CN111072579B

CN111072579B - 3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的制备方法

Info

Publication number: CN111072579B
Application number: CN201911398768.8A
Authority: CN
Inventors: 李平; 孙东辉; 熊昌武; 范小鹏; 孙春光; 李海平
Original assignee: Rianlon Corp; Rianlon Zhongwei new Material Co ltd
Current assignee: Rianlon Corp; Rianlon Zhongwei new Material Co ltd
Priority date: 2019-12-30
Filing date: 2019-12-30
Publication date: 2023-06-02
Anticipated expiration: 2039-12-30
Also published as: CN111072579A

Abstract

本发明提供了以3‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸甲酯为原料，采用“一锅法”制备3‑[3‑(苯并三唑‑2‑基)‑4‑羟基‑5‑叔丁基苯基]‑丙酸甲酯的方法。该方法主要通过对去烷基化反应的改进，达到了不分离纯化中间产物，即可提高各步反应的转化率的目的。本方法降低了工艺的繁琐程度，省去了目标产物制备过程中的结晶分离工序，减少了酸和碱的用量，既节约了原料，又减少了废水量和无机盐等废物的产出。

Description

3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明属于高分子材料的紫外线吸收剂领域，尤其是涉及一种3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的制备方法。

背景技术

20世纪以来，由于环境污染问题，大量氟利昂等含氯化合物排放造成大气臭氧层严重破坏，到达地面的紫外线增加。合成橡胶、塑料、合成纤维、有机玻璃等高分子制品暴露在阳光下，引发自动氧化反应，造成变色、变脆、力学性能劣化，缩短制品的使用寿命。为防止高分子材料发生光老化，添加光稳定剂是一种常用而有效的方法。

按作用机理，光稳定剂可分为：紫外线吸收剂、淬灭剂、自由基捕获剂、光屏蔽剂等；其中，紫外线吸收剂是应用最为广泛的一类。而苯并三氮唑类又是紫外线吸收剂中产量最大、品种最多的一类产品。该系列产品最早由瑞士CIBA-GEIGY公司开发成功，早期代表产品有UV-P、UV-326、UV-328、UV-329等，后来又逐步开发出UV-234、UV-928等大分子量及UV-1130、UV-384-2等液体类产品。

3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯(通式VI化合物)是生产UV-1130和UV-384-2的重要中间体，一般生产路线如下：

安平等在文献《紫外线吸收剂UV-1130的合成研究》中公开了以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯和邻硝基苯胺为原料，通过脱烷基化、重氮化偶合、保险粉一步还原、酯化等过程，反应完成后进行结晶，得到目标产物的方法。该制备方法需要对每步的反应液进行分离提纯操作，步骤较多，工序繁琐，且脱烷基化产物3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯的制备收率仅为65％，造成目标化合物整体收率偏低(总收率约为52％，即65％*85％*95％)，经济性受到影响。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种制备3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的方法，该方法以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯为原料，通过对去烷基化反应的改进，一锅法直接制备得到目标产物，不需要对中间反应产物进行后处理，该方法具有工序流程相对简单、产品收率高、原材料损耗少的特点。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的制备方法，反应方程式如下，在步骤1的脱烷基化反应中，控制通式II化合物的反应深度达到75％以上，反应液不经后处理直接投入下步反应。

优选地，控制通式II化合物的反应深度达到80％～95％。

更优选地，控制通式II化合物的反应深度达到85％～95％或90％-95％。

优选地，步骤2水解和偶合反应、步骤3还原反应，在反应完成后反应液均不经纯化，直接投入下步反应。

本发明的有益效果如下：

(1)本方法克服了本领域技术人员对于以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯制备3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸的过程每步产物都要精制方可取得较好收率、以避免副产物参与反应的技术偏见，以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯为原料，通过脱烷基化、还原等步骤的研究，实现了不分离纯化中间产物，采用“一锅法”制备3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的方法。

(2)本方法在不降低目标产物3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯纯度及透光率等重要质量指标的前提下，显著的降低了工艺的繁琐程度，尤其是避免了中间体3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯反应液的蒸馏及结晶过程。

