KR100382159B1 - 합성폴리불포화지방산유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항말라리아 및/또는 호중구 자극 활성, 또는 항염증 활성이 있는 폴리불포화 지방산 화합물을 제공한다. 이 폴리불포화 지방산은 16-26개의 탄소사슬과 3-6개의 이중결합을 함유하며 카르복실산기에서 아미노산에 공유결합된다. 이 지방산은 18-22개의 탄소를 함유하고 아미노산은 글리신 또는 아스파르트산인 것이 바람직하다. 바람직한 화합물은 γ-리놀렌산-글리신, α-리놀렌산-글리신, 아라키돈산-글리신, 도코사헥사엔산-글리신, 에이코사펜타엔산-글리신, γ-리놀렌산-아스파르트산, α-리놀렌산-아스파르트산, 아라키돈산-아스파르트산-에이코사펜타엔산-아스파르트산 및 도코사헥사엔산-아스파르트산이다.

Description

합성 폴리불포화 지방산 유사체{SYNTHETIC POLYUNSATURATED FATTY ACID ANALOGUES}
세계 인구의 반 이상은 말라리아에 걸릴 위험에 처해 있으며, 매년 약 5억명의 급성 감염과 대략 1백만명의 사망이 보고되고 있다(Tropical Diseases Progress in International Research, 1987-1988, Ninth Programme Report, UNDP/World Bank/WHO, Geneva, 43-49; Stevenson MM Preface In: Stevenson MM, Ed. Malaria: Host responses to Infection, CRC Press, Inc). 항말라리아약의 사용은 증가된 내성과 독성 부작용 때문에 많은 문제와 관련이 있다. 대부분의 현재 사용되고 있는 항말라리아제는 어린이(잠재적으로 치명적인 뇌 말라리아에 걸릴 위험이 최대), 임산부 및 노인용으로는 부적당하다.
호중구/대식세포 자극제는Candida sp, Trypanosoma, Schistosomiasis, Tuberculosis,바이러스 예를들면herpes, Sindbis바이러스,Legionella, Listeriosis, Pneumocystsis, Pseudomonas를 포함한 다른 감염의 치료에도 적용할수 있다. 그것은 또한 암 화학요법으로 치료를 받은 사람을 포함한 면역손상된 사람, 이식받은 자 및 화상 환자의 보조요법으로서 유용할 수 있다. 또한 그 밖의 사람, 소위 정상인, 예를 들면 노인, 2세 미만의 어린이, 식균세포 활성이 불량하다고 알려진 알코올 중독자도 치료할 수 있다.
염증은 박테리아, 바이러스 및/또는 기타 병원체, 기회성 감염(이것은 예를 들면 암 또는 요법, 특히 세포독성 약물요법 또는 방사선요법으로 인해 초래되는 면역억제 상태의 당연한 결과이다), 자기면역성 또는 그 밖의 것에 의해 생길 수 있다. 패혈병성 쇽은 전신염증을 수반하는 질환의 일례이다. 동물에의 LPS 투여로 동물에서 재현될 수 있는 그람 음성 패혈병성 쇽의 임상적 특징중에는 사망으로 이어질 수 있는 심한 물질대사와 생리 변화를 촉진시킬 수 있는 것이 많이 있다. 종양괴사인자 알파(TNFα)와 같은 전염증성(pro-inflammatory) 시토킨의 집중 생산은 LPS 주사와 관련이 있다. 마우스, 래트 및/또는 사람에 있어서 TNF 의 만성 투여는 7 내지 10일내에 식욕불량, 체중감량 및 체지질과 체단백질의 감소를 야기한다(Ceramiet al,1985, Immunol. Lett. 11, 173; Fonget al,1989, J. Exp. Med. 170, 1627, Moldaweret al,Am. J. Physiol., 254 G450-G456, 1988; Fonget al,Am. J. Physiol. 256, R659-R665 (1989); McCarthyet al,Am. J. Clin. Nature, 42, 1179-1182, 1982). TNF 레벨은 악액질과 관련된 만성 질환 및 암 환자에서 측정되었다.
