CN1109016C - 合成的多不饱和脂肪酸类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有抗疟和/或刺激嗜中性白细胞活性或者抗炎活性的多不饱和脂肪酸化合物。所述的多不饱和脂肪酸含有一16-26个碳原子链，3-6个双键并在羧酸基团与一氨基酸共价偶联。优选的是脂肪酸含有18-22个碳原子，氨基酸是甘氨酸或天冬氨酸。优选的化合物是γ-亚麻酸-甘氨酸，α-亚麻酸-甘氨酸，花生四烯酸-甘氨酸，廿二碳六烯酸-甘氨酸，二十碳五烯酸甘氨酸，γ-亚麻酸-天冬氨酸，α-亚麻酸-天冬氨酸，花生四烯酸-天冬氨酸，二十碳五烯酸-天冬氨酸和廿二碳六烯酸-天冬氨酸。

Description

合成的多不饱和脂肪酸类似物
本发明涉及具有抗疟活性和/或刺激嗜中性白细胞活性的新的多不饱和脂肪酸，另外，某些这类新的多不饱和脂肪酸抑制细胞因子活性。
世界上超过半数的人口处于疟疾的危险之中，每年记载约有5亿人患急性感染，约有一百万人死亡(热带病进展国际研究，1987-1988，第九计划报告，UNDP/世界银行/WHO，日内瓦，43-49；Stevenson MM编辑的《疟疾：宿主对感染的反应》前言，CRC出版公司)。使用抗疟药物伴有许多严重问题，因为对抗疟药物的抗性不断增加，并且抗疟药物有毒副作用。许多目前使用的抗疟药物不适用于儿童(大多数处于潜伏的致命脑疟疾的危险之中)、孕妇和老年人。
嗜中性白细胞/巨噬细胞刺激剂可以用于治疗其它感染，包括假丝酵母感染、锥虫感染、病毒如肝炎病毒和新培斯病毒感染、军团菌感染、李斯特氏菌病感染、肺囊虫感染、假单胞菌感染。它们也可用于遭受免疫损害的个体包括癌症化疗病人、移植受体和烧伤病人的辅助治疗。另外，也可治疗其它所谓正常的个体，例如老年人、2周岁以下儿童、饮酒过度的人，已知这些人的吞噬细胞活性较差。
炎症可能由细菌、病毒和/或其它感染原、机会性感染(其可能由免疫力降低状态引起，例如由癌症或治疗特别是胞毒性药物治疗或放疗所致)、自身免疫性或其它原因引起。脓毒休克是是与系统性炎症相关的疾病的一个例子，通过将LPS给予动物可以在动物中重现革兰氏阴性脓毒休克的许多临床特征，其可以促发严重的代谢和生理变化，从而导致死亡。与LPS感染相关的是促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNFα)的过度产生。将TNF长期给予小鼠、大鼠和/或人会导致厌食、体重下降并在7-10天内耗竭体内脂类和蛋白质(Cerami等人，1985，免疫学通信11，173；Fong等人，1989，实验医学杂志170，1627；Moldawer等人，美国生理学杂志254 G450-G456，1988；Fong等人，美国生理学杂志256，R659-R665(1989)；McCarthy等人，美国临床自然杂志，42，1179-1182)。在伴有极度瘦弱的癌症病人和慢性病人中的TNF水平已经被测量。
TNFα已被牵涉在除毒性休克和癌症相关的极度瘦弱以外的其它伴有慢性炎症的疾病的病理中。已在患有类风湿病和反应性关节炎的病人的滑液以及患有类风湿性关节炎的病人的血清中检测到TNF(Saxne等人，1988，关节炎和类风湿病，31，1041)。在肾移植病人的急性排斥期检测到升高水平的TNF(Maury and Teppo，1987，实验医学杂志，166，1132)。在动物中，已证明TNF牵涉在异源骨髓移植后在皮肤和肠道的移植物对宿主疾病的病理中。
给予兔抗小鼠TNF抗体已证明能防止与移植物对宿主疾病相关的组织学变化并降低死亡率(Piquet等人，1987，实验医学杂志，166，1220)。也已证明TNF与疟疾病理也显著相关(Clark等人，1987，美国病理学杂志，129，192-199)。另外，在疟疾病人中报道了升高的TNF血清水平(Scuderi等人，1986，柳叶刀，2，1364-1365)。
已进一步发现升高的促炎细胞因子水平在类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)和Crohns氏症中引起病理和组织遭受破坏。实验发现中和细胞因子产生细胞活性的抗体(例如抗CD4+T细胞的抗体或抗CD3的抗体)或者中和细胞因子本身活性的抗体(例如抗TNF抗体)是有益的。已知高水平的干扰素γ与MS的病势加重有关。
PUFA’s具有一系列的有用生物学活性(例见国际专利申请WO93/00084和WO95/00607及其引述的参考文献)。不幸的是由于其在体内的稳定性有限，因此PUFA’s还不能广泛用作治疗剂。本发明人开发了一种将氨基酸偶联到PUFAs的方法，使得PUFAs在保持生物学活性的同时具有增加的稳定性和溶解性。这些新的聚不饱和脂肪酸(PUFA)化合物具有直接的抗疟疾活性，除了其直接的抗疟疾活性外，某些新的PUFA能活化人嗜中性白细胞释放颗粒成分，并在生产超氧化物中与TNF显示有协同效应。PUFA对人嗜中性白细胞的活化导致这些细胞具有增强的杀死血红细胞中的疟疾寄生虫(恶性疟原虫，P.falciparum)以及细菌金黄色葡萄球菌的活性。
