CN110291092A

CN110291092A - 涉及二芳基巨环化合物的组合疗法

Info

Publication number: CN110291092A
Application number: CN201880008596.6A
Authority: CN
Inventors: 景荣·J·崔; 翟大勇
Original assignee: Tep Pharmaceutical Co
Current assignee: Tep Pharmaceutical Co; Turning Point Therapeutics Inc
Priority date: 2017-01-25
Filing date: 2018-01-25
Publication date: 2019-09-27
Also published as: TW201831188A; IL267992B2; WO2018140554A1; KR20190111939A; TWI808958B; AU2018212647B2; EP3573991A1; RU2019126642A; BR112019015115A2; JP7193475B2; SG11201906386XA; IL267992A; CA3049548A1; MX2019008701A; EP3573991A4; US20190381048A1; RU2019126642A3; AU2018212647A1; US11291667B2; IL267992B

Abstract

本公开涉及一种使用二芳基巨环与至少一种其它癌症治疗剂(例如EGFR抑制剂)组合来治疗癌症的方法和组合物。

Description

涉及二芳基巨环化合物的组合疗法

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)主张2017年1月25日申请的美国临时申请第62/450,455号和2018年1月19日申请的美国临时申请第62/619,165号的优先权，所述申请的全部公开内容皆以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及用于用二芳基巨环与至少一种其它癌症治疗剂，例如EGFR抑制剂组合来治疗癌症的方法和组合物。

背景技术

EGFR在若干实体恶性肿瘤中表达，所述实体恶性肿瘤包含NSCLC、HNSCC、恶性神经胶质瘤和结肠直肠癌，且已知异常或失调的EGFR活性促成许多致瘤过程。肺癌仍然是工业化国家中癌症死亡的主要原因。视细胞如何在显微镜下呈现而定，将在肺中开始的癌症分为两个主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌)通常比小细胞肺癌更缓慢地扩散到其它器官。约百分的75的肺癌病例归类为非小细胞肺癌(例如，腺癌)，而另外百分的25为小细胞肺癌。对于患有重病的患者而言，化学疗法在存活方面提供适当益处，但代价为显著毒性，强调了对特定靶向导引肿瘤生长的关键遗传损伤的治疗剂的需求(席勒(Schiller)J H等人,《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》,346:92-98,2002)。

引起EGFR过度表达(已知为上调)或过度活性的突变与多种癌症有关，所述癌症包含肺癌、肛门癌和多形性神经胶母细胞瘤。EGFR或家族成员的突变、扩增或错调参与所有上皮癌的约30％。因此，使用以下两种途径，已在若干类型的癌症中鉴别出EGFR的突变，且已导致研发针对EGFR的抗癌疗法：(1)防止配位体与EGFR的结合的靶向单株抗体(mAB)和(2)阻断受体的胞内催化活性的小分子酪胺酸激酶抑制剂(TKI)。蛋白质激酶为细胞生长、增殖和存活的关键调节因子。遗传和表观遗传变化在癌细胞中聚积，从而造成驱动恶性过程的信号转导路径的异常活化。(曼宁(Manning),G.；怀特(Whyte),D.B.；马丁内斯(Martinez),R.；亨特(Hunter),T.；桑德萨那姆(Sudarsanam),S.《人类基因组的蛋白质激酶补充(Theprotein kinase complement of the human genome)》.《科学(Science)》2002,298,1912-1934)。这些信号传导路径的药理学抑制展示用于靶向癌症疗法的有前景的介入机会。(索耶(Sawyers),C.《靶向癌症疗法(Targeted cancer therapy)》.《自然(Nature)》2004,432,294-297)。

第一代小分子HER TKI包含吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)两者均与EGFR可逆性地结合。吉非替尼适用在肿瘤中具有EGFR突变的晚期NSCLC的所有治疗阶段中，且埃罗替尼适用于治疗晚期NSCLC，用在先接受过化学疗法之后，但用在EGFR突变阳性NSCLC的所有阶段发展时。这些新药物可逆地靶向EGFR激酶域。

将第二代小分子TKI设计为不可逆EGFR抑制剂，其不可逆地与EGFR激酶域结合，优选地与EGFR的半胱胺酸797结合。不管在具有EGFR突变的患者中的初始反应如何，通常在大致12个月的中期之后产生后天性抗性。后天性抗性的共识定义包含用单剂EGFR-TKI(例如，吉非替尼或埃罗替尼)预先治疗的患者；以下中的任一者或两者：具有已知与药物敏感性相关联的EGFR突变(即，G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q)的肿瘤或来自用EGFR-TKI治疗的客观临床益处；应用所属领域中已知的RECIST标准的疾病的全身性进展，同时用经EGFR导引的治疗进行至少24周的持续治疗。

不管靶向NSCLC疗法中的第一代和第二代EGFR抑制剂的成效如何，临床反应的持续时间受限于后天性抗药性的不可避免的发展。除了主要EGFR突变(与埃罗替尼和吉非替尼敏感性相关联)以外，大致具有后天性EGFR-TKI抗性的一半患者具有可更改受体亲和力而有利于ATP的酪胺酸激酶的ATP结合袋中的第二EGFR突变(T790M)。这些第二突变使得癌细胞能够通过突变型EGFR继续信号传导，从而表明在具有后天性EGFR-TKI抗性的一部分患者中，肿瘤生长和增殖仍视EGFR而定。其它内因性或后天性抗性机制包含旁路信号传导(例如AXL、MET、ERBb2等)的上调、下游路径(PI3K、AKT、MEK、RAF)中的活化突变、促凋亡蛋白BIM的mRNA或多态性的低水平、用于EMT和表达型改变的转录程序的诱导，或升高的肿瘤PD-L1水平的诱导。(莫尔吉(Morgillo)F,黛拉科尔特(Della Corte)CM,法萨诺(Fasano)M等人《对靶向EGFR药物抗药性的机制：肺癌(Mechanisms of resistance to EGFR-targeteddrugs:lung cancer)》.《欧洲肿瘤医学协会的开放访问期刊(ESMO Open)》2016；1:e000060)

在所属领域中存在对由EGFR驱动的癌症的令人满意的治疗的显著医疗需求。除了上文第一行中所概述且用于克服通过耐药性癌症显现的无反应性的单剂靶向疗法策略以外，组合治疗也可提供前景。

