CN108514640A - 含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物，按重量百分数计，包括0.001～10％的商陆抗病毒蛋白和0.1～60％的免疫活性物质，其中：免疫活性物质包括海藻多糖、虫草提取物、灵芝提取物、蜂胶、芦荟凝胶粉、聚肌苷酸‑聚胞苷酸、椰子油的一种或几种。本发明能够有效治疗女性下生殖道上皮内瘤变，为医生和患者提供一种新型的女性下生殖道上皮内瘤变的治疗药物。

Description

含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物，具体涉及一种含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物及新用途，该药物组合物能治疗女性下生殖道上皮内瘤变，促进转归。
背景技术
女性下生殖道上皮内瘤变，包括宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelialneoplasia，CIN)、阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)、外阴上皮内瘤变(vulvar ginal intraepithelial neoplasia，VIN)，三种不同部位病灶可同时存在。
根据非典型增生的程度和范围，宫颈上皮内瘤变CIN分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。CINⅠ(称为宫颈上皮轻度不典型增生)：细胞异型性轻，表现为上皮层的下1/3层细胞核增大，核质比例略增大，核染色稍加深，细胞极性保存，中、表层细胞正常；CINⅡ(称为宫颈上皮中度不典型增生)：细胞异型性明显，表现为上皮层的下2/3层细胞核明显增大，核质比例增大，核深染，核分裂相较多，细胞数量明显增多，细胞极性尚存，表层细胞正常；CINⅢ(称为宫颈上皮重度不典型增生，包括原位癌)：病变细胞几乎占据上皮层的下2/3或全层，细胞核异常增大，核质比例显著增大，核形不规则，核深染，核分裂相增多，细胞拥挤，排列紊乱，无极性。
阴道上皮内瘤变VAIN也称为阴道鳞状上皮病变，包括低级别阴道鳞状上皮病变(又称VAINⅠ或鳞状上皮轻度不典型增生)和高低级别阴道鳞状上皮病变(包括鳞状上皮中重度不典型增生VAINⅡ-VAINⅢ和原位癌)。大部分VAINⅠ不治疗可自行退变，故VAINⅠ患者经过满意的阴道镜检查及活检(排除隐蔽的高级病变)后，可密切随访1年，必要时再治疗。VAINⅡ-Ⅲ则应尽早发现并给予及时、合理治疗，以降低发展为浸润癌的风险。
外阴上皮内瘤变VIN分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。VINⅠ(轻度不典型增生)：上皮过度增生和异型细胞的改变，局限于上皮的下1/3；VINⅡ(中度不典型增生)：上皮层上述变化发生于上皮的下2/3；VINⅢ(重度不典型增生或原位癌)：上皮层的变化超过2/3。
一般来说，多数I级上皮内瘤变能自然消退，II级上皮内瘤变一部分可能消退，另一部分进展为III级，III级上皮内瘤变则有比较大的可能发展为癌。从Ⅲ级发展为癌的风险较大，其中65％以上的重度不典型增生可发展成原位癌，18％～36％的原位癌进展为浸润癌。
引起女性下生殖道上皮内瘤变的病因很复杂，一般认为内源性与外源性免疫缺陷、微生物感染、吸烟、性行为等极易引起女性下生殖道上皮内瘤变，其中人类乳头状瘤病毒(HPV)感染是女性下生殖道上皮内瘤变发生的重要病因。
目前，临床对于女性下生殖道上皮内瘤变的防治尚无安全有效的方法，其治疗仍以物理疗法为主，主要通过冷、热等各种物理手段(冷冻、激光、微波和Leep)，将表面上皮破坏，使其坏死脱落，被新生的鳞状上皮所覆盖。物理疗法虽然有效果，但是存在术后长时间阴道分泌物增多，创伤大，有大量水样排液和脱痂出血，创面愈合时间长、复发率高，费用高等缺点，由此许多患者不愿意接受物理疗法。同时，创伤有时会留下永久瘢痕，可能导致分泌腺闭锁，使宫颈黏液发生改变而不孕，或造成分娩时宫颈扩张障碍，导致部分患者因有生育要求或因惧怕手术而拒绝接受治疗。除了CIN和VIN外，对于VAIN患者，目前临床上的手术或激光等物理治疗效果都不太理想。此外，CIN、VAIN和VIN三种不同部位病灶也可同时存在，手术等物理疗法对于这类CIN、VAIN和VIN两种或叁种病灶合并存在的患者治疗效果都不太理想。
