CN111053808A - 一种延胡索提取物中季铵碱类组分的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种延胡索提取物中季铵碱类组分的制备方法。本发明所提供的类组分制备方法，将延胡索提取物中原小檗碱类叔胺碱氧化为小檗碱类季铵碱，其中延胡索中两种含量最高的原小檗碱类叔胺碱——延胡索乙素和延胡索甲素分别被氧化为巴马汀和去氢紫堇碱。反应完全后，过滤；上清液浓缩干燥，即得富含小檗碱类季铵化合物的延胡索提取物组分。其中总碱含量达到50%以上。该制备方法工艺简单，高效，回收率高，生产成本低，为“安全，有效，可控”的延胡索生物碱类组分制剂的开发提供了良好的技术方案。

Description

一种延胡索提取物中季铵碱类组分的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种延胡索提取物中季铵碱类组分的制备方法。
背景技术
延胡索（元胡）为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W. T. Wang的块茎，性温味苦，能活血散瘀，利气止痛，是著名的“浙八味”之一，药用价值颇高。现代药物化学和药理学实验表明，延胡索中的主要活性成分为叔胺和季铵型两类生物碱，其中叔胺碱含量约为0.65%，季铵碱含量约为0.3%（贺凯, 高建莉, 赵光树. 延胡索化学成分、药理作用及质量控制研究进展, 中草药, 2007, 38 (12): 1909-1912）。这两类成分不仅在结构上有差异，在溶解性和药理作用上也有着很大的不同。以延胡索乙素为代表的叔胺型生物碱几乎不溶于水，往往具有良好的镇痛镇静作用，是延胡索用于传统止痛治疗的主要活性成分（赵翡翠, 赵晓琴, 李永和. 醋制延胡索中延胡索乙素含量及镇痛作用的对比研究, 新疆中医药, 2007, 25 (2): 34-36）；而延胡索在抗心肌缺血、减少心肌氧耗等方面的显著作用，主要是缘于水溶性较好的季铵碱（程星烨. 延胡索抗心肌缺血活性部位物质基础研究, 中国协和医科大学硕士学位论文, 2008）。显然，延胡索中的叔胺碱并非其抗心肌缺血活性的物质基础。如果能够将延胡索中含量较高的原小檗碱类叔胺碱直接转化为具有良好抗心肌缺血活性的小檗碱类季铵碱，则其治疗心血管系统疾病的作用将更具有针对性，也更容易对其进行质量控制。而目前，并无相关专利报道。为此，我们经过深入研究，发现了一种将延胡索提取物中原小檗碱类叔胺碱直接转化为小檗碱类季铵碱的方法；大幅提高延胡索提取物中小檗碱类季铵碱活性化合物的含量，同时彻底除去原小檗碱类叔胺碱。
有鉴于此，提出本发明。
发明内容
本发明的目的是一种将延胡索提取物中原小檗碱类叔胺化合物直接转化为小檗碱类季铵化合物的方法；提高延胡索提取物中小檗碱类季铵活性化合物的含量，同时彻底除去原小檗碱类叔胺化合物。
本发明的技术方案为：一种延胡索提取物中季铵碱类组分的制备方法，步骤如下：
（1）将延胡索提取物干粉分散到溶剂中，搅拌均匀；
（2）相继加入乙酸盐和碘，将原小檗碱类叔胺化合物氧化为小檗碱类季铵化合物；
（3）反应完全后，过滤、溶剂洗涤；
（4）滤液干燥后，即得富含小檗碱类季铵化合物的延胡索提取物组分。
进一步地，所述的延胡索提取物包括以水、甲醇或乙醇中的一种或二种以上为溶剂采用渗漉、煎煮、回流、超声或微波辅助等提取方式得到的粗提物，或该粗提物再经过溶剂分配或树脂柱层析等方式净化后的总碱提取物。
进一步地，步骤（1）的具体方法为：将延胡索提取物干粉分散到5-100倍质量的水、甲醇或乙醇中，室温下搅拌均匀。
优选地，步骤（1）的具体方法为：将延胡索提取物干粉分散到5-100倍质量的水、甲醇或乙醇中，室温下搅拌均匀。
进一步地，步骤（2）的具体方法为：加入提取物组分质量1%-10%的乙酸钠或乙酸钾，加入提取物组分质量2%-9%的碘，室温搅拌反应。
进一步地，步骤（3）的具体方法为：通过HPLC监测反应完全后，过滤，水洗，得到滤液。
进一步地，步骤（4）的具体方法为：将滤液通过真空干燥、冷冻干燥或喷雾干燥，即得富含小檗碱类季铵化合物的延胡索提取物组分。
本发明反应均在常温常压空气下进行，反应条件温和，易于操作；反应转化效率高，在少量I2氧化情况下，即可将提取物中的叔胺碱几乎100%地转化为对应的季铵碱；所用的醇溶剂、乙酸盐、以及酸碱都是制药行业常用的大宗原料，价格便宜且容易获得，适用于工业化生产。
本方法所得季铵碱类组分的高效液相色谱定性定量方法为：Waters Alliance 高效液相色谱系统，在Tnature C18柱（4.6×250 mm，5 µm）上，以乙腈（A）和水（含0.1%磷酸，0.2%三乙胺，pH 6.5）为流动相进行梯度洗脱，洗脱条件为：0-20 min, 23% A; 20-30 min,23%-55% A; 30-45 min, 55% A; 45-46 min, 55%-23% A; 46-60 min, 23% A。流速为1mL/min，PDA检测器，柱温为30 ℃。季铵碱类组分，以去氢紫堇碱为对照品制作外标工作曲线，所得回归方程为y=2E+07x-76620，R2=0.9996，检测波长280 nm，线性范围0.008-0.8mg/mL。本方法所得季铵碱类组分中7个主峰的含量以去氢紫堇碱（图1，峰5）计大于50%。
基于上述技术方法，制备的季铵碱组分纯度较高，损失较少，适合大规模生产。
附图说明
图1 实施例1中的延胡索提取物的色谱图和5个季铵碱主峰的紫外谱图；
图2 季铵碱类组分的色谱图和5个主峰的紫外谱图；
图3 实施例1中反应前后样品液的对比谱图。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步阐述，但仅限于说明本发明，而不是对本发明的任何限制。
一种延胡索提取物中季胺碱类组分的制备方法，通过以下实施例实施。
实施例1
250 ml反应瓶加入延胡索提取物5.0 g，加入乙醇100 ml，搅拌0.5 h，加入乙酸钾0.3g，搅拌10 min，加入0.3 g I2的20 ml乙醇溶液，室温下搅拌反应1 h。HPLC检测反应完全后，浓缩除去溶剂，加水稀释，抽滤过滤，大量水洗。所得固体产物在真空下干燥，得棕黄色固体0.05 g，经HPLC分析，其中季铵碱含量以去氢紫堇碱计为55.2%，见图2，反应前后样品液的对比谱图如图3所示，提取物中两个主要叔胺碱——延胡索乙素和甲素的峰在反应液中消失，巴马汀和去氢紫堇碱的峰明显增高，提取物中的叔胺碱几乎100%地转化为对应地季铵碱。
实施例2
250 ml反应瓶加入延胡索提取物5.0 g，加入甲醇100 ml，搅拌0.5 h，加入乙酸钠0.3g，搅拌10 min，加入0.2 g I2的20 ml甲醇溶液，室温下搅拌反应0.5 h。HPLC检测反应完全后，浓缩除去溶剂，加水稀释，抽滤过滤，大量水洗。所得固体产物在真空下干燥，得棕黄色固体0.04 g。经HPLC分析，其中季铵碱含量以去氢紫堇碱计为58.5%。
实施例3
250 ml反应瓶加入延胡索提取物5.0 g，加入水100 ml，搅拌0.5 h，加入乙酸钠0.3 g，搅拌10 min，加入0.35 g I2的20 ml水溶液，室温下搅拌反应1.2 h。HPLC检测反应完全后，浓缩除去溶剂，加水稀释，抽滤过滤，大量水洗。所得固体产物在真空下干燥，得棕黄色固体0.045 g。经HPLC分析，其中季铵碱含量以去氢紫堇碱计为56.3%。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (8)