发明内容

已发现，EGFR抑制剂与FAK、SRC和JAK2的三重抑制剂的组合在由EGFR驱动的癌症中提供稳固性反应。

在一个方面中，本发明提供一种用于治疗寄主动物的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合，向所述寄主动物投予抑制FAK、SRC和JAK2的治疗有效量的化合物。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

在另一方面中，本发明提供一种抑制FAK、SRC和JAK2的化合物或其药学上可接受的盐，其用于与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合治疗患者的癌症。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

在另一方面中，本发明提供抑制FAK、SRC和JAK2的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备包括治疗有效量的化合物的药剂，以用于与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合治疗患者的癌症。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

在另一方面中，本发明提供一种包括治疗有效量的抑制FAK、SRC和JAK2的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其用于与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合治疗患者的癌症。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

在另一方面中，本发明提供一种包括抑制FAK、SRC和JAK2的化合物或其药学上可接受的盐的药剂，所述化合物以固定或游离组合形式与EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

在另一方面中，本发明提供一种抑制FAK、SRC和JAK2的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中所述两种组分在一个部位彼此接触。

在另一方面中，本发明提供一种抑制FAK、SRC和JAK2的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中所述两种组分仅在人体中彼此接触。

在一些实施例中，抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

R¹和R²中的每一个独立地为H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、-OR⁵、-C(O)OR⁵或-C(O)NR⁵R⁶；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₆-C₁₀芳基中的每个氢原子任选地独立地由以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NHC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NHC₁-C₆烷基、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHS(O)(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基，或3元到7元杂环烷基；

R³独立地为H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基，或单环或双环杂芳基；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的每个氢原子任选地独立地由氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基或-OR⁵取代；

R⁴为H、C₁-C₆烷基或3元到7元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基或3元到7元杂环烷基中的每个氢原子任选地独立地由以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基，或单环5元到7元杂环烷基；

每个R⁵和R⁶独立地为H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基，或杂芳基；且

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I-a或II-a

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I-b或II-b

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

在以上方面的一些实施例中，抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有下式

或其药学上可接受的盐。

在以上方面的一些实施例中，EGFR抑制剂为抗体或小分子抑制剂。在以上方面的一些实施例中，EGFR抑制剂为抗体。在以上方面的一些实施例中，抗体为西妥昔单抗(cetuximab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)或帕尼单抗(panitumumab)。在以上方面的一些实施例中，EGFR抑制剂为小分子抑制剂。在以上方面的一些实施例中，小分子抑制剂为阿法替尼(afatinib)、布加替尼(brigatinib)、西妥昔单抗、卡奈替尼(canertinib)(CI-1033)、达可替尼(dacomitinib)、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奥希替尼(osimertinib)、纳阔替尼(naquotinib)、纳扎替尼(nazartinib)、耐昔妥珠单抗、来那替尼(neratinib)、奥莫替尼(olmutinib)、帕尼单抗、培利替尼(pelitinib)、PF-06747775、罗西替尼(rociletinib)、凡德他尼(vandetanib)、WZ 3146、WZ4002、WZ 8040，或其药学上可接受的盐。

本公开的额外实施例、特征和优点将从以下详细描述且通过实践本发明而显而易见。可将本公开的化合物描述为以下所列举条项中的任一个中的实施例。应理解，本文中所描述的任何实施例可与本文中所描述的任何其它实施例以所述实施例不彼此抵触的程度结合使用。

1.一种用于治疗寄主动物的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合，向所述寄主动物投予抑制FAK、SRC和JAK2的治疗有效量的化合物。

2.根据条项1所述的方法，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

3.根据条项1或2所述的方法，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

4.根据条项1到3所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤(spitzoid neoplasm)、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

5.根据条项1到4中任一条项所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、转移性头颈部鳞状细胞癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、胰腺癌或转移性胰腺癌。

6.根据条项4所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

7.根据条项4所述的方法，其中所述癌症为结肠直肠癌。

8.根据条项4所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。

9.根据条项4所述的方法，其中所述癌症为三阴性乳癌。

10.根据条项1到9中任一条项所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

11.根据条项1到10中任一条项所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

12.根据条项1到10中任一条项所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。

13.根据条项13所述的方法，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

14.根据条项1到10中任一条项所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。

15.根据条项14所述的方法，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

16.根据条项1到9中任一条项所述的方法，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

17.根据条项1到9中任一条项所述的方法，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

18.根据条项1到9中任一条项所述的方法，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

18a.根据条项1到9中任一条项所述的方法，其中所述额外抗癌剂为埃克替尼或其药学上可接受的盐。

19.一种抑制FAK、SRC和JAK2的化合物或其药学上可接受的盐，其用于与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合治疗患者的癌症。

20.根据条项19所述的化合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

21.根据条项19所述的化合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

22.根据条项19到21中任一条项所述的化合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

23.根据条项19到21中任一条项所述的化合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

24.根据条项19到21中任一条项所述的化合物，其中所述癌症为结肠直肠癌。

25.根据条项19到21中任一条项所述的化合物，其中所述癌症为胰腺癌。

26.根据条项19到21中任一条项所述的化合物，其中所述癌症为三阴性乳癌。

27.根据条项19到21中任一条项所述的化合物，其中所述癌症为头颈部鳞状细胞癌。

28.根据条项19到27中任一条项所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

29.根据条项19到27中任一条项所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

30.根据条项19到27中任一条项所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。

31.根据条项30所述的化合物，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

32.根据条项19到27中任一条项所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。

33.根据条项32所述的化合物，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

34.根据条项19到27中任一条项所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

35.根据条项19到27中任一条项所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

36.根据条项19到27中任一条项所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

36a.根据条项19到27中任一条项所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为埃克替尼或其药学上可接受的盐。

37.一种抑制FAK、SRC和JAK2的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备包括治疗有效量的所述化合物的药剂，以用于与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合治疗患者的癌症。

38.根据条项37所述的用途，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

39.根据条项37所述的用途，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

40.根据条项37到39中任一条项所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

41.根据条项37到40中任一条项所述的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

42.根据条项37到40中任一条项所述的用途，其中所述癌症为结肠直肠癌。

43.根据条项37到40中任一条项所述的用途，其中所述癌症为胰腺癌。

44.根据条项37到40中任一条项所述的用途，其中所述癌症为三阴性乳癌。

45.根据条项37到40中任一条项所述的用途，其中所述癌症为头颈部鳞状细胞癌。

46.根据条项37到45中任一条项所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

47.根据条项37到45中任一条项所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

48.根据条项37到45中任一条项所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。

49.根据条项48所述的用途，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

50.根据条项37到45中任一条项所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。

51.根据条项50所述的用途，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

52.根据条项37到45中任一条项所述的用途，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

53.根据条项37到45中任一条项所述的用途，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

54.根据条项37到45中任一条项所述的用途，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

54a.根据条项37到45中任一条项所述的用途，其中所述额外抗癌剂为埃克替尼或其药学上可接受的盐。

55.一种包括治疗有效量的抑制FAK、SRC和JAK2的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其用于与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合治疗患者的癌症。