TNFα는 독성 쇽 및 암관련 악액질과는 별도로 만성 염증과 연관된 기타 질환의 병리학과 깊은 관련이 있어 왔다. TNF는 류머티양이기도 하고 반응성이기도한 관절염 환자의 활액 및 류머티양 관절염 환자의 혈청에서 검출되었다(Saxne et al, 1988, Arthrit. Rheumat. 31, 1041). 신장이식환자에서는 급성거부사건동안 상승된 레벨의 TNF가 검출되었다(Maury and Teppo 1987, J. Exp. Med. 166, 1132). 동물에서 TNF는 동종 골수이식후의 피부와 소화관의 대숙주성 이식편병의 발병과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
토끼 항-쥐 TNF 항체의 투여는 대숙주성 이식편병과 연관된 조직학적 변화를 방지하고 사망률을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Piquet et al, 1987, J. Exp. Med. 166, 1220). TNF는 또한 말라리아의 병리학에 상당히 기여하는 것으로 밝혀졌다(Clarket al, 1987, Am. J. Pathol. 129, 192-199). 또한 말라리아 환자에서는 TNF의 상승된 혈청 레벨이 보고되었다(Scuderiet al, 1986, Lancet 2, 1364-1365).
상승된 전염증성 시토킨 레벨은 류머티양 관절염, 다발성 경화증(MS) 및 크론병에서 병변과 조직 파괴를 일으키는 것과 깊은 관련이 있어 왔다. 실험적으로 시토킨 생산 세포의 활성을 중화시키는 항체(예를들면 CD4 +T 세포에 대한 항체 또는 CD3에 대한 항체) 또는 시토킨 자체의 활성을 중화시키는 항체(예를들면 항-TNF 항체)는 이로움이 증명되었다. 높은 레벨의 인터페론 γ는 MS의 악화와 관련이 있는 것으로 공지되어 있다.
본 발명은 항말라리아 활성 및/또는 호중구 자극 활성이 있는 새로운 폴리불포화 지방산에 관한 것이다. 이 새로운 폴리불포화 지방산 중 몇몇은 시토킨 활성을 억제하기도 한다.
도 1 및 도 2는 아주린친화성 과립구로부터의 방출에 미치는 PUFA의 영향을 나타낸다.
도 3은 PUFA 처리후의 호중구 특이적 과립구 함유물의 방출을 나타낸다.
도 4는S.aureus의 호중구 매개 사멸에 미치는 PUFA의 영향을 나타낸다.
이들 도면에서는 다음의 약어를 사용한다.
20:4 아라키돈산
20:5 에이코사펜타엔산
22:6 도코사헥사엔산
gly 글리신
asp 아스파르트산
표 1은 아미노산 콘주게이트된 PUFA 의 직접 항말라리아 활성을 나타낸다.
표 2는 PHA 자극 말초혈액 단핵세포에 의한 TNFα 생산 및 인터페론γ생산을억제하는 아미노산 콘주게이트된 PUFA 의 능력을 나타낸다.
표 3은 말초혈액 단핵세포의 PHA 자극 증식(주로 T세포 증식)을 억제하는 아미노산 콘주게이트된 PUFA 의 능력을 나타낸다.
PUFA는 일정 범위의 유용한 생물학적 활성을 가지고 있다(예를 들면 국제특허출원번호 WO93/00084 및 WO95/00607과 여기에 인용된 참조문헌 참조). 공교롭게도 PUFA는 생체내의 한정된 안정성으로 인해 치료제로서 널리 보급되어 사용되지 못했다. 본 발명자들은 생물학적 활성을 보유하나 증가된 안정성 및 용해성을 가지는 PUFAs에 아미노산을 결합시키기 위한 방법을 개발하였다. 이 새로운 폴리불포화 지방산(PUFA) 화합물은 직접 항말라리아 활성을 가지고 있다. 직접 항말라리아 활성에 더하여 이 신규 PUFA는 사람 호중구를 활성화시켜 과립구 내용물의 방출을 야기하며 초산화물 생산에서 TNF와 공동작용을 한다. PUFA에 의한 사람 호중구의 활성화는 적혈구내의 말라리아 기생균(P. falciparum)과 박테리아Staphylococcus auresu도 또한 사멸하는 이들 세포의 능력을 향상시키게 된다.
더욱이 본 발명자들은 아미노산 결합된 PUFA 중 몇몇은 호중구를 활성화시키지는 못하면서도 전염증성 시토킨의 생산을 억제함을 또한 발견하였다.
따라서 본 발명은 항말라리아 및/또는 호중구 자극 활성, 또는 항염증 활성이 있는 폴리불포화 지방산 화합물에 있어서, 폴리불포화 지방산이 16-26 개의 탄소 사슬과 3-6개의 이중결합을 함유하고, 카르복실산기에서 아미노산에 공유결합되는폴리불포화 지방산 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서는 지방산이 18-22개의 탄소원자를 함유한다.