另外，本发明人还发现某些氨基酸偶联的PUFA是抗炎的，它们在不能活化嗜中性白细胞的同时降低了促炎细胞因子的产生。
因此，本发明涉及具有抗疟疾和/或嗜中性白细胞刺激活性或者抗炎活性的不饱和脂肪酸化合物，所述的不饱和脂肪酸含有一16-26个碳原子链，3-6个双键，其中该不饱和脂肪酸在羧基端与一氨基酸共价偶联。
在本发明的一个优选实施方案中，脂肪酸含有18-22个碳原子。
在本发明的另一个优选实施方案中，氨基酸是甘氨酸或天冬氨酸。
在本发明的又一个优选实施方案中，脂肪酸是一种n-3至n-6化合物。
在本发明的再一个优选实施方案中，该化合物是γ-亚麻酸-甘氨酸，α-亚麻酸-甘氨酸，花生四烯酸-甘氨酸，廿二碳六烯酸-甘氨酸，二十碳五烯酸甘氨酸，γ-亚麻酸-天冬氨酸，α-亚麻酸-天冬氨酸，花生四烯酸-天冬氨酸，二十碳五烯酸-天冬氨酸，廿二碳六烯酸-天冬氨酸。
为更清楚地了解本发明的实质，参照下列实施例和附图描述本发明的优选形式：
图1和2示出PUFAs对释放嗜苯胺蓝颗粒的作用；
图3示出用PUFAs处理后嗜中性白细胞特异性颗粒成分的释放；以及
图4示出PUFA对嗜中性白细胞介导的金黄色葡萄球菌的杀灭的作用。
在这些附图中使用了如下缩写：
20：4      花生四烯酸
20：5      二十碳五烯酸
22：6      廿二碳六烯酸
gly        甘氨酸
asp        天冬氨酸
表1示出氨基酸偶联的PUFAs的直接抗疟疾活性。
表2示出氨基酸偶联的PUFAs抑制PHA刺激的外周血单核细胞产生TNFα和干扰素γ的活性。
表3示出氨基酸偶联的PUFAs抑制外周血单核细胞的经PHA刺激增殖(主要是T细胞增殖)的活性。方法
嗜中性白细胞的制备
来自正常健康个体的肝素化血在Ficoll-Hypaque培养基上培养至密度为1.114，然后于室温在600g离心30-40分钟，细胞在Hanks平衡盐溶液(HBSS)中洗三次。所得制剂对于白血细胞为96-99％纯，根据其排除台盼蓝的能力鉴定其＞99％存活。血红细胞的污染总是低于1％嗜中性白细胞，血小板的污染通常不存在。脂肪酸微胶粒的制备及嗜中性白细胞的预处理
为解决脂肪酸在水溶液中的不溶性，通过超声波处理在HBSS中制备混合的二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPC，400μg)：脂肪酸(100μg)微胶粒。嗜中性白细胞在37℃预处理30分钟。在一些实验中，将PUFA溶于乙醇。嗜中性白细胞化学发光的测量
向100μl在HBSS中的嗜中性白细胞(1×106)中加入100μl脂肪酸微胶粒或者DPC以及另外300μlHBSS，随后立即加入500μl光泽精(0.25mg/ml于PBS中)，在发光计中测量一段时间的光输出(mV)。用来自不同个体的细胞进行三份重复实验，所得值代表反应的峰值。脱粒的测量
通过测量维生素B12结合蛋白(如Gottleib等人，1965，血液，25：875-883所述)和β-葡糖醛酸酶释放(如Kloldeney and Mumford，1976，临床化学年鉴，70：247-257)测定脱粒。杀菌检测
根据Ferrante and Abell，1986，感染免疫学，51：607所述程序测定嗜中性白细胞对金黄色葡萄球菌的杀菌活性。单核细胞增殖检测
如Ferrante and Thong(1978...)所述从正常人供体的外周血分离单核细胞，将单核细胞重悬于含20％人AB血清的RPMI-1640中并置入96孔微板中(每孔50μl，细胞密度为4×106细胞/ml)。随后加入50μl脂肪酸并与细胞在37℃、5％CO2下预温育30分钟，然后加入100μl促分裂原(PHA、ConA、PWM、金黄色葡萄球菌)并与细胞在37℃、5％CO2下温育66小时，再加入含氚胸腺嘧啶(1μCi/孔)。总共培养72小时后，收集细胞并测量增殖(胸腺嘧啶掺入)和上清中是否存在细胞因子。细胞因子检测
用抗细胞因子抗体通过特异性ELISA测定培养物上清中的细胞因子水平，测定下述细胞因子水平：TNFα、TNFβ、干扰素γ、IL-1β、IL-2。化学合成花生四烯酸-甘氨酸-OH