56.根据条项55所述的组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

57.根据条项55所述的组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

58.根据条项55到57中任一条项所述的组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

59.根据条项55到58中任一条项所述的组合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

60.根据条项55到58中任一条项所述的组合物，其中所述癌症为结肠直肠癌。

61.根据条项55到58中任一条项所述的组合物，其中所述癌症为胰腺癌。

62.根据条项55到58中任一条项所述的组合物，其中所述癌症为三阴性乳癌。

63.根据条项55到58中任一条项所述的组合物，其中所述癌症为头颈部鳞状细胞癌。

64.根据条项55到63中任一条项所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

65.根据条项55到63中任一条项所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

66.根据条项55到63中任一条项所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。

67.根据条项66所述的组合物，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

68.根据条项55到63中任一条项所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。

69.根据条项68所述的组合物，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

70.根据条项55到63中任一条项所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

71.根据条项55到63中任一条项所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

72.根据条项55到63中任一条项所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

72a.根据条项55到63中任一条项所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为埃克替尼或其药学上可接受的盐。

73.一种包括抑制FAK、SRC和JAK2的化合物或其药学上可接受的盐的药剂，所述化合物以固定或游离组合形式与EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐组合。

74.根据条项73所述的药剂，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

75.根据条项73所述的药剂，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

76.根据条项73到75中任一条项所述的药剂，其中药剂提供对选自由以下组成的组的癌症的协同效应：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

77.根据条项73到76中任一条项所述的药剂，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

78.根据条项73到76中任一条项所述的药剂，其中所述癌症为结肠直肠癌。

79.根据条项73到76中任一条项所述的药剂，其中所述癌症为胰腺癌。

80.根据条项73到76中任一条项所述的药剂，其中所述癌症为三阴性乳癌。

81.根据条项73到76中任一条项所述的药剂，其中所述癌症为头颈部鳞状细胞癌。

82.根据条项73到81中任一条项所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为抗体或小分子抑制剂。

83.根据条项73到81中任一条项所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为抗体。

84.根据条项83所述的药剂，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

85.根据条项73到81中任一条项所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为小分子抑制剂。

86.根据条项85所述的药剂，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

87.根据条项73到81中任一条项所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

88.根据条项73到81中任一条项所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

89.根据条项73到81中任一条项所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

89a.根据条项73到81中任一条项所述的药剂，其中所述额外抗癌剂为埃克替尼或其药学上可接受的盐。

90.一种抑制FAK、SRC和JAK2的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中所述两种组分在一个部位彼此接触。

91.根据条项90所述的协同组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

92.根据条项90所述的协同组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

93.根据条项90到92中任一条项所述的协同组合物，其中所述部位为癌或癌细胞。

94.根据条项90到92中任一条项所述的协同组合物，其中所述部位为选自由以下组成的组的癌：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

95.根据条项90到93中任一条项所述的协同组合物，其中所述癌为非小细胞肺癌。

96.根据条项90到93中任一条项所述的协同组合物，其中所述癌为结肠直肠癌。

97.根据条项90到93中任一条项所述的协同组合物，其中所述癌为胰腺癌。

98.根据条项90到93中任一条项所述的协同组合物，其中所述癌为三阴性乳癌。

99.根据条项90到93中任一条项所述的协同组合物，其中所述癌为头颈部鳞状细胞癌。

100.根据条项90到99中任一条项所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为抗体或小分子抑制剂。

101.根据条项90到99中任一条项所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为抗体。

102.根据条项101所述的协同组合物，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

103.根据条项90到99中任一条项所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为小分子抑制剂。

104.根据条项103所述的协同组合物，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

105.根据条项90到99中任一条项所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

106.根据条项90到99中任一条项所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

107.根据条项90到99中任一条项所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

107a.根据条项中90到99任一条项所述的协同组合物，其中所述额外抗癌剂为埃克替尼或其药学上可接受的盐。

108.一种抑制FAK、SRC和JAK2的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中所述两种组分仅在人体中彼此接触。

109.根据条项90所述的协同组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

110.根据条项108所述的协同组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

111.根据条项108到110中任一条项所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

112.根据条项111所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为抗体。

113.根据条项112所述的协同组合物，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

114.根据条项111所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为小分子抑制剂。

115.根据条项114所述的协同组合物，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

116.根据条项114所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

117.根据条项114所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

118.根据条项114所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

119.根据条项114所述的协同组合物，其中所述额外抗癌剂为埃克替尼或其药学上可接受的盐。

附图说明

图1a展示EGFR抑制剂吉非替尼、化合物1以及吉非替尼和化合物1在不同剂量下在PC9细胞中的细胞存活率％。(○)吉非替尼；(□)化合物1；(Δ)吉非替尼+化合物1。

图1b展示EGFR抑制剂吉非替尼和化合物1在PC9细胞中的组合指数(CI)。CI＝0.685。

图2a展示EGFR抑制剂奥希替尼、化合物1以及奥希替尼和化合物1在不同剂量下在PC9细胞中的细胞存活率％。(○)奥希替尼；(□)化合物1；(Δ)奥希替尼+化合物1。

图2b展示EGFR抑制剂奥希替尼和化合物1在PC9细胞中的组合指数(CI)。CI＝0.600。

图3a展示EGFR抑制剂吉非替尼、化合物1以及吉非替尼和化合物1在不同剂量下在H1975细胞中的细胞存活率％。(○)吉非替尼；(□)化合物1；(Δ)吉非替尼+化合物1。

图3b展示EGFR抑制剂吉非替尼与化合物1在H1975细胞中的组合指数(CI)。CI＝0.845。

图4a展示EGFR抑制剂奥希替尼、化合物1以及奥希替尼和化合物1在不同剂量下在H1975细胞中的细胞存活率％。(○)奥希替尼；(□)化合物1；(Δ)奥希替尼+化合物1。