본발명의 추가의 바람직한 구체예에서는 아미노산이 글리신 또는 아스파르트산이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서는 지방산이 n-3 내지 n-6 화합물이다.
본 발명의 더 추가의 바람직한 구체예에서는 상기 화합물이 γ-리놀렌산-글리신, α-리놀렌산-글리신, 아라키돈산-글리신, 도코사헥사엔산-글리신, 에이코사펜타엔산-글리신, γ-리놀렌산-아스파르트산, α-리놀렌산-아스파르트산, 아라키돈산-아스파르트산, 에이코사펜타엔산-아스파르트산 및 도코사헥사엔산-아스파르트산이다.
본 발명의 특징을 보다 분명히 이해할 수 있도록 하기 위해 이제 본 발명의 바람직한 형태를 이하의 실시예 및 도면을 참조하여 설명한다.
방법
호중구 제조
정상적인 건강한 개체로부터의 헤파린화 혈액을 밀도 1.114의 Ficoll-Hypaqus 배지위에 깔고 실온에서 30-40분동안 600g 로 원심분리하였다. 세포를 행크스의 평형 염류 용액(HBSS)으로 3회 세척하였다. 제제는 백혈구에 대한 순도가 96-99% 였으며 트립판 블루를 배제하는 능력으로 판정할 때 생존률이 99%를 넘었다. 적혈구 오염물질은 언제나 호중구당 1개 미만이었으며 일반적으로 혈소판은 존재하지 않았다.
지방산 미셀 제조 및 호중구 전처리
수용액에서의 지방산 불용성을 해소하기 위해서, 혼합된 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPC, 400㎍):지방산(100㎍) 미셀을 음파파쇄에 의해 HBSS중에서 제조하였다. 호중구를 37℃에서 30분동안 전처리하였다. 몇몇 실험에서는 PUFA를 에탄올에 용해시켰다.
호중구 화학 발광의 측정
HBSS 중의 호중구(1 x 106) 100㎕에 지방산 미셀 또는 DPC 100㎕ 를 단독으로 가하고 추가로 HBSS 300㎕를 더 가하였다. 바로 이어서 루시제닌(PBS 중의 0.25㎎/㎖) 500㎕를 가하여 얻어지는 광출력(mV)을 광도계로 시간에 대해 측정하였다. 실험은 별개의 개체로부터의 세포로 세 번 실시하였고 제공된 값은 반응의 최대값을 나타낸다.
탈과립구 측정
탈과립구는 비타민 B12 결합 단백질(Gottleibet al., 1965, Blood 25:875-883에 기술됨) 및 β-글루쿠로니다제 방출(Kolodeney 및 Mumford, 1976, Clin. Chem. Acta 70:247-257에 기술됨)을 측정함으로써 측정하였다.
살균 분석
Staphylococcus aureus에 대한 호중구 살균활성을 Ferrante 및 Abell, 1986, Infect. Immun. 51:607에 의해 기술된 방법에 따라 측정하였다.
단핵세포 증식 분석
단핵세포를 Ferrante 및 Thong (1978...)에 의해 기술된 정상인 기증자의 말초 혈액으로부터 분리시켰다. 단핵세포를 20% 사람 AB 혈청함유 RPMI-1640에 재현탁시키고 96 웰 마이크로트레이(microtray)에 놓았다(웰당 50㎕, 세포밀도 4 × 106세포/㎖). 다음에 지방산을 50㎕로 가하고 5% CO2중 37℃에서 30분동안 세포와 함께 전-배양시켰다. 다음에 분열촉진물질(PHA, ConA, PWM, Staph. aureus)을 100㎕로 가하고 세포를 5% CO2중에서 37℃에서 66시간동안 배양시킨후 삼중수소화된 티미딘을 첨가하였다(1μCi/웰). 총 72시간 배양후에 세포를 수집하여 증식(티미딘 통합)을 분석하고 상청액을 시토킨 존재에 대해 분석하였다.
시토킨 분석
배양 상청액중의 시토킨 레벨을 항-시토킨항체를 사용하여 특이적 ELISA로 측정하였다. 다음의 시토킨 레벨을 측정하였다: TNFα, TNFβ, 인터페론-γ, IL-1β, IL-2.