(3)偶合反应、一次还原均采用碱性环境，省去了过程产物的分离，避免了偶尔产物的酸化分离过程中的酸化问题(过程产物为羧酸，如分离需要进行酸化处理，否则收率损失太大)，较多的减少了酸和碱的用量，既节约了原料，又减少了废水量和无机盐等废物的产出。

(4)本方法省去了目标产物制备过程中的结晶分离工序，有效的避免了原料及过程产物的流失，从而提高了目标产物的总收率，以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯计可达到80％以上。

具体实施方式

除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

在3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯制备过程中，脱烷基化反应的式II化合物收率是影响目标产物收率的关键步骤。研究发现，在脱烷基化反应过程中，随着式II化合物比例的增加，式II化合物会与式I化合物发生反应，产生重组分等复杂的中间体副产物，造成式II化合物分离纯化困难，现有技术中为了抑制副反应的发生，一般控制脱烷基化反应中通式II化合物的反应深度为60％-70％，这样后处理分离纯化较为容易，但由于反应深度较低，产品收率整体偏低。发明人经研究，意外发现，控制脱烷基化步骤中通式II化合物的反应深度达到75％以上，特别是80％上，更特别是90％以上，可在脱烷基化反应完成后，不对式II结构化合物分离纯化，直接投入下一步中，重组分等中间体副产物等杂质不影响后续反应。同时，脱烷基化反应深度的提高大大提高了参与到下一步的水解及偶合反应的式II化合物量，达到了实现提高产品总收率的目的。

本发明所述的“通式II化合物的反应深度”指的是通式II化合物的反应收率。在具体的实施方式中，可控制通式II化合物的反应深度达到80％～95％，或者，控制通式II化合物的反应深度达到85％～95％，或者，控制通式II化合物的反应深度达到87％～93％，或者控制通式II化合物的反应深度达到90％～95％。理论而言，当反应深度达到95％以上时，不进行通式II化合物的分离提纯直接投入下步反应也是可行的，并且对于目标产物的收率提升也是有益的。但是，研究发现去烷基化反应在反应深度达到95％基本为式II化合物的峰值，再继续反应，式II化合物的含量可能会有所降低。当反应深度在75％以下时，通式II化合物不经分离直接进行下步反应也是可行的，但会导致目标产品产率不高。

本方法中，步骤2水解和偶合反应、步骤3还原反应，在反应完成后反应液均不经纯化，直接投入下步反应。

本方法中的脱烷基化反应，所用反应条件可以采用本领域技术人员所知晓的条件，例如可以列举出的反应条件为：

脱烷基化反应在减压条件下进行，所述减压反应为压力10kpa以下。

脱烷基化反应的反应温度为90-150℃。

脱烷基化反应使用的催化剂为无机酸或有机酸；优选地，所述催化剂选自硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸中的至少一种。

本方法中的水解和耦合反应可采用本领域技术人员所知晓的反应，例如可以列举出的反应为：

水解反应为加入碱溶液水解。

偶合反应温度为0-10℃。

偶合反应的溶剂为水。

偶合反应中的邻硝基苯胺重氮盐由邻硝基苯胺采用本领域常用的方法制备而成。

例如，邻硝基苯胺在盐酸酸性条件下，0-5℃低温下，与亚硝酸钠反应制得邻硝基苯胺重氮盐。但是，本发明不受该方法的限制。

优选地，邻硝基苯胺与3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯与的摩尔比为1.0～1.3：1.0。

本方法中的还原反应可以选择本领域技术人员所知晓的适用于偶氮苯的还原方法，包括但不限于一步还原法和两步还原法。

本发明中，一步还原法例如可以列举出：锌粉还原法，加氢还原法，硫化碱还原法，水合肼还原法，保险粉还原法，一氧化碳还原法，电化学还原法，葡萄糖还原法，氢转移还原法，铝粉和亚硫酸氢钠还原法。