图4b展示EGFR抑制剂奥希替尼与化合物1在H1975细胞中的组合指数(CI)。CI＝0.612。

图5a展示对照物、EGFR抑制剂吉非替尼、化合物1以及吉非替尼与化合物1的组合在PC9细胞中的定殖图像。

图5b展示对照物、EGFR抑制剂吉非替尼、化合物1以及吉非替尼与化合物1的组合在PC9细胞中的定殖面积％的图形表示。(A)对照物；(B)吉非替尼；(C)化合物1；(D)吉非替尼+化合物1。

图6a展示对照物、EGFR抑制剂奥希替尼、化合物1以及奥希替尼与化合物1的组合在PC9细胞中的定殖图像。

图6b展示对照物、EGFR抑制剂奥希替尼、化合物1以及奥希替尼与化合物1的组合在PC9细胞中的定殖面积％的图形表示。(A)对照物；(B)奥希替尼；(C)化合物1；(D)奥希替尼+化合物1。

图7a展示对照物、EGFR抑制剂吉非替尼、化合物1以及吉非替尼与化合物1的组合在H1975细胞中的定殖图像。

图7b展示对照物、EGFR抑制剂吉非替尼、化合物1以及吉非替尼与化合物1的组合在H1975细胞中的定殖面积％的图形表示。(A)对照物；(B)吉非替尼；(C)化合物1；(D)吉非替尼+化合物1。

图8a展示对照物、EGFR抑制剂奥希替尼、化合物1以及奥希替尼与化合物1的组合在H1975细胞中的定殖图像。

图8b展示对照物、EGFR抑制剂奥希替尼、化合物1以及奥希替尼与化合物1的组合在H1975细胞中的定殖面积％的图形表示。(A)对照物；(B)奥希替尼；(C)化合物1；(D)奥希替尼+化合物1。

图9展示化合物1、奥希替尼或化合物1与奥希替尼的组合在NCI-H1975细胞中的抗增殖。(●)化合物1，IC₅₀＝4000nM；(□)奥希替尼，IC₅₀(部分)＝13.4nM；(■)化合物1(1μM)+奥希替尼，IC₅₀＝100nM；化合物1(3μM)+奥希替尼，IC₅₀＝3nM。

图10展示化合物1、埃罗替尼或化合物1与埃罗替尼的组合在NCI-H1975细胞中的抗增殖。(●)化合物1，IC₅₀＝4000nM；(▲)埃罗替尼，IC₅₀＝6236nM；(◆)化合物1(1μM)+埃罗替尼，IC₅₀＝5000nM；(○)化合物1(3μM)+埃罗替尼，IC₅₀＝1000nM。

图11展示说明化合物1以剂量依赖性方式抑制桩蛋白的磷酸化的凝胶图像。

图12展示通过呈1μM浓度的化合物1、奥希替尼(AZD9291)、埃罗替尼、化合物1+奥希替尼(AZD9291)以及化合物1+埃罗替尼抑制STAT3、ERK和AKT信号传导路径。

具体实施方式

在进一步描述本发明前，应理解，本发明并不限于所描述的特定实施例，因此当然可变化。还应了解，本文中所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的而并不打算为限制性的，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书限制。

除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语均具有与属于本发明的所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。本文中所提到的所有专利、申请、公开的申请和其它公开以全文引用的方式并入本文中。如果这部分中所阐述的定义与以引用的方式并入本文中的专利、申请或其它公开中所阐述的定义相反或以其它方式与其不符，那么这部分中所阐述的定义优于以引用的方式并入本文中的定义。

除非上下文另外明确指示，否则如本文中和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包含多个指示物。应进一步注意，权利要求书可经起草以排除任何任选的组件。因此，这种陈述打算与对所主张要素的叙述结合充当使用如“仅仅(solely)”、“仅(only)”和其类似术语的排斥性术语或使用“负性”限制之前提基础。

如本文中所用，术语“包含”、“含有”和“包括”以其开放、非限制性意义使用。

为提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表述并不用术语“约”限定。应理解，不论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个量打算指实际给出值，且其还打算指所述给出值的将基于所属领域的一般技术人员合理推断的近似值，包含关于所述给出值的归因于实验和/或测量条件的等效值和近似值。每当产率以百分比形式给出，所述产率是指相对于可在特定化学计量条件下获得的实体的最大量的同一实体的质量，其中针对所述实体给出产率。除非不同地指示，否则以百分比形式给出的浓度是指质量比率。

除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语均具有与一般熟习本发明所属技术人员通常所理解相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中也可使用与本文中所描述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但现描述优选方法和材料。本文所提到的全部公开均以引用的方式并入本文中，以公开和描述与所引用的公开相关的方法和/或材料。

除非另外指明，否则本发明实施例的方法和技术一般根据所属领域中熟知且如整个本说明书中所引用和论述的各种一般和更特定参考文献中所描述的常规方法来进行。参见例如劳登(Loudon),《有机化学(Organic Chemistry)》，第四版，纽约：牛津大学出版社(New York:Oxford University Press),2002，第360-361页、第1084-1085页；斯密斯(Smith)和马奇(March),《马奇的高级有机化学：反应、机理和结构(March's AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》，第五版，威利国际科学(Wiley-Interscience),2001。

本文中所描述的化合物的化学命名一般使用市售ACD/Name 2014(ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0(铂金埃尔默(Perkin Elmer))获得。

应了解，本发明的为清楚起见在单独实施例的上下文中描述的某些特征也可以组合形式提供于单一实施例中。反的，为简洁起见而在单一实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可分别地或以任何适合的子组合形式提供。关于由变量表示的化学基团的实施例的所有组合在这类组合包涵为稳定化合物的化合物(即可针对生物活性分离、表征且测试的化合物)的程度上尤其由本发明包涵且公开于本文中，就如同每个组合和每一组合个别且明确地公开一般。另外，描述这类变量的实施例中所列的化学基团的所有子组合也尤其由本发明包涵且公开于本文中，就如同化学基团的每个这类子组合和每一这类子组合个别且明确地公开于本文中一般。

如本文中所使用，术语“治疗有效量”是指引发患者的生物或药物反应，包含缓解正经治疗的疾病或病症的症状的活性化合物或药剂的量。在一个方面中，治疗有效量为可治疗或缓解疾病或症状的量。针对任何特定患者的特定治疗有效剂量将取决于多种因素，所述因素包含：正经治疗的病症和所述病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的投予时间、投予途径和排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及类似因素。示范性剂量在每天约0.1mg到1g、或每天约1mg到50mg、或每天约50mg到250mg、或每天约250mg到1g范围内。总剂量可以单次或分次剂量单位(例如，BID、TID、QID)给与。