화학 합성
아라키돈산-글리신-OH
아라키돈산(0.50g)을 DMF (2.0mL)에 용해시키고 HOSu (0.5mL DMF 중 0.38g) 및 H-Gly-OtBU·HCl (DMF 1.5mL 중 0.55g)을 가하였다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 DCC (DMF 0.5mL 중 0.41g)를 가하고나서 N-MM 을 가하고 혼합물을 얼음욕에서 30분동안 교반한 다음 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응은 종료되지 않았으며 약 20-30%의 아라키돈산이 반응하지 않았다. DCC (0.16g), HOSu(0.19g), H-Gly-OtBu·HCl(0.20g) 및 N-MM (0.24g)을 더 가하고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. DCU를 여과제거하고 생성물을 조제용 HPLC 로 분리한 다음 동결 건조시켜 연녹색 오일(0.67g, 98%)을 얻었다. 아라키돈산-Gly-OtBu 오일을 얼음욕에서 순(neat) 트리플루오로아세트산(40mL)에 재용해시켜 30분동안 교반한 다음 실온에서 30분 더 교반하였다. TFA를 증발시켜 아라키돈산-Gly-OH를 흐린 녹색오일(0.53g)로서 얻었다. 이것을 HPLC 로 정제하고 동결건조시켜 담황색의 아교질 고체(0.23g, 39%)를 얻었다.
정제
조제용 HPLC 조건:
완충액A : 0.1% TFA/H2O, 완충액B : 0.1% TFA/10% H2O/90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 세미프레프팩
%B 의 단계적 증가: 10--20--30--40--50--60--70--80--90--100% B.
아라키돈산은 60% B로 용출시켰고, 아라키돈산-Gly-OH는 75-80% B로 용출시켰으며, 아라키돈산-Gly-OtBu 는 80-85% B로 용출시켰다.
1.HPLC
완충액: 0.1% TFA/10% H2O/90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩
아이소크래틱
성분의 체류시간(Rt) :
아라키돈산 : Rt 4.14분
아라키돈산-Gly-OH : Rt 2.78분
아라키돈산-Gly-OtBu : Rt 5.23분
2. 13 C n.m.r.
아라키돈산-Gly-OH
Figure pct00001
3.FAB-MS
m/z 362(M+1)
4.아미노산 분석
Gly 존재
아라키돈산-아스파르트산-OH
아라키돈산, HOSu 및 H-Asp(OtBu)-OtBu·HCl을 DMF (3mL)에 함께 용해시켰다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 DMF (0.7mL)중의 DCC를 가하였다. N-MM을 가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 약 20%의 아라키돈산이 남았다. HOSu (0.19g), H-Asp(OtBu)-OtBu·HCl(0.30g), DCC (0.16g) 및 N-MM (0.24g)을 더 가하고 혼합물을 20시간 더 교반하였다. DCU를 여과제거하고 생성물을 HPLC 로 분리하였다. 정제된 Ara-Asp(OtBu)-OtBu를 오일로 농축시키고 TFA (25mL)를 가하였다. 1시간 교반후 TFA를 증발시켜 암녹색 오일을 얻었다. 아라키돈산-Asp-OH를 HPLC 로 정제하였다. 순수한 Ara-Asp-OH 분획을 합하여 농축하고 동결건조시켜(tBu-OH중에서) 갈색 오일(0.38g, 55%)을 얻었다.
정제
HPLC 정제:
완충액A: 0.1% TFA,
완충액B: 0.1% TFA＋10% H2O＋90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 세미프레프팩
% B의 단계적 증가:10%--20--30--40--50--60--70--80--85--100% B.
아라키돈산은 70% B로 용출시켰다.
아라키돈산-Asp-(OtBu)-OtBu 는 80% B로 용출시켰다.
아라키돈산-Asp-OH는 60% B로 용출시켰다.
분석
1.HPLC
완충액: 0.1% TFA＋10% H2O＋90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩
아이소크래틱
체류시간:
아라카돈산 : Rt 4.12분
아라키돈산-Asp-(OtBu)-OtBu : Rt 9.52분
아라키돈산-Asp-OH : Rt 2.31분
2. 13 C n.m.r.