锌粉还原法记录在专利US4224451、US3773751、DE2551853中，加氢还原法记录在专利DE2455155、EP363318中；硫化碱还原法记录在专利JP2012046474中；水合肼还原法记录在专利DE2454889、FR2292708、CH615166中；保险粉还原法记录在专利DE3731860中；一氧化碳还原法记录在专利US4141903、DE2835846中；电化学还原法记录在专利JP63186886中；葡萄糖还原法记录在专利JP61197570、US4835284中，氢转移还原法记录在专利JP57167976、JP59170172、EP130938、US5262541中；铝粉和亚硫酸氢钠还原法记录在专利CN103450105B中。本发明以全文引用的方式将这些专利公开的内容纳入发明。但是，本发明不受这些一次还原法的限制。

本发明中，两步还原法例如可以列举出：水合肼-锌粉还原法、硫化钠-锌粉还原法、葡萄糖-锌粉还原法，水合肼-加氢还原法，水合肼-保险粉还原法，葡萄糖-铝粉还原法等。

水合肼-锌粉还原法记录在专利CN104327002A中、硫化钠-锌粉还原法记录在文献《苯并三唑类光稳定剂合成工艺的研究Ⅱ.中间体颜料还原为产品》(丁著明等,塑料助剂,2005,1)中，葡萄糖-锌粉还原法记录在专利CN102040561中，水合肼-加氢还原法记录在专利CN106749059A中，水合肼-保险粉还原法记录在文献《苯并三唑类光稳定剂合成研究》(王保库,天津大学，2007)中，葡萄糖-铝粉还原法记录在专利CN102796053中。本发明以全文引用的方式将这些专利公开的内容纳入发明。但是，本发明不受这些二次还原法的限制。

作为本发明一种优选的实施方式，采用葡萄糖-锌粉两步还原法。该方法是一种收率和纯度比较高、条件温和、环保、成本低的还原方法，过程产物无需单独分离精制，直接萃取后进行下步反应，节省工序，更加高效。葡萄糖是多羟基醛，分子内含具有弱还原性的醛基，不会发生过度还原，在碱性条件下可将偶氮中间体还原为较纯的氮氧化物，再用锌粉将其还原为目标产物，降低了成本，并且降低了环境污染。

本方法中的酯化反应可采用本领域技术人员所知晓的反应，例如可以列举出的反应为：

以甲醇为溶剂，回流温度下，在酸性条件下与甲醇进行酯化反应，制备得到目标产物3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯。

在一种具体的实施方式中，3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的制备包括如下步骤：

(1)脱烷基化反应：3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯在催化剂作用下进行烷基化反应，制备得含式II化合物的反应体系；

(2)水解和偶合反应：向步骤(1)所述的含式II化合物的反应体系加入碱液进行水解，然后在低温下滴加邻硝基苯胺重氮盐进行偶合反应；得到含式III化合物的反应体系；

(3)两步还原反应：向步骤(2)所述的含式III化合物的反应体系加碱液、葡萄糖进行还原反应，得含式IV化合物的反应体系；然后，加入甲苯或二甲苯、硫酸分层后，向有机相中加入十二烷基苯磺酸钠，分次加入锌粉，进行二次还原反应，得到含式V化合物的反应体系；

(4)酯化反应：步骤(3)所述的含式V化合物的反应体系在酸性条件下与甲醇进行酯化反应，制备得到目标产物3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯。

下面结合实施例来详细说明本发明。

实施例A邻硝基苯胺重氮盐制备

将28.8g邻硝基苯胺(0.2085mol)、29.0g水、37.0g盐酸(质量浓度31％)投入500ml四口瓶中，搅拌升温至75～80℃，待物料溶清后，再向四口瓶内滴加37.0g盐酸(质量浓度为31％)，物料逐渐结晶析出；滴加完成后，冷水浴降温至30℃以下，然后改冰水浴继续降温，同时向四口瓶内加入80g碎冰，待物料温度降低至5℃以下时，向其中滴加配制好的亚硝酸钠溶液(14.8g亚硝酸钠溶解于25.6g水中)，滴加过程中保持物料温度5℃以下，滴加耗时10～15分钟；滴加完毕，继续保温搅拌1小时，用氨基磺酸将多余的亚硝酸钠中和掉，得邻硝基苯胺重氮盐水溶液，冷藏待用。