如本文所用，术语“疾病”包含(但不限于)：癌症、疼痛、牛皮癣、类风湿性关节炎、真性红血球增多症、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎和伴有骨髓纤维化的骨髓细胞化生。

如本文中所使用，术语“癌症”包含(但不限于)：ALCL；肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)(包含腺癌、肺鳞状细胞癌、大细胞癌和大细胞神经内分泌肿瘤)、小细胞肺癌(SCLC)；神经母细胞瘤；发炎性肌成纤维细胞瘤；成人肾细胞癌；小儿肾细胞癌；乳癌，例如三阴性乳癌、三阳性乳癌、ER⁺乳癌和HER2过度表达乳癌；结肠腺癌；神经胶母细胞瘤；多形性神经胶母细胞瘤；甲状腺癌，例如退行性甲状腺癌；胆管癌；卵巢癌；胃癌，例如胃腺癌；结肠直肠癌(CRC)；发炎性肌成纤维细胞瘤；血管肉瘤；上皮状血管内皮瘤；肝内胆管癌；甲状腺乳头状癌；类施皮茨肿瘤；肉瘤；星形细胞瘤；脑低级别神经胶质瘤；分泌性乳癌；乳腺样癌；急性骨髓性白血病；先天性中胚层肾瘤；先天性纤维肉瘤；Ph样急性淋巴母细胞白血病；甲状腺癌瘤；皮肤癌，例如皮肤黑素瘤；头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)；小儿神经胶质瘤CML；前列腺癌；卵巢浆液性囊腺癌；抗去势性前列腺癌；皮肤黑素瘤；霍奇金氏淋巴瘤；以及浆液性和透明细胞子宫内膜癌。应了解，术语“癌症”包含原发性癌症或原发性肿瘤和转移性癌症或转移性肿瘤两种。举例来说，转移性NSCLC、转移性CRC、转移性胰腺癌、转移性HER2过度表达乳癌、转移性EGFR结肠直肠癌、转移性HNSCC等。应了解，术语“癌症”包含涉及可导致疾病进展的某些基因的上调或某些基因的基因突变，例如表皮生长因子受体的上调的癌症。

如本文所用，术语“EGFR抑制剂”包含(但不限于)抑制表皮生长因子受体(EGFR，也称为ErbB-1或HER-1)的所属领域中已知的任何化合物或试剂。应了解，EGFR抑制剂包含对EGFR呈现特异性或靶向表达EGFR的癌症的靶向试剂。应了解，抑制EGFR的化合物或试剂可为生物分子，例如抗体(例如，单株抗体或mAb)、小分子药物/抑制剂，或靶向试剂。适合的EGFR抑制剂的实例包含(但不限于)：阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼、WZ 3146、WZ 4002、WZ 8040，和其药学上可接受的盐。参见例如美国专利第6,002,008号、美国专利第7,019,012号、美国专利第6,251,912号、WO 02/50043、WO 2004/074263、WO 2005/037824、WO 2008150118(特定言的，实例36的化合物，如公开于WO2011155793中的由酸性添加剂形成的1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其盐)。

化学定义

如本文中所使用，术语“烷基”包含碳原子链，其任选地为分支链且含有1个到20个碳原子。应进一步理解，在某些实施例中，烷基可有利地具有有限长度，包含C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₉、C₁-C₈、C₁-C₇、C₁-C₆和C₁-C₄，说明性地，这类特定有限长度的烷基(包含C₁-C₈、C₁-C₇、C₁-C₆和C₁-C₄)和其类似烷基可称为“低碳数烷基”。说明性烷基包含(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基和其类似基团。烷基可被取代或未被取代。典型取代基包含环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、氧代、(＝O)、硫羰基、O-胺甲酰基、N-胺甲酰基、O-胺硫甲酰基、N-胺硫甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和氨基，或如本文中所提供的各种实施例中所描述。应了解，“烷基”可与其它基团(例如上文提供的基团)组合，以形成官能化烷基。举例来说，如本文中所描述的“烷基”与“羧基”的组合可称为“羧基烷基”基团。其它非限制性实例包含羟基烷基、氨基烷基和其类似基团。

如本文所用，术语“烯基”包含碳原子链，其任选地分支且含有2个到20个碳原子，且还包含至少一个碳-碳双键(即C＝C)。将理解，在某些实施例中，烯基可有利地具有有限长度，包含C₂-C₁₂、C₂-C₉、C₂-C₈、C₂-C₇、C₂-C₆和C₂-C₄。说明性地，这类特定有限长度的烯基(包含C₂-C₈、C₂-C₇、C₂-C₆和C₂-C₄)可称为低碳数烯基。烯基可未被取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各种实施例中所描述被取代。说明性烯基包含(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基和其类似基团。

如本文中所使用，术语“炔基”包含碳原子链，其任选地分支且含有2个到20个碳原子，且还包含至少一个碳-碳三键(即C≡C)。应理解，在某些实施例中，炔基可各自有利地具有有限长度，包含C₂-C₁₂、C₂-C₉、C₂-C₈、C₂-C₇、C₂-C₆和C₂-C₄。说明性地，这类特定有限长度的炔基(包含C₂-C₈、C₂-C₇、C₂-C₆和C₂-C₄)可称为低碳数炔基。烯基可未被取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各种实施例中所描述被取代。说明性烯基包含(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基和其类似基团。

如本文中所使用，术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的6个到12个碳原子的全碳单环或稠环多环基团。应了解，在某些实施例中，芳基可有利地具有有限大小，例如C₆-C₁₀芳基。说明性芳基包含(但不限于)苯基、萘基和蒽基。芳基可未被取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各种实施例中所描述被取代。

如本文所用，术语“环烷基”是指3元到15元全碳单环，包含全碳5元/6元或6元/6元稠合双环，或多环稠环(“稠”环系统意指系统中的每个环与所述系统中的每个另一环共享相邻碳原子对)基团，其中一或多个环可含有一或多个双键，但环烷基不含完全共轭的π电子系统。应理解，在某些实施例中，环烷基可有利地具有有限大小，例如C₃-C₁₃、C₃-C₉、C₃-C₆和C₄-C₆。环烷基可未被取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各种实施例中所描述被取代。说明性环烷基包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、金刚烷基、降冰片烷基、降冰片烯基、9H-芴-9-基和其类似基团。图形表示中所展示的环烷基的说明性实例包含以下呈适当键结部分形式的实体：

