)时，加入95％的乙醇，70℃保温搅拌30分钟，静置12小时，弃去上层油脂，下层药液过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(70℃)，加入甘油500ml，充分搅拌均匀，滤过，纯化水定容至10000ml，即得。

实施例2本发明美洲大蠊乙醇提取物的制备

将干燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小时后，温度约在70℃，提取三次，第一次8小时；第二次加水3000g，提取6小时；第三次加水3000g，提取4小时。合并三次提取液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)时，加入75％的乙醇，70℃保温搅拌30分钟，静置12小时，弃去上层油脂，下层药液过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(70℃)，加入甘油500ml，充分搅拌均匀，滤过，纯化水定容至10000ml，即得。

实施例3本发明美洲大蠊乙醇提取物的制备

将干燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小时后，温度约在70℃，提取三次，第一次8小时；第二次加水3000g，提取6小时；第三次加水3000g，提取4小时。合并三次提取液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)时，加入85％的乙醇，70℃保温搅拌30分钟，静置12小时，弃去上层油脂，下层药液过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(70℃)，加入甘油500ml，充分搅拌均匀，滤过，纯化水定容至10000ml，即得。

实施例4本发明具体制剂的制备

1、洗剂：实施例1～3制备所得为洗剂。

2、栓剂：同实施例1～3方法制备美洲大蠊至滤液回收乙醇，然后浓缩滤液至干膏，加硼砂10g，冰片10g，粉碎、研细；取S-40500g在水浴上熔化，将研细的干膏细粉加入上述基质中研磨均匀，保温灌模即可。每粒栓剂约含美洲大蠊原生药材2～10g。

3、软膏剂：同实施例1～3方法制备美洲大蠊至滤液回收乙醇，然后浓缩滤液至干膏，加硼砂10g，冰片10g，粉碎、研细；取聚乙二醇3350400g、聚乙二醇400600g，将两种聚乙二醇混合，在水浴上加热至65℃，搅拌至冷凝，即得基质；将研细的干膏细粉加入冷凝的基质中，混合均匀，即可。每克软膏剂约含美洲大蠊原生药材2～10g。

以下通过临床药效试验证明美洲大蠊及其乙醇提取物用于治疗宫颈糜烂、溃疡性结肠炎、术后尖锐湿疣的有益效果。

试验例1美洲大蠊乙醇提取物治疗宫颈糜烂的临床试验

一、美洲大蠊乙醇提取物配合波姆光治疗宫颈糜烂

1.1资料：2003年9月～2004年4月在门诊就诊的宫颈糜烂患者98例，均已婚，年龄25～35岁，术前常规做阴道分泌物检查，排除急性炎症，及宫颈刮片排除癌变。

1.2诊断标准：根据文献^[1]诊断分类型。将患者随机分为治疗组50例(实施例1制备所得美洲大蠊乙醇提取物，简称实施例1提取物配合波姆光治疗)及对照组48例(单纯波姆光治疗)。

1.3方法：采用POME-III波姆光治疗仪(大连波姆仪器设备有限公司)治疗.治疗组常规波姆光治疗后即时阴道填塞实施例1提取物浸泡的有尾棉球一枚(棉球吸收提取物约10～30ml)，保留6h取出，并分别于术后1、2、3、4周重复用药.对照组波姆光治疗同上，术后给予碘伏棉球阴道填塞.随访时观察记录创面愈合情况和阴道排液、阴道出血情况.术后8周总结.

1.4疗效评定标准：治愈为宫颈光滑，糜烂面消失；显效为好转达1度或糜烂面缩小＞50％；有效为好转未达1度或糜烂面缩小＜50％；无效为糜烂面无变化或有发展。

1.5统计学方法采用t检验和X²检验。

2结果

2.1两组疗效的比较：术后8周进行疗效判定，见表1。治疗组在术后第2周宫颈创面即开始有上皮覆盖，第4周50例宫颈上皮基本修复。对照组宫颈上皮修复相对明显缓慢，8周时33.33％病例宫颈上皮完全修复。

表198例宫颈糜烂疗效的比较例(％)

X²检验，P＜0.05，差异有显著性

2.2阴道排液量的比较：治疗组术后阴道排液量明显减少，无1例多于月经量，排液时间为7～10天，对照组中有5例阴道排液量多于月经量，时间持续10～20天。

2.3脱痂期出血比较：治疗组所形成的血痂较薄，易脱落，脱落过程中阴道出血少，无1例超过月经量，平均出血时间6.02±2.14天。对照组有2例出血超过月经量，出血时间平均为11.82±4.31天。经t检验，差异有显著性(P＜0.05)，治疗组阴道出血时间明显缩短。