将花生四烯酸(0.50g)溶于DMF(2.0ml)，并加入HOSu(0.38g于0.5mlDMF中)和H-Gly-OtBu.HCl(0.55g于1.5mlDMF中)，将混合物在冰浴中冷却。加入DCC(0.41g于0.5mlDMF中)，再加入N-MM并将混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温搅拌20小时。反应未进行完全，约有20-3％花生四烯酸未反应。加入更多的DCC(0.16g)、HOSu(0.19g)，H-Gly-OtBu.HCl(0.20g)和N-MM(0.24g)并将混合物搅拌24小时。滤掉DCU，用制备HPLC分离产物并冻干得到一种浅绿色油(0.67g，98％)。在冰浴中将花生四烯酸-Gly-OtBu重溶于纯三氟乙酸(40ml)并搅拌30分钟，然后在室温继续搅拌30分钟。蒸发除去TFA得到花生四烯酸-Gly-OH，其为泥浆状绿色油(0.53g)。用HPLC将其纯化并冻干得到浅黄色胶状固体(0.23g，39％)。纯化
制备HPLC条件：
缓冲液A：0.1％TFA/H2O，缓冲液B：0.1％TFA/10％H2O/90％CH3CN。
40ml/min，214nm，C18semiPrePak
逐步增量％B：10--20--30--40--50--60--70--80--90--100％B。
花生四烯酸在60％B处洗脱，在75-80％B处洗脱，花生四烯酸-Gly-OtBu在80-85％B处洗脱。
1、 HPLC
缓冲液：0.1％TFA/10％H2O/90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak
isocratic
组分的保留时间：
花生四烯酸：Rt 4.14分钟
花生四烯酸-Gly-OH：Rt 2.78分钟
花生四烯酸-Gly-OtBu：Rt 5.23分钟
2、13 Cn.m.r.
花生四烯酸-Gly-OH
_(DMSO-d6)：14.1.C20，22.1，25.4，26.4，26.8，28.9，31.0，34.7，10xCH2；40.7，Ga；127.7，127.85，127.93，128.2，128.3，129.6，130.1，8 x CH；171.5，C＝O，G；172.5，C1.
3、 FAB-MS
m/z 362(M+1)
4、 氨基酸分析
存在甘氨酸
花生四烯酸-天冬氨酸-OH
将花生四烯酸、HOSu和H-Asp(OtBu)-OtBu.HCl一起溶于DMF(3ml)中，将混合物在冰浴中冷却并加入在DMF中的DCC(0.7ml)。加入N-MM并搅拌混合物20小时，约剩余20％花生四烯酸。加入更多的HOSu(0.19g)、H-Asp(OtBu)-OtBu.HCl(0.30g)、DCC(0.16g)和N-MM(0.24g)，继续搅拌混合物20小时。滤掉DCU并用HPLC分离产物。纯化的Ara-Asp(OtBu)-OtBu浓缩至油状并加入TFA(25ml)。搅拌1小时后，蒸发除去TFA，得到暗绿色油。花生四烯酸-Asp-OH用HPLC纯化，将纯化的Ara-Asp-OH组分合并、浓缩并冻干(于tBu-OH中)，得到棕色油(0.38g，55％)。纯化
HPLC纯化：
缓冲液A：0.1％TFA，
缓冲液B：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
40ml/min，214nm，C18 SemiPrepPak
％B的逐步增量：10％--20--30--40--50--60--70--80--85--100％B。
花生四烯酸在70％B处洗脱。
花生四烯酸-Asp(OtBu)-OtBu在80％B处洗脱。
花生四烯酸-Asp-OH在60％B处洗脱。分析
1、 HPLC
缓冲液：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak
isocratic
保留时间：
花生四烯酸：Rt 4.12分钟
花生四烯酸-Asp(OtBu)-OtBu：Rt 9.52分钟
花生四烯酸-Asp-OH：Rt 2.31分钟
2、13 Cn.m.r.
花生四烯酸-Asp-OH
_(DMSO-d6)：14.1.CH3；22.1，25.4，26.4，26.8，28.9，31.0，31.5，34.8，10 x CH2；34.4，？？；36.2，DB；48.7，Da；67.1，？？；127.7，127.88，127.97，128.18，128.23，129.6，130.1，8 x CH；171.6，D_；172.1，C＝O，Asp；172.7，C＝O，花生四烯酸。花生四烯酸
_(DMSO-d6)：14.1，CH3；22.2，24.6，25.4，26.3，26.8，26.9，28.9，31.1，33.3，10 x CH2；127.7，127.9，128.0，128.2，128.3，128.4，129.3，130.1，8 x CH；174.5，C＝O.