如本文中所使用，术语“杂环烷基”是指在环中具有3个到12个环原子的单环或稠环基团，其中至少一个环原子为杂原子，例如氮、氧或硫，剩余环原子为碳原子。杂环烷基可任选地含有1个、2个、3个或4个杂原子。杂环烷基也可具有较多双键中的一个，包含与氮的双键(例如，C＝N或N＝N)，但不含有完全共轭的π电子系统。应理解，在某些实施例中，杂环烷基可有利地具有有限大小，例如3元到7元杂环烷基、5元到7元杂环烷基和其类似基团。杂环烷基可未被取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各种实施例中所描述被取代。说明性杂环烷基包含(但不限于)环氧乙烷基、噻烷芳基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基和其类似基团。图形表示中所展示的杂环烷基的说明性实例包含以下呈适当键结部分形式的实体：

如本文中所使用，术语“杂芳基”是指具有5个到12个环原子的单环或稠环基团，所述环原子含有选自氮、氧和硫的一个、二个、三个或四个环杂原子，剩余环原子为碳原子，且还具有完全共轭的π电子系统。应理解，在某些实施例中，杂芳基可有利地具有有限大小，例如3元到7元杂芳基、5元到7元杂芳基和其类似基团。杂芳基可未被取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各种实施例中所描述被取代。说明性杂芳基包含(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、噻吩基(thienyl)、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基和咔唑酰基和其类似基团。图形表示中所展示的杂芳基的说明性实例包含以下呈适当键结部分形式的实体：

如本文中所使用，“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指-OH基团。

如本文中所使用，“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未被取代的环烷基)基团。代表性实例包含(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和其类似基团。

如本文中所使用，“芳氧基”是指-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包含(但不限于)苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和其类似基团。

如本文中所使用，“巯基”是指-SH基团。

如本文中所使用，“烷硫基”是指-S-(烷基)或-S-(未被取代的环烷基)基团。代表性实例包含(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基和其类似基团。

如本文中所使用，“芳硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基。代表性实例包含(但不限于)苯基硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基和其类似基团。

如本文中所使用，“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

如本文中所使用，“氰基”是指-CN基团。

术语“氧代”代表羰基氧。举例来说，被氧代取代的环戊基为环戊酮。

如本文中所使用，“键”是指共价键。

术语“被取代”意指指定基团或部分携有一或多个取代基。术语“未被取代”意指指定基团不携有取代基。当术语“被取代”用以描述结构系统时，取代意指出现在系统上的任何价数允许的位置。在一些实施例中，“被取代”意指指定基团或部分携有一个、两个或三个取代基。在其它实施例中，“被取代”意指指定基团或部分携有一个或两个取代基。在另其它实施例中，“被取代”意指指定基团或部分携有一个取代基。

如本文中所使用，“任选(optional”或“任选地(optionally)”意指随后描述的事件或情况可能但未必发生，且所述描述包含事件或情况发生的情形和其未发生的情形。举例来说，“其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的每个氢原子任选地独立地由C₁-C₆烷基取代”意指烷基可能但未必通过置换每个烷基的氢原子而存在于C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基中的任一个上，且所述描述包含C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基被烷基取代的情形和C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3元到7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或单环或双环杂芳基未被烷基取代的情形。

如本文中所使用，“独立地”意指随后描述的事件或情况应相对于其它类似事件或情况就其自身进行理解。举例来说，在如下情况下，其中数当量氢基任选地被情况中所描述的另一基团取代，使用“任选地独立地”意指基团上氢原子的每个情况可被另一基团取代，其中置换每个氢原子的基团可相同或不同。或举例来说，在存在均可选自可能性集合的多个基团的情况下，使用“独立地”意指每个基团可独立于任何其它基团而选自所述可能性集合，且所述情况中所选的基团可相同或不同。

如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指相对离子可用于药物中的那些盐。一般来说，参见S.M.伯杰(Berge)等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”,《医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)》,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐为药理学上有效且适用于与个体组织接触且无异常毒性、刺激或过敏性反应的那些盐。本文中所描述的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团或每个类型中超过一种，且因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。这些盐包含：

(1)酸加成盐，其可通过母体化合物的游离碱与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和过氯酸和其类似物)或与有机酸(例如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、柳酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸和其类似物)反应获得；或

(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基还原葡糖胺和其类似物)配位时形成的盐。

药学上可接受的盐为所属领域的技术人员所熟知，且任何这类药学上可接受的盐可结合本文中所描述的实施例进行涵盖。药学上可接受的盐的实例包含：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其它适合的药学上可接受的盐的列表见于《雷明顿医药科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,第17版,麦克出版公司(Mack Publishing Company),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),1985中。

本文中所描绘的任何式打算代表所述结构式的化合物以及某些变化或形式。举例来说，本文中所给出的式打算包含外消旋形式或一或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构体或其混合物。另外，本文中所给出的任何式打算也指所述种化合物的水合物、溶剂合物或多晶型物或其混合物。举例来说，应了解，通过含有符号的结构式所描绘的化合物包含符号所连接的碳原子的两种立体异构体，具体来说的含义涵盖键和两个。举例来说，在一些示范性实施例中，本文中所提供的特定化合物可由下式描述：

所述式应理解为涵盖在相关碳原子处具有两种立体化学布置的化合物，具体来说在这个实施例中

实施例

在一些实施例中，本文中所描述的方法涉及治疗癌症，所述方法包括向需要治疗的患者投予与EGFR抑制剂组合的抑制FAK、SRC和JAK2的治疗有效量的化合物。应了解，抑制剂为降低或抑制其它物质的活性的任何物质，例如细胞表面受体(即，受体酪胺酸激酶)或激酶(即，非受体酪胺酸激酶)。“抑制剂”的定义为所属领域的技术人员所熟知，且通用术语“抑制剂”在本文中的使用应理解为常用和惯用含义。应了解，“抑制FAK、SRC和JAK2的化合物”为对全部三个生物靶标FAK、SRC和JAK2均具有亲和力的化合物。