아라키돈산-Asp-OH
아라키돈산
Figure pct00003
3.FAB-MS 및 CI-MS
m/z 420(M+1)
4.아미노산 분석
Asp 존재
에이코사펜타엔산-글리신-OH
에이코사펜타엔산, H-Gly-OtBu·HCl 및 HOSu를 DMF (4mL)에 함께 용해시켰다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 DCC (DMF 1mL중)를 가하였다. N-메틸모르폴린을 가하고 혼합물을 얼음욕에서 20분 동안 교반한 다음 실온에서 20시간 교반하였다. 36%의 에이코사펜타엔산이 반응하지 않고 남았다. H-Gly-OtBu·HCl (0.22g), HOSu(0.15g), DCC (0.16g) 및 N-MM (0.27g)을 더 가하고 20시간 더 교반하였다. 일부 에이코사펜타엔산이 남았다(HPLC로 약 30%). 혼합물을 여과하고 미정제 생성물을 HPLC 로 정제하여 Epe-Gly-OtBu를 유색오일(0.49g, 71%)로서 얻었다. 오일을 차가운 트리플루오로아세트산(30mL)에 재용해시키고 한시간 교반하였다. TFA를 증발시켜 검정색 오일을 남겼다. 미정제 Epe-Gly-OH를 HPLC 로 정제하여 갈색 오일 0.13g (22%)을 얻었다.
정제
HPLC 정제:
완충액A: 0.1% TFA/H2O
완충액B: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 세미프레프팩
% B의 단계적 증가:10--20--30--40--50--55--60--65--68--70% B.
Epe산 및 Epe-Gly-OtBu 는 65-70% B로 용출시켰다. 약간 순수한 Epe-Gly-OH 분획을 분리할 수 있었다. 두가지 성분을 함유하고 있는 분획을 합하여 재정제하였다.
Epe-Gly-OH 는 상기와 동일한 조건하에 60% B로 용출시켰다.
분석
1.분석용 HPLC
완충액: 0.1% TFA＋10% H2O＋90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩
아이소크래틱
반응성분의 체류시간:
에이코사펜타엔산 : Rt 3.1 분
Epe-Gly-OtBu : Rt 3.9분
Epe-Gly-OH : Rt 2.1분
2. 13 C n.m.r.
Figure pct00004
3.CI-MS
m/z 360(M+1)
에이코사펜타엔산-아스파르트산-OH
에이코사펜타엔산, H-Asp(OtBu)-OtBu·HCl 및 HOSu를 DMF (4mL)에 함께 용해시켰다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 DCC (DMF 1mL중)를 가하였다. N-메틸모르폴린을 가하고 혼합물을 얼음욕에서 20분 동안 교반한 다음 실온에서 20시간 교반하였다. HPLC 로 약 23%의 Epe산이 남았다. H-Asp(OtBu)-OtBu·HCl (0.28g), HOSu(0.11g), DCC (0.12g) 및 N-MM (0.20g)을 더 가하고 혼합물을 20시간 더 교반하였다. 약 17%의 Epe산이 남았다. 혼합물을 여과하고 미정제 Epe-Asp(OtBu)-OtBu를 HPLC 로 정제하여 갈색오일 0.83g (94%)을 얻었다. 이 갈색오일에 차가운 트리플루오로아세트산(30mL)을 가하고 혼합물을 한시간 교반하였다. TFA를 증발시켜 암갈색 오일을 남기고 이것을 CH3CN(10mL)에 재용해하여 HPLC 로 정제하였다. 순수한 Epe-Asp-OH는 0.50g (72%)이었다.
정제
완충액A: 0.1% TFA/H2O
완충액B: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 세미프레프팩
% B의 증가:10%--20--30--40--50--52--55--57--60--65--68--70% B.
Epe산은 65% B로 용출, Epe-Asp(OtBu)-OtBu는 70% B로 용출, Epe-Asp-OH는 55% B로 용출시켰다.
분석
1.분석용 HPLC
완충액: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩, 아이소크래틱
체류시간:
Epe산 : Rt 3.1분
Epe-Asp(OtBu)-OtBu: Rt 6.7분
Epe-Asp-OH : Rt 1.8분
2. 13 C n.m.r.
Figure pct00005
3.CI-MS
m/z 418(M+1)
도코사헥사엔산-글리신-OH
H-Gly-OtBu·HCl 및 HOSu를 DMF (2mL)에 함께 용해시켰다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 도코사헥사엔산, DCC (DMF 0.4mL중)를 가하고 N-메틸모르폴린을 가하였다. 혼합물을 얼음욕에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 5시간 교반하였다. 30%의 도코사헥사엔산(Dhe산)이 남았다. DCC (0.11g)를 더 가하고 혼합물을 20시간 더 교반하였다. 약 28%의 Dhe 산이 남았다. 혼합물을 여과하고 미정제 생성물을 HPLC 로 정제하였다. 동결건조된 Dhe-Gly-OtBu(담황색오일)는 0.62g (92%)이었다. 이 오일에 차가운 TFA (30mL)를 가하고 혼합물을 한시간 교반하였다. TFA를 증발시켜 암갈색 오일을 남기고 이것을 CH3CN(10mL)에 재용해시켜 HPLC 로 정제하였다. 정제된 Dhe-Gly-OH를 동결건조시켜 암갈색 오일(0.27g, 46%)을 남겼다.