商陆抗病毒蛋白(pokeweed antiviral proteins，PAPs)是商陆中的有效成分之一，PAPs具有抗病毒的作用，将商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物用在女性下生殖道上皮内瘤变的治疗上，特别是用在VAIN患者和CIN、VAIN及VIN两种或叁种病灶合并存在的患者的治疗上尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供了一种能够有效治疗女性下生殖道上皮内瘤变，为医生和患者提供一种新型的女性下生殖道上皮内瘤变的治疗药物的含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：提供一种含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物，按重量百分数计，包括0.001～10％的商陆抗病毒蛋白和0.1～60％的免疫活性物质，其中：免疫活性物质包括海藻多糖、虫草提取物、灵芝提取物、蜂胶、芦荟凝胶粉、聚肌苷酸-聚胞苷酸、椰子油的一种或几种。
所述商陆抗病毒蛋白从以下的一种或两种商陆中提取：商陆Phytolacca acinosaRoxb和美洲商陆Phytolacca americana L.。
所述商陆抗病毒蛋白可以是重组商陆抗病毒蛋白。
本发明含商陆抗病毒蛋白的药物组合物在治疗女性下生殖道上皮内瘤变用途，其中女性下生殖道上皮内瘤变包括宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelialneoplasias，CIN)、阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)和外阴上皮内瘤变(vulvar ginal intraepithelial neoplasia，VIN)中的一种或几种合并存在。
本发明中，所述的宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)、阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)和外阴上皮内瘤变(vulvar ginal intraepithelial neoplasia，VIN)，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。
本发明含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物可以和冷冻、激光、微波、Leep和光动力等物理治疗方法联合使用。
本发明中，所述含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物，可加入药用辅料后制成冻干粉剂、泡腾剂、散剂、片剂、凝胶、胶囊、涂抹剂、栓剂、膏剂、喷剂、滴丸剂、乳液、溶液和悬浮液剂。
具体实施方式
实施例1
商陆抗病毒蛋白0.1g、椰子油3g，虫草提取物1g，灵芝提取物1g，聚肌苷酸-聚胞苷酸1g，CMC-Na 3g，甘油10g，氯已定0.15g，纯化水加至100g。
实施例2
商陆抗病毒蛋白0.5g，海藻多糖2g，灵芝提取物0.1g，芦荟凝胶粉10g，聚肌苷酸-聚胞苷酸0.1g，卡波姆1g，甘油10g，三乙醇胺1g，聚山梨醇1g，对羟基苯甲酸乙酯0.05g，95％乙醇适量，纯化水加至100g。
实施例3
商陆抗病毒蛋白0.08g、虫草提取物2g，灵芝提取物0.5g，蜂胶1g，聚肌苷酸-聚胞苷酸0.5g，卡拉胶6g，混合均匀，使用前用溶剂调成复合剂。
上述三个实施例制备的药物的批号为1209001、1209002、1209003，三个实施例制备的工艺采用常规工艺。
动物试验：
(1)动物造模
取适量二甲基苯蒽(DMBA)用苯溶解后，将棉线浸入其中，待苯完全挥发后即可使用。取雌性小鼠，采用阴道扩张器及小号弯针，将浸药棉线穿入宫颈,经宫颈口由弯隆部穿出，线结固定于宫颈口。
(2)动物试验
将模型雌性小鼠随机分为4组，分别为模型组、样品组1(1209001)、样品组2(1209002)、样品组3(1209003)，每组各10只，另设1组正常空白组10只。样品组阴道外用给药，隔天一次，空白组和模型组不做任何处理。治疗6个月后，颈椎脱臼处死，取出宫颈组织做病理切片，并进行组织病理学观察。
(3)试验结果
宫颈病变的组织病理学诊断标准：
1)宫颈轻度非典型增生：细胞及核非典型性较轻，病变局限于整个上皮层下，细胞极性较轻紊乱。
2)宫颈中度非典型增生：细胞及核非典型性较明显，病变累及整个上皮层的左右，细胞极性紊乱较明显。
3)宫颈重度非典型增生：细胞及核非典型性很明显，病变累及整个上皮层以上，仅最浅表一、二层上皮细胞略为成熟，细胞极性完全消失。
4)宫颈慢性炎症上皮形态正常，排列较整齐，上皮细胞可有轻度增生，间质内有不同程度的淋巴细胞、吞噬细胞、浆细胞等浸润。
组织病理学观察结果，见下表1
表1小鼠宫颈病理学观察结果