杰纳斯激酶家族(Janus family of kinase；JAK)包含JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，且为细胞介素和生长因子的生理信号传导所需的细胞质非受体酪胺酸激酶。(奎塔斯-卡达玛(Quintas-Cardama)A等人，《自然评论药物发现(Nat.Rev.Drug Discov.)》2011,10(2),127)JAK/STAT路径的异常调节已涉及多种人类病理性疾病，包含癌症(JAK2)和类风湿性关节炎(JAK1、JAK3)。已于MPN患者中发现高频率的JAK2的功能获得性突变(JAK2V617F)。(莱文(Levine RL)等人，《癌症细胞(Cancer Cell)》2005,7,387)。JAK2的JH2假激酶域中的突变会产生组成性激酶活性。含有JAK2V617F突变的细胞因而获得不依赖细胞介素的生长能力，且通常变为肿瘤，从而成为研发JAK抑制剂作为靶向疗法的强力理由。另外，JAK2/转录的信号转导子和活化因子3(JAK2/STAT3)的过度活化造成异常树突状细胞分化，从而导致癌症的异常树突状细胞分化和免疫抑制性骨髓细胞的聚积(涅费多瓦(Nefedova)Y等人，《癌症研究(Cancer Res)》2005,65,9525)。在无Pten的老化肿瘤中，JAK2/STAT3路径的活化建立免疫抑制性肿瘤微环境，促成肿瘤生长和化学抗性(托索(Toso)A等人，《细胞报告(Cell Reports)》2014,9,75)。在白血病患者中已发现JAK2基因与TEL(ETV6)的融合物(TEL-JAK2)和与PCM1基因的融合物。(拉克罗尼克(Lacronique)V等人，《科学(Science)》1997,278,5341,1309-12.赖特(Reiter)A等人，《癌症研究(Cancer Res.)》2005,65,7,2662-7)。据报导，JAK/STAT3信号传导路径在EGFR抑制剂抗性EGFR突变株非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中异常增加，且抑制JAK2可克服对EGFR抑制剂后天产生的抗性，这点支持使用与JAK和EGFR抑制剂的组合疗法，以供治疗EGFR依赖型NSCLC。(高(Gao)Sp等人，《科学信号(Sci Signal.)》2016,9(421):ra33)。JAK/STAT3信号传导促进肿瘤和其环境中的癌症标志(包含增殖、存活、血管生成、肿瘤代谢)，同时抑制抗肿瘤免疫性。(布切特(Buchert)M等人，《致癌基因(Oncogene)》,2016,35,939-951)。使用JAK抑制剂抑制JAK/STAT3路径的细胞介素依赖型活化还可对于其它已产生抗药性的过度依赖致癌基因的癌细胞提供正交治疗机会。在化疗后三阴性乳癌(TNBC)中的一组9p24扩增的肿瘤中观察到JAK2基因的局部扩增，这表示其在致肿瘤性和化学抗性中的角色(巴尔科(Balko)JM等人，《科学翻译医学(SciTransl Med.)》2016,8(334):ra53)。

c-Src为非受体酪胺酸激酶。Src家族(SFK)由人体中分子量在52KDa与62KDa之间的八个成员(Src、Fyn、Yes、Lyn、Lck、Hck、Blk和Fgr)组成。Src和其家族成员在多种类型的癌症中失调。Src为许多RTK(包含EGFR、HER2和c-Met)的关键下游转导子。Src信号传导的活化已涉及对靶向抗内分泌疗法、受体酪胺酸激酶疗法、传统化学疗法和辐射疗法赋予治疗抗性。(张(Zhang)S等人《药理学的趋势(Trends Pharmacol Sci.)》2012,33,122)。SRC会以多种方式促进来自生长因子受体的信号传导，所述方式包含参与DNA合成所需的信号传导路径，控制受体转换，肌动蛋白细胞骨架重排、移转、黏着、侵入、活动和存活。(布罗曼(Bromann)PA,《致癌基因(Oncogene)》2004,23,7957-7968)。Src在肿瘤进展相关现象(例如上皮细胞-间叶细胞转化(EMT)和转移的发展)中的突出作用已通过与通过抑制Src活性调节癌细胞移转的强力转移抑制因子N-myc下游调节的基因1(NDRG1)相互作用进行报导。(刘(Liu)W等人《肿瘤标靶(Oncotarget.)》2015,6:35522-35541)尽管EGFR抑制剂已在携带EGFR活化突变的大部分NSCLC患者中达成显著成效，但具有EGFR突变的子组患者对EGFR-TKI具抗性。对EGFR抑制剂的抗性据报导涉及上皮细胞向间叶细胞转化(EMT)的SRC活化和诱导。对EGFR-TKI的原始抗性与较高水平的CRIPTO1表达相关联。CRIPTO1活化SRC和ZEB1以通过微RNA-205(miR-205)下调促进EMT。近来，据报导，塞卡替尼(saracatinib)(一种选择性SRC抑制剂)可再敏化ALK抑制剂抗性细胞系，以显示SRC抑制在克服ALK抑制剂抗性中的治疗作用。(克里斯托尔(Crystal)AS等人《科学(Science)》2014,346,1480-1486)

局部黏着斑激酶(FAK)为125kDa非受体酪胺酸激酶，且在黏着、存活、活动、转移、血管生成、淋巴管生成、癌症干细胞功能、肿瘤微环境和上皮细胞向间叶细胞转化(EMT)中起重要作用。(葛洛波维斯卡娅(Golubovskaya)VM,《生物科学的前沿(Front Biosci)》(兰德马克(Landmark)编).；19:687-706)核FAK控制趋化介素转录、Treg和抗肿瘤免疫性的避免，且小分子FAK激酶抑制剂VS-4718驱动Treg的缺失且促进CD8+T细胞介导的抗肿瘤反应。(泽尔(Serrels)A等人，《细胞(Cells)》2015,163,160-173)。因此，FAK抑制剂可引发免疫介导的肿瘤消退。FAK在人类胰管腺癌(PDAC)中超活化且与免疫抑制性肿瘤微环境(TME)相关。靶向局部黏着斑激酶通过在小鼠模型中克服纤维化和免疫抑制性PDAC TME而使胰腺癌对核查点免疫疗法有反应。(将(Jiang)H等人，《自然医学(Nat Med.)》2016,Jul 4[印刷前的电子版])。