3、 FAB-MS和CI-MS
m/z 420(M+1)
4、 氨基酸分析
存在天冬氨酸。
二十碳五烯酸-甘氨酸-OH
将二十碳五烯酸、H-Gly-(OtBu).HCl和HOSu一起溶于DMF(4ml)中，将混合物在冰浴中冷却并加入DCC(在1mlDMF中)。加入N-甲基吗啉并在冰浴搅拌混合物20分钟，然后室温搅拌混合物20小时，约剩36％二十碳五烯酸未反应。加入更多的H-Gly-(OtBu).HCl(0.22g)、HOSu(0.15g)、DCC(0.16g)和N-MM(0.27g)，继续搅拌混合物20小时。仍剩余一些二十碳五烯酸(由HPLC测出约30％)，过滤混合物并用HPLC纯化粗产物，得到Epe-Gly-OtBu，其为有色油(0.49g，71％)。将油重溶于冷三氟乙酸(30ml)并搅拌1小时，蒸发除去TFA，得到黑色油。粗Epe-Gly-OH用HPLC纯化，得到0.13g(22％)棕色油。纯化
HPLC纯化：
缓冲液A：0.1％TFA/H2O
缓冲液B：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
40ml/min，214nm，C18semiPrepPak
％B的增量：10-20--30--40--50--55-60--65--68--70％B。
二十碳五烯酸和Epe-Gly-OtBu在65-70％B处洗脱。能够分离Epe-Gly-OH的一些纯化组分。合并含该两个化合物的组分并再纯化。
在上述相同条件下，Epe-Gly-OH在60％B处洗脱。分析
1、 分析HPLC
缓冲液：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak
isocratic
反应组分的保留时间：
二十碳五烯酸：Rt 3.1分钟
Epe-Gly-OtBu：Rt 3.9分钟
Epe-Gly-OH：Rt 2.1分钟
2、13 Cn.m.r.
(DMSO-d6)：14.3，CH3；20.2，25.4，26.4，34.8，CH2；40.7，Ga；127.2，127.9，128.1，128.2，128.3，129.7，131.8，CH；171.6，172.5，C＝O.
3、 CI-MS
m/z 360(M+1).
二十碳五烯酸-天冬氨酸-OH
将二十碳五烯酸、H-Asp(OtBu)-(OtBu).HCl和HOSu一起溶于DMF(4ml)中，将混合物在冰浴中冷却并加入DCC(在1mlDMF中)。加入N-甲基吗啉并在冰浴搅拌混合物20分钟，然后室温搅拌混合物20小时，由HPLC测出约剩23％二十碳五烯酸。加入更多的H-Asp(OtBu)-(OtBu).HCl(0.28g)、HOSu(0.11g)、DCC(0.12g)和N-MM(0.20g)，继续搅拌混合物20小时。仍剩余约17％二十碳五烯酸，过滤混合物并用HPLC纯化粗Epe-Asp(OtBu)-(OtBu)，得到0.83g棕色油。向棕色油中加入冷三氟乙酸(30ml)并搅拌混合物1小时，蒸发除去TFA，得到暗棕色油，将该暗棕色油重溶于CH3CN(10ml)并用HPLC纯化，纯的Epe-Asp-OH重量为0.50g(72％)。纯化
缓冲液A：0.1％TFA/H2O
缓冲液B：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
40ml/min，214nm，C18 semiprepPak
％B的增量：10％--20--30--40--50--52--55-57--60--65--68--70％B。
二十碳五烯酸65％B处洗脱，Epe-Asp(OtBu)-OtBu在70％B处洗脱，Epe-Asp-OH在55％B处洗脱。分析
1、 分析HPLC
缓冲液：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak，isocratic
保留时间：
二十碳五烯酸：Rt 3.1分钟
Epe-Asp(OtBu)-OtBu：Rt 6.7分钟
Epe-Asp-OH：Rt 1.8分钟
2、13 Cn.m.r
(DMSO-d6)；14.3，CH3；20.2，25.3，25.4，26.4，31.5，34 8，8 x CH2；36.3，DB；48.7，Da；127.2，127.92，127.97，128.1，128.2，128.3，129.7，131.8，10x CH；171.9，172.1，172.7，3 x C＝O.