(4)结论：经过本申请制备的药物治疗后，样品组1(1209001)、样品组2(1209002)和样品组3(1209003)的宫颈正常或炎症的比率为70％、80％和70％，而模型组的宫颈正常或炎症的比率为10％，说明本申请制备的药物能有效治疗宫颈CIN病变，促进CIN转归。
试用效果：
对本申请制备的药物经过女性下生殖道上皮内瘤变患者初步试用观察，结果表明，该制剂能有效治疗女性下生殖道上皮内瘤变及合并病变，促进转归，同时能有效清除高危型HPV感染，无任何刺激和不良反应，方便患者自行给药治疗。
1、CIN1患者的临床试用观察
CIN1患者100例。实验组70例，患者于月经干净2-3天后分别开始使用1109001、1109002和1109003，隔天1次，连续使用3个月。空白对照组30例，阴道内不使用任何药物。停药3-5天后复查。
病理学诊断：
有效：CIN1转为痊愈。
无效：病理学无变化或病变有所进展
结果见表2，说明本申请制备的药物能有效治疗宫颈CIN病变，促进CIN1转归，有效率分别为94％、97％、100％。；空白对照组的自然转归率为70％。
表2 CIN1患者疗效观察结果
2、CIN2患者的临床试用观察
CIN2患者56例，均因有生育要求或或因惧怕手术而拒绝接受冷冻、激光、微波和Leep等物理治疗。患者于月经干净2-3天后分别开始使用1209001、1209002和1209003，隔天1次，连续使用3-6个月。停药3-5天后复查。
病理学诊断：
有效：CIN2转为CIN1或炎症或痊愈
无效：病理学无变化或病变有所进展
结果见表3，说明本申请制备的药物能有效治疗宫颈CIN病变，促进CIN2转归，有效率分别为80％、87％、86％。
表3 CIN2患者疗效观察结果
3、CIN2伴高危型HPV感染患者的临床试用观察(LEEP联合本申请药物)
方法：CIN2患者150例，其中对照组30例只进行高频电波刀宫颈电圈环切术(LEEP)治疗；试验组87例高频电波刀宫颈电圈环切术(LEEP)治疗后，分别开始使用1209001、1209002和1209003，隔天1次，连续使用3-6个月，1个月后，检测其宫颈HPV-DNA的负荷量，并进行阴道镜检查及宫颈活检。
病理学评价：
有效：CIN2转为炎症或痊愈
无效：病理学无变化或病变有所进展
HPV感染评价：
转阴：HPV检测阴性
无效：HPV检测阳性
结果见表4，说明LEEP联合本申请制备的药物可以有效治疗宫颈CIN病变，促进CIN2转归，同时能有效清除高危型HPV感染，有效率分别为93％、89％、90％。，转阴率分别为96％、89％、90％；而单独LEEP治疗的对照组的有效率为77％，转阴率为73％。
表4 CIN2伴高危型HPV感染患者疗效观察结果
4、CIN伴高危型HPV感染患者的临床试用观察(ALA-PDT联合本申请药物)
方法：CIN2和CIN3患者，其中对照组只进行ALA-PDT(光动力)治疗；试验组进行ALA-PDT治疗联合使用1209001、1209002和1209003，隔天1次，连续使用3-6个月，1个月后，检测其宫颈HPV-DNA的负荷量，并进行阴道镜检查及宫颈活检。
病理学评价：
有效：CIN转为炎症或痊愈
无效：病理学无变化或病变有所进展
HPV感染评价：
转阴：HPV检测阴性
无效：HPV检测阳性
结果见表5和表6，说明ALA-PDT联合本申请制备的药物可以有效治疗宫颈CIN病变，促进CIN转归，同时能有效清除高危型HPV感染，其中CIN2患者中使用ALA-PDT联合本申请制备药物的有效率分别为87％、80％、85％。，转阴率分别为73％、65％、71％；而单独ALA-PDT治疗的对照组的有效率为75％，转阴率为50％。CIN3患者中使用ALA-PDT联合本申请制备药物的有效率分别为60％、40％、60％。，转阴率分别为40％、20％、40％；
表5 CIN2伴高危型HPV感染患者疗效观察结果
表6 CIN3伴高危型HPV感染患者疗效观察结果
5、VAIN伴高危型HPV感染患者的临床试用观察
方法：VAIN1、VAIN2患者，其中对照组不使用任何药物；试验组分别使用1209001、1209002和1209003，隔天1次，连续使用3-6个月，1个月后，检测其HPV-DNA的负荷量，并进行阴道镜检查。
病理学评价：
有效：VAIN转为炎症或痊愈；
无效：病理学无变化或病变有所进展
HPV感染评价：
转阴：HPV检测阴性
无效：HPV检测阳性
结果见表7和表8，说明本申请制备的药物能有效治疗VAIN病变，促进转归，同时能有效清除高危型HPV感染，其中VAIN1患者样品组有效率分别为85％、71％、83％。；转阴率分别为57％、57％、66％；而对照组的有效率为62％，转阴率为13％(见表7)。VAIN2患者样品组有效率分别为50％、33％、40％。；转阴率分别为33％、33％、40％(见表8)。