정제
HPLC 조건:
완충액A: 0.1% TFA/H2O
완충액B: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 세미프레프팩
% B의 수동적 증가:10%--20--30--40--50--55--60--65--70--73--100% B.
Dhe산과 Dhe-Gly-OtBu 둘다 71-73% B 로 용출시켰다. 산을 Dhe-Gly-OtBu 보다 약간 더 일찍 용출시켰다.
Dhe-Gly-OH는 60% B로 용출시켰다.
분석
1.분석용 HPLC
완충액: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩
반응성분의 체류시간:
Dhe산 : Rt 3.1 분
Dhe-Gly-OtBu : Rt 4.5분
Dhe-Gly-OH : Rt 2.5분
2. 13 C n.m.r.
Figure pct00006
3.CI-MS
m/z 386(M+1)
도코사헥사엔산-아스파르트산-OH
H-Asp(OtBu)-OtBu·HCl 및 HOSu를 DMF (2mL)에 함께 용해시켰다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 도코사헥사엔산, DCC (DMF 0.4mL중) 및 N-메틸모르폴린을 가하였다. 혼합물을 얼음욕에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 4시간 교반하였다. 30%의 도코사헥사엔산(Dhe산)이 남았다. DCC (0.11g)를 더 가하고 혼합물을 20시간 더 교반하였다. 약 18%의 Dhe 산이 남았다. 혼합물을 여과하고 미정제 생성물을 HPLC 로 정제하였다. 동결건조된 Dhe-Asp(OtBu)-OtBu(담황색오일)는 0.73g (86%)이었다. 이 오일에 차가운 TFA (30mL)를 가하고 혼합물을 한시간 교반하였다. TFA를 증발시켜 암갈색 오일을 남기고 이것을 CH3CN(5mL)에 재용해시켜 HPLC 로 정제하였다. 정제된 Dhe-Gly-OH를 동결건조시켜 암갈색 오일(0.33g, 49%)을 남겼다.
정제
HPLC 조건:
완충액A: 0.1% TFA/H2O
완충액B: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 세미프레프팩
% B의 수동적 증가:10%--20--30--40--50--55--60--65--68--70--73--75% B.
Dhe산은 73% B로 용출시켰다. Dhe-Asp-(OtBu)-OtBu는 73-75% B로 용출시켰다. Dhe-Asp-OH는 58% B로 용출시켰다.
분석
1.분석용 HPLC
완충액: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩
반응성분의 체류시간:
Dhe산 : Rt 3.6 분
Dhe-Asp(OtBu)-OtBu: Rt 8.2분
Dhe-Asp-OH: Rt 2.0분
2. 13 C n.m.r.
Figure pct00007
3.CI-MS
m/z 444(M+1)
리놀렌산-글리신-OH
리놀렌산, HOSu 및 H-Gly-OtBu·HCl을 DMF (3mL)에 함께 용해시키고 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨 다음 DCC (DMF 0.3mL중)를 가하였다. N-MM을 가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였는데 이 시간 후에 약간의 미반응 리놀렌산이 남았다. DCC (0.10g)를 더 가하고 혼합물을 20시간 더 교반하였다. DCU를 여과제거하고 생성물을 역상 HPLC 로 분리하였다. 정제된 생성물을 오일로 농축하고 TFA(30mL)를 가하였다. 한시간 교반후 TFA를 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 남기고 이것을 CH3CN(6mL)에 재용해시켜 HPLC로 정제하였다. 얻어진 순수한 분획을 합하여 농축하고 동결 건조시켜(t-부탄올중에서) 갈색오일(0.24g, 40%)을 얻었다.
정제
HPLC 정제:
완충액A: 0.1% TFA/H2O
완충액B: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 스몰 프레프 칼럼
Lino-Gly-OH는 65% B로 용출시켰고, 리놀렌산은 67% B로 용출시켰으며, 리놀렌일-Gly-OtBu는 역시 67% B로 용출시켰으나 약간 더 늦게 용출시켰다.