实施例1 3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的制备

(1)脱烷基化反应：将61.0g的3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.2085mol)投入1000mL四口瓶中，升温至100℃左右，待物料溶清后开启搅拌，加入0.9g对甲苯磺酸，继续升温至140℃，进行减压，逐渐将压力控制在10kpa以下(绝压)，在140～150℃保温反应2～3小时，当3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯含量达到93％左右时，泄压，停止反应；

(2)水解和偶合反应：将上述反应体系降温至90～95℃，加入35g水、35.0g浓度为30％的碱液，回流搅拌1小时，待物料溶清后，停止加热，水浴降温至30℃，改冰水浴继续降温至0～5℃，然后滴加实施例A制备好的邻硝基苯胺重氮盐水溶液一份，同时滴加30％的碱液以调整反应体系pH为8～9，滴加时间3～4小时，滴加完毕，保温搅拌30分钟；

(3)还原反应：继续向四口瓶中加入10.0g氢氧化钠，加完后升温至70～75℃，利用30～60分钟分次加入29.0g葡萄糖(0.1460mol)，滴加完毕，保温反应，直至反应液滤纸实验为黄色(取反应液用毛细管点在滤纸观察颜色)；然后向四口瓶内加甲苯，滴加盐酸(质量浓度为31％)，直至体系pH＜3，保持70～75℃，静置后分去下层水相，得到中间体氮氧化物的甲苯溶液。

搅拌状态下向四口瓶中依次加入甲苯水溶液100mL、十二烷基苯磺酸钠1.0g，硫酸(工业硫酸，质量浓度92.5％)38.0g，然后在50-55度下利用30-60分钟加入锌粉21.5g，加完，缓慢升温至80℃，保温搅拌2小时，静置后分去下层水相，得到3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸的甲苯溶液。

(4)酯化反应：将上步得到的甲苯溶液回流脱水，并采出甲苯190mL，降温至60℃，向其中加入190mL甲醇、3.0g浓硫酸(质量浓度92.5％)，升温回流反应2小时，降温结晶抽滤，最终得到产物59.9g(0.1695mol)，纯度99.5％以上(HPLC)，综合收率81.3％(以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯计)，透光率大于90％。

实施例2 3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的制备

(1)脱烷基化反应：将61.0g的3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.2085mol)投入1000mL四口瓶中，升温至100℃左右，待物料溶清后开启搅拌，加入0.9g对甲苯磺酸，继续升温至140℃，进行减压，逐渐将压力控制在10kpa以下(绝压)，在140～150℃保温反应4～5小时，当3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯含量达到89％时，泄压，停止反应；

(2)水解和偶合反应：上述反应体系降温至90～95℃，加入35g水、35.0g浓度为30％的碱液，回流搅拌1小时，待物料溶清后，停止加热，水浴降温至30℃，改冰水浴继续降温至0～5℃，然后滴加实施例A制备好的邻硝基苯胺重氮盐水溶液一份，同时滴加30％的碱液以调整反应体系pH为8～9，滴加时间3～4小时，滴加完毕，保温搅拌30分钟；

(3)还原反应：继续向四口瓶中加入10.0g氢氧化钠，加完后升温至70～75℃，利用20～30分钟滴加30g葡萄糖，滴加完毕，保温反应，直至反应液滤纸实验为黄色(取反应液用毛细管点在滤纸观察颜色)；然后向四口瓶内加甲苯，滴加盐酸(质量浓度为31％)，直至体系pH＜3，保持70～75℃，静置后分去下层水相，得到中间体氮氧化物的甲苯溶液。

(4)酯化反应：将上步得到的甲苯溶液回流脱水，并采出甲苯190mL，降温至60℃，向其中加入190mL甲醇、3.0g浓硫酸(质量浓度92.5％),升温回流反应2小时，降温结晶抽滤，最终得到产物59.5g(0.1684mol)，纯度99.5％以上(HPLC)，综合收率80.7％(以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯计)，透光率大于90％。