表7 VAIN1伴高危型HPV感染患者疗效观察结果
表8 VAIN2伴高危型HPV感染患者疗效观察结果
6、VIN伴高危型HPV感染患者的临床试用观察
方法：VIN1患者115例，其中对照组36例不使用任何药物；试验组79例分别使用1209001、1209002和1209003，隔天1次，连续使用3-6个月，1个月后，检测其HPV-DNA的负荷量，并进行外阴检查。
病理学评价：
有效：VIN1转为痊愈
无效：病理学无变化或病变有所进展
HPV感染评价：
转阴：HPV检测阴性
无效：HPV检测阳性
结果见表9，说明本申请制备的药物能有效治疗VIN病变，促进转归，有效率分别为96％、92％、93％。；对照组的自然转归率为71％；同时能有效清除高危型HPV感染，转阴率分别为92％、88％、93％；而对照组的有效率为71％，转阴率为57％。
表9 VIN1伴高危型HPV感染患者疗效观察结果
7、CIN、VAIN和VIN合并存在并伴高危型HPV感染患者的临床试用观察
方法：CIN、VAIN和VIN合并存在并伴高危型HPV感染患者(病变级别不高于2级)，分别使用1209001、1209002和1209003，隔天1次，连续使用6个月，1个月后，检测其HPV-DNA的负荷量，并进行阴道镜检查、外阴检查及宫颈活检。
病理学评价：
有效：CIN、VAIN和VIN均转为炎症或痊愈
无效：病理学无变化或病变有所进展
HPV感染评价：
转阴：HPV检测阴性
无效：HPV检测阳性
结果见表10，说明本申请制备的药物能有效治疗CIN、VAIN和VIN合并病变，促进转归，同时能有效清除高危型HPV感染，其中有效率分别为78％、70％、73％。；转阴率分别为67％、60％、64％。
表10 CIN+VAIN+VIN伴高危型HPV感染患者疗效观察结果
8、CIN、VAIN和VIN中两种病变合并存在的患者的临床试用观察
方法：CIN、VAIN和VIN中两种病变合并存在的患者(病变级别不高于2级)；分别使用1209001、1209002和1209003，隔天1次，连续使用3-6个月后，进行阴道镜、外阴检查和宫颈活检。
病理学评价：
有效：CIN、VAIN和VIN均转为炎症或痊愈
无效：病理学无变化或病变有所进展
结果见表11，说明本申请制备的药物能有效治疗CIN、VAIN和VIN中两种病变合并存在的患者，促进转归，同时能有效清除高危型HPV感染，有效率分别为87％、77％、80％。
表11 CIN、VAIN和VIN中两种病变合并存在的患者疗效观察结果
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims (7)

1.含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物，其特征在于：按重量百分数计，包括0.001～10％的商陆抗病毒蛋白和0.1～60％的免疫活性物质，其中：免疫活性物质包括海藻多糖、虫草提取物、灵芝提取物、蜂胶、芦荟凝胶粉、聚肌苷酸-聚胞苷酸、椰子油的一种或几种。
2.如权利要求1所述的含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物，其特征在于，所述商陆抗病毒蛋白从以下的一种或两种商陆中提取：商陆Phytolacca acinosa Roxb和美洲商陆Phytolacca americana L.。
3.如权利要求1所述的含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物，其特征在于，所述商陆抗病毒蛋白可以是重组商陆抗病毒蛋白。
4.如权利要求1所述的含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物，其特征在于：药物组合物加入药用辅料后制成冻干粉剂、泡腾剂、散剂、片剂、凝胶、胶囊、涂抹剂、栓剂、膏剂、喷剂、滴丸剂、乳液、溶液或悬浮液剂。
5.如权利要求1所述的含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物，其特征在于：该药物组合物在治疗女性下生殖道上皮内瘤变的用途。
6.如权利要求5所述的含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物其特征在于：女性下生殖道上皮内瘤变包括宫颈上皮内瘤样病变、阴道上皮内瘤变和外阴上皮内瘤变中的一种或几种合并存在。
7.如权利要求1所述的含商陆抗病毒蛋白和免疫活性物质的药物组合物，其特征在于：该药物组合物在冷冻、激光、微波、Leep和光动力物理治疗方法的用途。
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