3、 CI-MS
m/z 418(M+1).廿二碳六烯酸-甘氨酸-OH
将H-Gly-(OtBu).HCl和HOSu一起溶于DMF(2ml)中，将混合物在冰浴中冷却并加入廿二碳六烯酸、DCC(在0.4mlDMF中)和N-甲基吗啉，在冰浴搅拌混合物30分钟，然后室温搅拌混合物5小时，约剩30％廿二碳六烯酸(Dhe酸)。加入更多的DCC(0.11g)并继续搅拌混合物20小时。仍剩余约28％廿二碳六烯酸。过滤混合物并用HPLC纯化粗产物，冻干的Dhe-Gly-OtBu(浅黄色油)重0.62g(92％)。向油中加入冷TFA(30ml)并搅拌混合物1小时，蒸发除去TFA，得到暗棕色油，将该暗棕色油重溶于CH3CN(10ml)并用HPLC纯化，将纯化的Dhe-Gly-OH冻干得到暗棕色油(0.27g，46％)。纯化
HPLC条件：
缓冲液A：0.1％TFA/H2O
缓冲液B：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
40ml/min，214nm，C18 semiprepPak
％B的手工增量：10％--20--30--40--50--55--60--65--70--73--100％B。
廿二碳六烯酸和Dhe-Gly-OtBu均在71-73％B处洗脱，酸比Dhe-Gly-OtBu洗脱的略早。
Dhe-Gly-OH在60％B处洗脱。分析
1、 分析HPLC
缓冲液：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak
反应组分的保留时间：
廿二碳六烯酸：Rt 3.6分钟
Dhe-Gly-OtBu：Rt 4.5分钟
Dhe-Gly-OH：Rt 2.5分钟
2、13 Cn.m.r.
(DMSO-d6)：14.3，CH3；20.2，23.2，25.3，25.36，25.42，35.1，8 x CH2；40.8，Ga；127.1，127.90，127.98，128.06，128.1，128.27，128.3，129.1，131.8，6 xCH；171.5，172.0，2 x C＝O.
3、 CI-MS
m/z 386(M+1).
廿二碳六烯酸-天冬氨酸-OH
将H-Asp(OtBu)-(OtBu).HCl和HOSu一起溶于DMF(2ml)中，将混合物在冰浴中冷却并加入廿二碳六烯酸、DCC(在0.4mlDMF中)和N-甲基吗啉，在冰浴搅拌混合物30分钟，然后室温搅拌混合物4小时，约剩30％廿二碳六烯酸(Dhe酸)。加入更多的DCC(0.11g)并继续搅拌混合物20小时。仍剩余约18％廿二碳六烯酸。过滤混合物并用HPLC纯化粗产物，冻干的Dhe-Asp(OtBu)-OtBu(浅黄色油)重0.73g(86％)。向油中加入冷TFA(30ml)并搅拌混合物1小时，蒸发除去TFA，得到暗棕色油，将该暗棕色油重溶于CH3CN(5ml)并用HPLC纯化，将纯化的Dhe-Gly-OH冻干得到暗棕色油(0.33g，49％)。纯化
HPLC条件：
缓冲液A：0.1％TFA/H2O
缓冲液B：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
40ml/min，214nm，C18 semiprepPak
％B的手工增量：10％--20--30--40--50--55--60--65--68--70--73--75％B。
廿二碳六烯酸在73％B处洗脱，Dhe-Asp(OtBu)-OtBu在73-75％B处洗脱，Dhe-Asp-OH在58％B处洗脱。分析
1、 分析HPLC
缓冲液：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak
反应组分的保留时间：
廿二碳六烯酸：Rt 3.6分钟
Dhe-Asp(OtBu)-OtBu：Rt 8.2分钟
Dhe-Asp-OH：Rt 2.0分钟
2、13 Cn.m.r.
(DMSO-d6)：14.3，CH3：20.2，23.2，25.3，25.4，25.4，35.0，8x CH2：36.4，DB：48.7，Da；127.1，127.9，127.98，128.0，128.1，128.22，128.28，128.3，129.0，131.8，CH：171.6，171.8，172.7，3 x C＝O
3、 CI-MS
m/z 444(M+1).亚麻酸-甘氨酸-OH
将亚麻酸、HOSu和H-Gly-(OtBu).HCl一起溶于DMF(3ml)中，将混合物在冰浴中冷却并加入DCC(在0.3mlDMF中)。加入N-甲基吗啉并搅拌混合物20小时，此时还剩一些未反应的亚麻酸。加入更多的DCC(0.10g)并继续搅拌混合物20小时。滤掉DCU并用逆相HPLC分离产物，纯化的产物浓缩成油并加入TFA(30ml)，搅拌1小时后，蒸发除去TFA，得到的产物为棕色油。将该棕色油重溶于CH3CN(6ml)并用HPLC纯化，将得到的纯化组分合并、浓缩并冻干(在叔丁醇中)，得到棕色油(0.24g，40％)。纯化
HPLC纯化：
缓冲液A：0.1％TFA/H2O
缓冲液B：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
40ml/min，214nm，C18小制备柱
Lino-Gly-OH在65％B处洗脱，亚麻酸在67％B处洗脱，亚麻酸-Gly-OtBu也在67％B处洗脱，但稍晚。分析和定性
1、 分析HPLC
缓冲液A：0.1％TFA，缓冲液B：0.1％TFA/10％H2O/90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak
100％ B isocratic
各成分的保留时间：
亚麻酸：Rt 3.96分钟
亚麻酸-Gly-OtBu：Rt 4.63分钟
亚麻酸-Gly-OH：Rt 2.59分钟
2、13 Cn.m.r.