1.一种延胡索提取物中季铵碱类组分的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将延胡索提取物干粉分散到溶剂中，搅拌均匀；
（2）相继加入乙酸盐和碘，将原小檗碱类叔胺化合物氧化为小檗碱类季铵化合物；
（3）反应完全后，过滤、溶剂洗涤；
（4）滤液干燥后，即得富含小檗碱类季铵化合物的延胡索提取物组分。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的延胡索提取物包括以水、甲醇或乙醇中的一种或二种以上为溶剂采用渗漉、煎煮、回流、超声或微波辅助等提取方式得到的粗提物，或该粗提物再经过溶剂分配或树脂柱层析等方式净化后的总碱提取物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）的具体方法为：将延胡索提取物干粉分散到5-100倍质量的水、甲醇或乙醇中，室温下搅拌均匀。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将延胡索提取物干粉分散到5-100倍质量的水、甲醇或乙醇中，室温下搅拌均匀。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）的具体方法为：加入提取物组分质量1%-10%的乙酸钠或乙酸钾，加入提取物组分质量2%-9%的碘，室温搅拌反应。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）的具体方法为：通过HPLC监测反应完全后，过滤，水洗，得到滤液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）的具体方法为：将滤液通过真空干燥、冷冻干燥或喷雾干燥，即得富含小檗碱类季铵化合物的延胡索提取物组分。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，得到的季胺碱，加入甲酸、醋酸、硝酸、盐酸、硫酸等生物体系兼容的酸中一种或二种以上进行阴离子交换，使之成为各种适合药物开发的盐。
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