분석 및 특성규정
1.분석용 HPLC
완충액A: 0.1% TFA, 완충액B: 0.1% TFA/10% H2O/90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩 100% B
아이소크래틱, 성분의 체류시간:
리놀렌산: Rt 3.96분
리놀렌일-Gly-OtBu: Rt 4.63분
리놀렌일-Gly-OH: Rt 2.59분
2.13C n.m.r.
Figure pct00008
3.C.I.-M.S.
m/z 336(M+1)
리놀렌산-아스파르트산-OH
리놀렌산, HOSu 및 H-Asp(OtBu)-OtBu·HCl을 DMF (3mL)에 함께 용해시키고 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨 다음 DCC (DMF 0.3mL중)를 가하였다. N-MM을 가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였는데 이 시간 후에 약간의 미반응 리놀렌산이 남았다. DCC (0.10g)를 더 가하고 혼합물을 20시간 더 교반하였다. DCU를 여과제거하고 생성물을 역상 HPLC 로 분리하였다. 정제된 생성물을 오일(0.66g)로 농축하고 TFA(30mL)를 가하였다. 한시간 교반후 TFA를 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 남기고 이것을 CH3CN(6mL)에 재용해시켜 HPLC로 정제하였다. 얻어진 순수한 분획을 합하여 농축하고 동결 건조시켜(t-부탄올중에서) 갈색오일(0.38g, 54%)을 얻었다.
정제
HPLC 정제:
완충액A: 0.1% TFA/H2O
완충액B: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 스몰 프레프 칼럼
Lino-Asp-OH는 55% B로 용출시켰고, 리놀렌산은 65% B로 용출시켰으며, 리놀렌일-Asp(OtBu)-OtBu는 70% B로 용출시켰다.
분석 및 특성규정
1.분석용 HPLC
완충액A: 0.1% TFA, 완충액B: 0.1% TFA/10% H2O/90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩
100% B 아이소크래틱, 성분의 체류시간:
리놀렌산: Rt 4.14분
리놀렌일-Asp(OtBu)-OtBu: Rt 8.46분
리놀렌일-Asp-OH: Rt 2.04분
2. 13 C n.m.r.
Figure pct00009
3.C.I.-M.S.
m/z 394(M+1)
감마 리놀렌산-글리신-OH
γ-리놀렌산, HOSu 및 H-Gly-OtBu·HCl을 DMF (3mL)에 함께 용해시키고 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨 다음 DCC (DMF 0.3mL중)를 가하였다. N-MM을 가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였는데 이 시간 후에 약간의 미반응 리놀렌산이 남았다. DCC (0.10g)를 더 가하고 혼합물을 20시간 더 교반하였다. DCU를 여과제거하고 생성물을 역상 HPLC 로 분리하였다. 정제된 생성물을 오일(0.46g)로 농축하고 TFA(30mL)를 가하였다. 한시간 교반후 TFA를 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 남기고 이것을 CH3CN(6mL)에 재용해시켜 HPLC로 정제하였다. 얻어진 순수한 분획을 합하여 농축하고 동결 건조시켜(t-부탄올중에서) 갈색오일(0.35g, 58%)을 얻었다.
정제
HPLC 정제:
완충액A: 0.1% TFA/H2O
완충액B: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 스몰 프레프 칼럼
γ-Lino-Gly-OH는 66% B로 용출시켰고, γ-리놀렌산은 66% B로 용출시켰으며, γ-리놀렌일-Gly-OtBu는 67% B로 용출시켰다. 화합물은 열거한 순서대로 용출시켰다.
분석 및 특성규정
1.분석용 HPLC
완충액A: 0.1% TFA, 완충액B: 0.1% TFA/10% H2O/90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩
100% B 아이소크래틱, 성분의 체류시간:
γ-리놀렌산: Rt 4.07분
γ-리놀렌일-Gly-OtBu: Rt 4.85분
γ-리놀렌일-Gly-OH: Rt 2.82분
2. 13 C n.m.r.
Figure pct00010
3.C.I.-M.S.
m/z 336(M+1)
감마 리놀렌산-아스파르트산-OH
감마 리놀렌산, HOSu 및 H-Asp(OtBu)-OtBu·HCl을 DMF (3mL)에 함께 용해시키고 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨 다음 DCC (DMF 0.3mL중)를 가하였다. N-MM을 가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였는데 이 시간 후에 약간의 미반응 리놀렌산이 남았다. DCC (0.10g)를 더 가하고 혼합물을 20시간 더 교반하였다. DCU를 여과제거하고 생성물을 역상 HPLC 로 분리하였다. 정제된 생성물을 오일(0.65g)로 농축하고 TFA(30mL)를 가하였다. 한시간 교반후 TFA를 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 남기고 이것을 CH3CN(6mL)에 재용해시켜 HPLC로 정제하였다. 얻어진 순수한 분획을 합하여 농축하고 동결 건조시켜(t-부탄올중에서) 갈색오일(0.30g, 42%)을 얻었다.