(DMSO-d6)：14.2，CH3：20.2，25.26，25.32，26.8，28.7，28.8，29.2，35.2.CH2：40.7，Ga：127.1，127.7，128.1，130.1，131.7，CH：171.6，172.7，C＝O
3、 C.I.-M.S.
m/z 336(M+1).亚麻酸-天冬氨酸-OH
将亚麻酸、HOSu和H-Asp(OtBu)-(OtBu).HCl一起溶于DMF(3ml)中，将混合物在冰浴中冷却并加入DCC(在0.3mlDMF中)。加入N-MM并搅拌混合物20小时，此时还剩一些未反应的亚麻酸。加入更多的DCC(0.10g)并继续搅拌混合物20小时。滤掉DCU并用逆相HPLC分离产物，纯化的产物浓缩成油(0.66g)并加入TFA(30ml)，搅拌1小时后，蒸发除去TFA，得到的产物为棕色油。将该棕色油重溶于CH3CN(6ml)并用HPLC纯化，将得到的纯化组分合并、浓缩并冻干(在叔丁醇中)，得到棕色油(0.38g，54％)。纯化
HPLC纯化：
缓冲液A：0.1％TFA/H2O
缓冲液B：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
40ml/min，214nm，C18小制备柱
Lino-Asp-OH在55％B处洗脱，亚麻酸在65％B处洗脱，亚麻酸-Asp(OtBu)-OtBu在70％B处洗脱。分析和定性
1、 分析HPLC
缓冲液A：0.1％TFA，缓冲液B：0.1％TFA/10％H2O/90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak
100％B isocratic
各成分的保留时间：
亚麻酸：Rt 4.14分钟
亚麻酸-Asp(OtBu)-OtBu：Rt 8.46分钟
亚麻酸-Asp-OH：Rt 2.04分钟
2、13 Cn.m.r.
(DMSO-d6)：14.2，CH3；20.2，25.26，25.34，26.8，28.69，28.72，28.83，29.2，35.2，CH2；36.3，DB；48.7，Da；127.1，127.7，128.1，130.1，131.7，CH；171.8，172.2，172.7，C＝O.
3、 C.I.-M.S.
m/z 394(M+1).γ-亚麻酸-甘氨酸-OH
将γ-亚麻酸、HOSu和H-Gly-(OtBu).HCl一起溶于DMF(3ml)中，将混合物在冰浴中冷却并加入DCC(在0.3mlDMF中)。加入N-MM并搅拌混合物20小时，此时还剩一些未反应的亚麻酸。加入更多的DCC(0.10g)并继续搅拌混合物20小时。滤掉DCU并用逆相HPLC分离产物，纯化的产物浓缩成油(0.46g)并加入TFA(30ml)，搅拌1小时后，蒸发除去TFA，得到的产物为棕色油。将该棕色油重溶于CH3CN(6ml)并用HPLC纯化，将得到的纯化组分合并、浓缩并冻干(在叔丁醇中)，得到棕色油(0.35g，58％)。纯化
HPLC纯化：
缓冲液A：0.1％TFA/H2O
缓冲液B：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
40ml/min，214nm，C18小制备柱
γ-Lino-Gly-OH在66％B处洗脱，γ-亚麻酸在66％B处洗脱，γ-亚麻酸-Gly-OtBu在67％B处洗脱，化合物以所列顺序洗脱。分析和定性
1、 分析HPLC
缓冲液A：0.1％TFA，缓冲液B：0.1％TFA/10％H2O/90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak
100％B isocratic
各成分的保留时间：
γ-亚麻酸：Rt 4.07分钟
γ-亚麻酸-Gly-OtBu：Rt 4.85分钟
γ-亚麻酸-Gly-OH：Rt 2.82分钟
2、13 Cn.m.r.
(DMSO-d6)：14.1，CH3；22.2，25.0，25.4，26.7，26.8，28.8，28.9，31.1，35.1，CH2；40.7，Ga；127.7，127.9，128.1，128.2，129.9，130.1，CH；171.6，172.6，C＝O.
3、 C.I.-M.S.
m/z 336(M+1).γ-亚麻酸-天冬氨酸-OH
将γ-亚麻酸、HOSu和H-Asp(OtBu)-(OtBu).HCl一起溶于DMF(3ml)中，将混合物在冰浴中冷却并加入DCC(在0.3mlDMF中)。加入N-MM并搅拌混合物20小时，此时还剩一些未反应的亚麻酸。加入更多的DCC(0.10g)并继续搅拌混合物20小时。滤掉DCU并用逆相HPLC分离产物，纯化的产物浓缩成油(0.65g)并加入TFA(30ml)，搅拌1小时后，蒸发除去TFA，得到的产物为棕色油。将该棕色油重溶于CH3CN(6ml)并用HPLC纯化，将得到的纯化组分合并、浓缩并冻干(在叔丁醇中)，得到棕色油(0.30g，42％)。纯化
HPLC纯化：
缓冲液A：0.1％TFA/H2O
缓冲液B：0.1％TFA+10％H2O+90％CH3CN
40ml/min，214nm，C18小制备柱
γ-亚麻酸-Asp-OH在50％B处洗脱，亚麻酸在70％B处洗脱，亚麻酸-Asp(OtBu)-OtBu在75％B处洗脱。分析和定性
1、 分析HPLC
缓冲液A：0.1％TFA，缓冲液B：0.1％TFA/10％H2O/90％CH3CN
2ml/min，214nm，C18 NovaPak
100％B isocratic各成分的保留时间：γ-亚麻酸：Rt 4.14分钟γ-亚麻酸-Asp(OtBu)-OtBu：Rt 8.71分钟γ-亚麻酸-Asp-OH：Rt 2.28分钟2、13 C n.m.r.