3讨论：单纯波姆光治疗宫颈糜烂，临床上有一定的疗效，但不良反应也较明显。文献报道术后阴道排液多，持续10～15天，脱痂期出血约10～15天，宫颈上皮修复多数需要6～8周，疗程较长^[2]。基本与试验例1中波姆光波对照组相同。应用美洲大蠊乙醇提取物配合波姆光治疗，弥补单纯波姆光治疗的不足。从药理学角度分析，美洲大蠊乙醇提取物富含多元醇类和多肽(表面细菌生长因子EGF)，能促进表皮细胞生长和肉芽组织增生，改善局部血液循环，促进创面坏死组织脱落，加速创面修复。治疗组治疗总有效率92％，高于对照组83.33％(P＜0.05)，宫颈上皮修复快，且血痂易脱落，阴道出血时间短，量少。同时，美洲大蠊乙醇提取物还含粘糖氨酸，能增强巨噬细胞和NK细胞的吞噬能力，分泌类白细胞介素、干扰素、白三烯等物质，消除炎症水肿。两组病例均无感染发生，治疗组宫颈水肿反应轻，阴道排液量明显少于对照组。治疗过程中未发现美洲大蠊乙醇提取物的不良反应。美洲大蠊乙醇提取物配合波姆光治疗宫颈糜烂，可提高治疗效果，减轻不良反应，且操作简便，无明显副反应。

二、美洲大蠊乙醇提取物配合微波治疗宫颈糜烂

1资料与方法

1.1一般资料：2004年1月～2004年11月，妇科确诊为宫颈糜烂患者共216例.治疗前行常规妇科检查，排除内外生殖器官急性炎症，行宫颈刮片排除癌变或其他特异性炎症，如结核等.随机分为A组106例，行宫颈局部敷塞实施例1提取物，B组110例，行宫颈微波治疗.平均年龄分别为31.5、32.2岁.两组患者年龄、宫颈糜烂分型、分度比较，无显著性差异(P＞0.05).

1.2治疗方法：A组采用实施例1提取物，用窥阴器暴露宫颈，生理盐水清洗宫颈及阴道分泌物，灭菌医用纱布一块浸透药液(纱布约吸收药液10～30ml)，局部敷塞宫颈，24小时换药，连用2周。B组采用HBS-B多功能微波手术治疗仪(南京华贝电子医疗设备有限公司)。手术在月经干净后3～7天进行，术前3天禁性生活；窥阴器暴露宫颈，用生理盐水清洗宫颈及阴道分泌物，用50～60瓦功率照射宫颈，由内至外环行均匀照射，超过创面0.5cm，辐射时间以糜烂面变灰白色或微黄色为宜。

1.3疗效评定标准：治疗后3月随访判定疗效。痊愈为宫颈光滑，糜烂面消失；显效为糜烂面积缩小＞50％，或II度转为I度，III度转为II度，有效为糜烂面积缩小＜50％，明显缩小但好转不足I度，或糜烂面积无明显缩小但颗粒型变为单纯型，或乳头型变为颗粒型；无效为糜烂面积无变化或有进展。

1.4统计方法：采用X²检验。

2结果

2.1疗效结果：结果见表2，经X²检验两组疗效无显著性差异(P＞0.05)。

表2两组疗效结果    例

2.2不良反应：微波治疗术后大部分患者出现少量宫颈创面出血及大量阴道排液，其中15例术后1月内多次出现较大量宫颈创面出血，9例术后出现内外生殖器官急性炎症，4例术后出现宫颈狭窄。A组治疗后未见以上症状，也无其他明显不良反应。

3讨论：实施例1提取物治疗宫颈糜烂和微波治疗宫颈糜烂的疗效肯定，两组间疗效无显著差异。微波治疗术后，宫颈创面出血、阴道排液、继发感染、宫颈狭窄等不良反应较多，且术后56天禁止盆浴、性交及阴道冲洗，给患者生活带来较大影响。美洲大蠊乙醇提取物治疗宫颈糜烂疗程短、安全、高效、简便、无痛苦，患者易接受，易于临床推广。

试验例2美洲大蠊乙醇提取物保留灌肠治疗溃阳性结肠炎

1、一般资料：40例病患，均经临床、粪便常规、结肠检查确诊，其中男28例，女12例；年龄16～70岁，平均45岁；病程最长2年，最短3月。

诊断标准：根据1993年全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会制定的溃疡性结肠炎诊断标准。其中右半结肠炎6例，全结肠炎9例，左半结肠炎25例，按病情程度分类：轻度14例，中度19例，重度7例。

2、治疗方法：患者入院后给予实施例1提取物50ml，0.2％甲硝唑液100ml，地塞米松针5mg，混合成灌肠液并加温至38℃左右，每晚1次保留灌肠，每次1小时以上。20天为1个疗程。若保留效果差，则在灌肠液内加1％普鲁卡因液30ml或1％利多卡因液10ml，重度患者同时给予氢化考的松200mg加5％葡萄糖静滴5-7天。

3、疗效标准及结果：

3.1标准：近期治愈：症状消失，结肠镜复查粘膜无异常，停药或仅用维持性药物，观察6月无复发；有效：症状基本消失，结肠镜复查见粘膜呈轻度炎症反应，有充血水肿或部分假息肉形成；无效：症状及内镜检查无改善。