정제
HPLC 정제:
완충액A: 0.1% TFA/H2O
완충액B: 0.1% TFA + 10% H2O + 90% CH3CN
40mL/분, 214nm, C18 스몰 프레프 칼럼
감마 리놀렌산-Asp-OH는 50% B로 용출시켰고, 리놀렌산은 70% B로 용출시켰으며, 리놀렌일-Asp(OtBu)-OtBu는 75% B로 용출시켰다.
분석 및 특성규정
1.분석용 HPLC
완충액A: 0.1% TFA, 완충액B: 0.1% TFA/10% H2O/90% CH3CN
2mL/분, 214nm, C18 노바팩
100% B 아이소크래틱, 성분의 체류시간:
감마 리놀렌산: Rt 4.14분
감마 리놀렌일-Asp(OtBu)-OtBu: Rt 8.71분
감마 리놀렌일-Asp-OH: Rt 2.28분
2. 13 C n.m.r.
Figure pct00011
3.C.I.-M.S.
m/z 394 (M+1)
당업자들은 대략적으로 설명한 본 발명의 사상 또는 범주에서 벗어나지 않고 특정 구체예에 나타낸 본발명에 많은 변경 및/또는 수정을 행할 수 있음을 알 것이다. 따라서 본 구체예는 모든 점에서 한정하는 것이 아니라 예시하는 것으로 간주되어야 한다.
아미노산 콘주게이트된 PUFA 에 의한 클로로퀸 내성P. falciparum균주 사멸의 저해
화 합 물 %저해
클로로퀸 20.1
아라키돈산/글리신-OH 84.2
도코사헥사엔산/글리신-OH 84.9
리놀렌산-글리신-0H 81.5
PUFA 는 전부 11μM 이었다.
PHA 자극 TNFα 및 인터페론 γ생산에 미치는 아미노산 콘주게이트된 PUFA의 영향
화 합 물 TNFα IFNγ
α-리놀렌산-글리신-OH 29.3 14.5
α-리놀렌산-아스파르트산-OH 0 0
γ-리놀렌산-글리신-OH 21.5 0
γ-리놀렌산-아스파르트산-OH 4.7 0
아라키돈산-글리신-OH 26.6 35.9
아라키돈산-아스파르트산-OH 38.3 68.4
에이코사펜타엔산-글리신-OH 11 68.2
에이코사펜타엔산-아스파르트산-OH 17.1 66.1
도코사헥사엔산-글리신-OH 16.2 44
도코사헥사엔산-아스파르트산-OH 17.4 8.3
PUFA 는 전부 20μM 이었다.
PHA 에 의해 유도된 세포증식에 미치는 PUFA의 영향
화 합 물 증식의 % 저해
γ-리놀렌산-글리신-OH 15.6
γ-리놀렌산-아스파르트산-OH 7.3
α-리놀렌산-글리신-OH 29
α-리놀렌산-아스파르트산-OH 15.4
아라키돈산-글리신-OH 8
아라키돈산-아스파르트산-OH 39.7
에이코사펜타엔산-글리신-OH 5.4
에이코사펜타엔산-아스파르트산-OH 20.7
도코사헥사엔산-글리신-OH 16.6
도코사헥사엔산-아스파르트산-OH 21.1
PUFA 는 전부 20μM 이었다.

Claims (8)

  1. 환자의 호중구 활성을 자극하고 그리고/또는 말라리아감염 및/또는 염증을 치료하는 방법에 있어서, 16-26개의 탄소사슬과 3-6개의 이중결합을 함유하고 카르복실산기에서 글리신과 아스파르트산 중에서 선택된 아미노산에 공유 결합되는 폴리불포화 지방산을 환자에 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 지방산이 18-22개의 탄소를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 지방산이 n-3 내지 n-6 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 지방산이 γ-리놀렌산인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 지방산이 α-리놀렌산인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 지방산이 아라키돈산인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 지방산이 에이코사펜타엔산인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 지방산이 도코사헥사엔산인 것을 특징으로 하는 방법.
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