(DMSO-d6)：14.1，CH3；22.2，25.1，25.4，26.7，26.8，28.7，28.9，31.08，35.1，CH2：36.3，DB；48.7，Da：127.8，127.9，128.1，128.2，130.0，130.1，CH；171.9，172.2，172.7，C＝O.3、 C.I.-M.S.m/z 394(M+1).
应理解的是在不超出所述的本发明的实质或范围的情况下，本领域熟练技术人员可以对具体实施方案中所述的本发明作出各种变动和/或改进，因此，本发明的实施方案应理解为示意性而非限制性。表1：氨基酸偶联的PUFA对抗氯喹的恶性疟原虫K株的抑制作用
化合物 ％抑制
氯喹花生四烯酸-甘氨酸-OH廿二碳六烯酸-甘氨酸-OH亚麻酸-甘氨酸-OH 20.184.284.981.5
所有PUFA均为11μM表2：氨基酸偶联的PUFA对PHA刺激的TNFα和干扰素γ的产生的作用
化合物 TNFα IFNγ
α-亚麻酸-甘氨酸-OHα-亚麻酸-天冬氨酸-OHγ-亚麻酸-甘氨酸-OHγ-亚麻酸-天冬氨酸-OH花生四烯酸-甘氨酸-OH花生四烯酸-天冬氨酸-OH二十碳五烯酸-甘氨酸-OH二十碳五烯酸-天冬氨酸-OH廿二碳六烯酸-甘氨酸-OH廿二碳六烯酸-天冬氨酸-OH 29.3021.54.726.638.31117.116.217.4 14.500035.968.468.266.1448.3
所有PUFA均为20μM表3：PUFA对PHA诱导的细胞增殖的作用
化合物 对增殖的抑制百分率，％
γ-亚麻酸-甘氨酸-OHγ-亚麻酸-天冬氨酸-OHα-亚麻酸-甘氨酸-OHα-亚麻酸-天冬氨酸-OH花生四烯酸-甘氨酸-OH花生四烯酸-天冬氨酸-OH二十碳五烯酸-甘氨酸-OH二十碳五烯酸-天冬氨酸-OH廿二碳六烯酸-甘氨酸-OH廿二碳六烯酸-天冬氨酸-OH 15.67.32915.4839.75.420.716.621.1
所有PUFA均为20μM

Claims (17)

1、多不饱和脂肪酸化合物在制备用于刺激嗜中性白细胞活性和/或治疗疟疾感染和/或治疗炎症的药物中的应用，其中所述多不饱和脂肪酸包含16-26个碳原子和3-6个双键，而且该多不饱和脂肪酸在羧酸基团处与一氨基酸共价偶联。
2、如权利要求1所述的应用，其中所述脂肪酸包含18-22个碳原子。
3、如权利要求1所述的应用，其中所述氨基酸是甘氨酸或天冬氨酸。
4、如权利要求1所述的应用，其中所述脂肪酸是n-3至n-6化合物。
5、如权利要求1所述的应用，其中所述脂肪酸是γ-亚麻酸。
6、如权利要求1所述的应用，其中所述脂肪酸是α-亚麻酸。
7、如权利要求1所述的应用，其中所述脂肪酸是花生四烯酸。
8、如权利要求1所述的应用，其中所述脂肪酸是二十碳五烯酸。
9、如权利要求1所述的应用，其中所述脂肪酸是廿二碳六烯酸。
10、一种具有嗜中性白细胞刺激活性和/或抗疟疾活性和/或抗炎活性的药物组合物，其包含具有16-26个碳原子和3-6个双键的多不饱和脂肪酸化合物以及药物学上可接受的载体，而且该多不饱和脂肪酸在羧酸基团处与选自甘氨酸和天冬氨酸的氨基酸共价偶联。
11、如权利要求10所述的组合物，其中所述脂肪酸包含18-22个碳原子。
12、如权利要求10所述的组合物，其中所述脂肪酸是n-3至n-6化合物。
13、如权利要求10所述的组合物，其中所述脂肪酸是γ-亚麻酸。
14、如权利要求10所述的组合物，其中所述脂肪酸是α-亚麻酸。
15、如权利要求10所述的组合物，其中所述脂肪酸是花生四烯酸。
16、如权利要求10所述的组合物，其中所述脂肪酸是二十碳五烯酸。
17、如权利要求10所述的组合物，其中所述脂肪酸是廿二碳六烯酸。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2328155B (en) * 1996-04-12 2000-08-02 Peptide Technology Pty Limited Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids
US6426367B1 (en) * 1999-09-09 2002-07-30 Efa Sciences Llc Methods for selectively occluding blood supplies to neoplasias
AUPQ291499A0 (en) * 1999-09-17 1999-10-07 Women's And Children's Hospital Adelaide Novel nitro and sulphur containing compounds
AU784116B2 (en) * 1999-09-17 2006-02-09 Peplin Biolipids Pty Ltd Anti-cancer nitro- and thia-fatty acids
GB0016045D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
WO2003007876A2 (en) * 2001-06-25 2003-01-30 University Of Massachusetts N-fatty acid-amino acid conjugates and therapeutic uses
KR100477681B1 (ko) * 2002-11-20 2005-03-21 삼성전자주식회사 화상형성장치
CA2436650A1 (en) 2003-08-06 2005-02-06 Naturia Inc. Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses
DE10351111A1 (de) * 2003-11-03 2005-06-16 Langlotz, Rainer Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2554735A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Peplin Biolipids Pty Ltd Therapeutic and carrier molecules
US7544714B2 (en) * 2004-07-16 2009-06-09 University Of Massachusetts Lipid-amino acid conjugates and methods of use
US20100104546A1 (en) * 2007-02-05 2010-04-29 Children, Youth And Women's Health Service Modulators of antigen-dependent t cell proliferation
US20120028335A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Life Technologies Corporation Anti-viral azide-containing compounds