3.2结果：根据临床症状和结肠镜结果判定，40例中治愈32例，有效5例，无效3例，有效率为92.5％。本试验患者多数经过1～2个疗程的正规治疗，治疗时间最长者为1例重度患者，经过4个疗程的治疗，症状缓解，3例无效者均为重度患者，其中2例因合并出血转外科手术治疗，1例治疗1个疗程后症状无显著变化转上级医院就诊，其中1例患者灌肠20min出现轻度恶心，甲硝唑改为替硝唑，副作用消失，其余患者均无显著副作用及严重并发症。病情程度与疗效关系见表3。

表3病情程度与疗效关系 例

4讨论：本试验40例患者均结肠镜证实，其中左半结肠炎25例，占62.5％，全结肠炎9例，占22.5％，右半结肠炎6例，占15％，该病多累及远端结肠，因此采用药物保留灌肠治疗，可使药物直接与病变部位接触，取得较好疗效，且较全身用药副作用明显减少。本试验患者有效率92.5％，仅1例有轻度副作用，因此局部用药优点显著。本发明应用美洲大蠊乙醇提取物、甲硝唑加激素保留灌肠，每晚1次，既抑制炎症和免疫反应，缓解毒性症状，又可促进粘膜的修复，取得了较好的疗效，且该灌肠液副作用小，安全有效，价格低廉，易于临床推广。

试验例3美洲大蠊乙醇提取物临床治疗尖锐湿疣

1资料与方法

1.1病例选择：所有病例均为性病门诊患者，经临床医师初步诊断患有尖锐湿疣，并经5％醋酸白实验证实。单个疣体小于蚕豆(直径1cm以内)，数目3个以上者定为观察病例。完成观察的62例中，男43例，女19例；年龄22～43岁，平均27.5岁；病程2到5个月。随机分为治疗组30例，对照组32例。两组在性别、年龄、病程、病损数目、大小方面均具有可比性。

1.2治疗方法：所有病例均在局麻下施行高频电刀手术去除疣体，术后创面处理。治疗组术后直接用实施例1提取物涂抹，患者回家后用消毒棉球浸湿实施例1提取物敷于创面(提取物使用量约为50ml～100ml)，每次20min，每日2次，至创面愈合。患者一般每3天复诊1次，检查创面愈合情况。对照组所用药液为庆大霉素注射液，使用方法同治疗组。

2结果：治疗组平均愈合天数为6.07±1.55天，对照组平均愈合天数为9.13±1.72d。两组在愈合时间上有显著性差异(P＜0.01)。

3讨论：美洲大蠊乙醇提取物对尖锐湿疣手术创面有明显加速愈合的作用，治疗组用药后创面的水肿、渗出明显较对照组轻。两组均无继发感染。另通过对部分患者的随访，还发现使用美洲大蠊乙醇提取物的尖锐湿疣患者复发率较对照组略低。

通过试验证明本发明应用美洲大蠊乙醇提取物治疗宫颈糜烂、溃疡性结肠炎、术后尖锐湿疣简便易操作，疗效显著，无不良反应.

参考文献：

[1]郑怀美，妇产科学[M]，第3版北京：人民卫生出版社，1987，253；

[2]刘睦宇、何造雄，奥平栓联合波姆仪治疗寓颈糜疗效观察[J]，实用妇产科杂志，2002，18(3)：313。

Claims (5)

1.美洲大蠊提取物，其特征在于：它的制备方法为将干燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小时后，温度约在70℃，提取三次：第一次8小时，第二次加水3000g，提取6小时，第三次加水3000g，提取4小时，合并三次提取液，过滤，滤液浓缩至相对密度为70℃时1.10～1.20，加入75％～95％的乙醇，70℃保温搅拌30分钟，静置12小时，弃去上层油脂，下层药液过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为70℃时1.20～1.25，加入甘油500ml，充分搅拌均匀，滤过，纯化水定容至10000ml，即得。

2.根据权利要求1所述的美洲大蠊提取物，其特征在于：乙醇的浓度为95％。

3.权利要求1或2所述的美洲大蠊提取物在制备治疗宫颈糜烂的药物中的用途。

4.美洲大蠊提取物的制备方法，其特征在于：将干燥的美洲大蠊粗碎，每1000g粗粉加4000g水，浸泡1小时后，温度约在70℃，提取三次：第一次8小时，第二次加水3000g，提取6小时，第三次加水3000g，提取4小时，合并三次提取液，过滤，滤液浓缩至相对密度为70℃时1.10～1.20，加入75％～95％的乙醇，70℃保温搅拌30分钟，静置12小时，弃去上层油脂，下层药液过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为70℃时1.20～1.25，加入甘油500ml，充分搅拌均匀，滤过，纯化水定容至10000ml，即得。

5.根据权利要求4所述的美洲大蠊提取物的制备方法，其特征在于：乙醇的浓度为95％。