对比例1 3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的制备

(1)脱烷基化反应：同实施例1。增加后处理步骤：搅拌状态下向四口瓶中加入石油醚100mL，降温结晶，15℃以下进行抽滤，得到36.9g的3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.1565mol)，纯度98.0％以上(HPLC),收率75.0％(以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯计)。

(2)水解和偶合反应：向500mL四口瓶中加入36.9g的3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.1565mol)加入74g水、23.8g浓度为30％的碱液，回流搅拌1小时，待物料溶清后，停止加热，水浴降温至30℃，改冰水浴继续降温至0～5℃，然后滴加实施例A制备好的邻硝基苯胺重氮盐水溶液(0.1643mol)，同时滴加30％的碱液以调整反应体系pH为8～9，滴加时间3～4小时，滴加完毕，保温搅拌30分钟；

然后向四口瓶中滴加工业盐酸进行酸化(质量浓度31％)，直至体系pH＜3，过滤，得到偶氮化合物58.1g，纯度93％(HPCL，0.1455mol)，收率93％(以3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯计)。

(3)还原反应：向500mL四口瓶中加入偶氮化合物58.1g(纯度93％，0.1455mol)、水120g、30％液碱52.0g，加完后搅拌升温至70～75℃，利用30～60分钟分次加入29.0g葡萄糖(0.1460mol)，加完保温反应，直至反应液滤纸实验为黄色(取反应液用毛细管点在滤纸观察颜色)；然后向四口瓶内加甲苯，滴加盐酸(质量浓度为31％)，直至体系pH＜3，保持70～75℃，静置后分去下层水相，得到中间体氮氧化物的甲苯溶液。

搅拌状态下向四口瓶中依次加入甲苯水溶液100mL、十二烷基苯磺酸钠1.0g，硫酸(工业硫酸，质量浓度92.5％)38.0g，然后在50-55度下利用30-60分钟加入锌粉21.5g，加完，缓慢升温至80℃，保温搅拌2小时，静置后分去下层水相，降温结晶，在20℃左右过滤，得到3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸44.4g，纯度97％以上(0.1310mol)，收率90％(以偶氮体计)。

(4)酯化反应：向四口瓶中加入3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸44.4g(0.1310mol)、190mL甲醇、3.0g浓硫酸(质量浓度92.5％)，升温回流反应2小时，降温结晶抽滤，最终得到产物45.3g(0.1285mol)，纯度99.5％以上(HPLC)，综合收率61.6％(以3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯计)，透光率大于90％。

对比例与实施例相比，主要区别在于对比例1中每步反应的产物都经后处理和分离纯化，导致中间体的损失、尤其去烷基化反应产物纯化后造成中间体3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯收率明显降低，导致目标产物总收率低于实施例。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.3-[3-(苯并三唑-2-基)-4-羟基-5-叔丁基苯基]-丙酸甲酯的制备方法，反应方程式如下，其特征在于：在步骤1的脱烷基化反应中，控制通式II化合物的反应深度达到80％～95％以上，反应液不经后处理直接投入下步反应

步骤1的脱烷基化的反应温度为140-150℃，脱烷基化反应在减压条件下进行，所述压力为10kpa以下；

步骤2水解和偶合反应、步骤3还原反应，在反应完成后反应液均不经纯化，直接投入下步反应。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，控制通式II化合物的反应深度达到85％～95％或者90％-95％。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1的脱烷基化反应使用的催化剂为无机酸或有机酸.

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化剂选自硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸中的至少一种。

5.根据权利要求1、2、4任一项所述的方法，其特征在于，步骤3还原反应为一步还原法或者两步还原法。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述一步还原法选自锌粉还原法，加氢还原法，硫化碱还原法，水合肼还原法，保险粉还原法，一氧化碳还原法，电化学还原法，葡萄糖还原法，氢转移还原法，铝粉和亚硫酸氢钠还原法中的一种。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述两步还原法选自水合肼-锌粉还原法、硫化钠-锌粉还原法、葡萄糖-锌粉还原法，水合肼-加氢还原法，水合肼-保险粉还原法，葡萄糖-铝粉还原法中的一种。