EP2598128B1 (en) 2010-07-28 2018-03-28 Life Technologies Corporation Anti- viral azide-containing compounds
WO2016130417A1 (en) * 2015-02-11 2016-08-18 Omthera Pharmaceuticals Inc Omega-3 fatty acid prodrug compounds and uses thereof
KR101963559B1 (ko) 2015-07-08 2019-03-28 한국화학연구원 피롤리딘 카복스아미도 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도
US11690825B2 (en) 2016-03-09 2023-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System 20-HETE receptor (GPR75) antagonists and methods of use
KR102058853B1 (ko) 2018-02-28 2019-12-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 지질화 펩타이드의 수용성 염과 이의 제조 방법 및 용도
US20230065371A1 (en) * 2020-01-30 2023-03-02 Silicycle Inc. Process for manufacturing solid neutral amino acid salts of polyunsaturated fatty acids

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216023A (en) * 1989-01-17 1993-06-01 Folligen Budapest Ltd. Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939174A (en) * 1988-02-26 1990-07-03 Shashoua Victor E Appetite suppression with dopamine-fatty acid conjugates
HU209973B (en) * 1988-03-09 1995-01-30 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for production of antiviral and immunstimular pharmaceutical composition
HU199775B (en) * 1988-03-09 1990-03-28 Nagy Peter Literati Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them
EP0367724B1 (en) * 1988-10-31 1993-02-10 Sandoz Nutrition Ltd. Improvements in or relating to organic compounds
JPH02225411A (ja) * 1989-02-28 1990-09-07 Nippon Oil & Fats Co Ltd 高度不飽和脂肪酸の溶血性低下方法
JPH03236315A (ja) * 1989-12-05 1991-10-22 Nippon Oil & Fats Co Ltd 抗精神病薬
DE69231592T2 (de) * 1991-06-24 2001-06-21 Women's And Children's Hospital, North Adelaide Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von malaria und anderen erkrankungen
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
WO1995009622A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Peptide Technology Limited Polyunsaturated fatty acids and uses thereof
IT1264987B1 (it) * 1993-12-14 1996-10-17 Prospa Bv Sali di un acido grasso poliinsaturo e formulazioni farmaceutiche che li contengono
EP0689835A3 (en) * 1994-06-30 1996-04-17 Ajinomoto Kk Composition containing an amino acid mixture and at least one N-3 fatty acid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216023A (en) * 1989-01-17 1993-06-01 Folligen Budapest Ltd. Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament

Also Published As

Publication number Publication date
ES2203646T3 (es) 2004-04-16
PT804411E (pt) 2003-12-31
WO1996013507A1 (en) 1996-05-09
DE69531359T2 (de) 2004-04-22
US5998476A (en) 1999-12-07
EP0804411A1 (en) 1997-11-05
EP0804411B1 (en) 2003-07-23
DK0804411T3 (da) 2003-11-24
KR100382159B1 (ko) 2004-11-16
JPH10508011A (ja) 1998-08-04
DE69531359D1 (de) 2003-08-28
AUPM906594A0 (en) 1994-11-17
CN1167481A (zh) 1997-12-10
KR970707074A (ko) 1997-12-01
EP0804411A4 (en) 1999-06-16
ATE245626T1 (de) 2003-08-15

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