已发现，本文中所描述的化合物已出人意料地展示为全部三个FAK、SRC和JAK2的抑制剂，且可与EGFR抑制剂组合使用，以治疗需要这种治疗的患者的癌症。在一些实施例中，抑制FAK、SRC和JAK2的化合物与EGFR抑制剂的组合可提供需要癌症治疗的患者的协同反应。在一些实施例中，用于治疗癌症的方法包括投予抑制FAK、SRC和JAK2的治疗有效量的化合物与治疗有效量的EGFR抑制剂的组合。在一些实施例中，共调配抑制FAK、SRC和JAK2的化合物和EGFR抑制剂。在一些实施例中，同时投予抑制FAK、SRC和JAK2的化合物和EGFR抑制剂。在一些实施例中，单独调配且同时投予抑制FAK、SRC和JAK2的化合物和EGFR抑制剂。在一些实施例中，单独调配且依序投予抑制FAK、SRC和JAK2的化合物和EGFR抑制剂。在一些实施例中，依序投予抑制FAK、SRC和JAK2的化合物和EGFR抑制剂可通过首先投予抑制FAK、SRC和JAK2的化合物且其次投予EGFR抑制剂来实现。在一些实施例中，依序投予抑制FAK、SRC和JAK2的化合物和EGFR抑制剂可通过首先投予EGFR抑制剂且其次投予抑制FAK、SRC和JAK2的化合物来实现。

在一些实施例中，抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，R¹为H或C₁-C₆烷基。在一些实施例中，R¹为H或甲基。在一些实施例中，R¹为H。在一些实施例中，R¹为甲基。在一些实施例中，R²为H。在一些实施例中，R²为C₁-C₆烷基。在一些实施例中，R²为甲基。在一些实施例中，R²为-OR⁵。在一些实施例中，R²为-OR⁵，其中R⁵为H。在一些实施例中，X为NR³。在一些实施例中，X为CHR³。在一些实施例中，R³为H。在一些实施例中，R⁴为H。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。

已在本文中展示为展示抗FAK、SRC和JAK2的活性的强力小分子多靶标激酶抑制剂的巨环化合物包含(但不限于)(7S,13R)-11-氟基-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯基吡唑[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三碳烯-4(5H)-酮(本文中也称为“化合物1”)，其由下式表示

(7R,14R)-12-氟基-7-羟基-14-甲基-5,6,7,8,14,15-六氢-4H-1,16-乙烯基吡唑[4,3-g][1,5,9,11]苯并氧杂三氮杂环十四碳烯-4-酮(本文中也称为“化合物2”)，其由下式表示

和

12-氟基-5,6,7,8,14,15-六氢-4H-1,16-乙烯基吡唑[4,3-g][1,5,9]苯并氧杂二氮杂环十四碳烯-4-酮(本文中也称为“化合物3”)，其由下式表示

化合物1到3具有包含抗肿瘤特性的特性，其通过抑制受体和非受体酪胺酸激酶在药理学上经介导。化合物1到3公开于国际专利公开WO2015/112806中，所述公开以引用的方式并入本文中，以供用于制备化合物1、2和3。

或其药学上可接受的盐。

应了解，癌症可为可由EGFR介导或与EGFR、EGFR的上调或任何EGFR突变有关，包含(但不限于)：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

在一些实施例中，本公开提供治疗已接受一或多种治疗剂的先前治疗的患者的疾病的方法。在一些实施例中，已用一或多种化学治疗剂治疗患者。在另其它实施例中，已用一或多种化学治疗剂预先治疗患者且所述患者对所述治疗产生后天性抗性。在另其它实施例中，已用一或多种化学治疗剂预先治疗患者且所述患者对所述治疗产生旁路抗性。在另其它实施例中，已用一或多种化学治疗剂预先治疗患者且所述患者对通过FAK、SRC或JAK2调节的治疗产生旁路抗性。

可用在用本文中所描述的一或多种化合物治疗之前治疗的患者的其它化学治疗剂包含(但不限于)：激酶抑制剂、肾上腺皮质素和皮质类固醇、烷基化剂、肽和肽仿真物信号转导抑制剂、抗雄激素、抗雌激素、雄激素、阿柔比星(aclamycin)和阿柔比星衍生物、雌激素、抗代谢物、铂化合物、瓢菌素、植物碱、丝裂霉素、迪斯德莫来(discodermolide)、微管抑制剂、埃博霉素(epothilone)、发炎性和促炎性试剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、喜树碱(camptothecin)和尾海兔素(dolastatin)。

应了解，用于与本文中所描述的组合疗法结合的EGFR抑制剂可为如本文中所定义的任何EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的适合实例包含EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。在一些实施例中，EGFR抑制剂可为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，EGFR抑制剂可为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

医药组合物

出于治疗目的，包括本文中所描述的化合物的医药组合物可进一步包括一或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂为无毒且在其它方面在生物学上适合于向个体投予的物质。这些赋形剂有助于投予本文中所描述的化合物且与活性成分兼容。药学上可接受的赋形剂的实例包含稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、黏合剂、着色剂、增积剂、乳化剂或风味调节剂。在优选实施例中，本发明的医药组合物为无菌组合物。医药组合物可使用所属领域的技术人员已知或可利用的混配技术制备。

本发明还涵盖无菌组合物，包含符合控管这些组合物的国家和地区法规的组合物。

本文中所描述的医药组合物和化合物可为调配成适合医药溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液，或与根据所属领域中已知用于制备各种剂型的常规方法的固体载剂一起调配成丸剂、片剂、口含锭、栓剂、药囊、糖衣药丸、颗粒、粉末、复原用粉末或胶囊。本发明的医药组合物可通过适合递送路径(例如经口、非经肠、经直肠、经鼻、局部或眼部途径)或通过吸入投予。优选地，组合物经调配以用于静脉内或经口投予。

为经口投予，本发明的化合物可以固体形式(例如片剂或胶囊)或溶液、乳液或悬浮液形式提供。为制备口服组合物，本发明的化合物可经调配以得到例如每天约0.1mg到1g、或每天约1mg到50mg、或每天约50到250mg、或每天约250mg到1g的剂量。口服片剂可包含与以下可兼容的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分：例如稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适合惰性填充剂包含碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇和其类似物。示范性液体口服赋形剂包含乙醇、甘油、水和其类似物。淀粉、聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和褐藻酸为示范性崩解剂。黏合剂可包含淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。必要时，片剂可包覆有例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的物质以延迟于胃肠道中的吸收，或可包覆有肠溶衣。

用于经口投予的胶囊包含硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，活性成分可与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将活性成分与水、油(例如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯与二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。

用于经口投予的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆形式或可以干燥产物形式冻干或呈现以在使用之前用水或其它适合媒剂复原。这些液体组合物可任选地含有：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和其类似物)；非水性媒剂，例如油(例如，杏仁油或经分馏的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；湿润剂，例如卵磷脂；和(视需要)调味剂或着色剂。

为进行非经肠使用，包含静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径，本发明的试剂可以缓冲到适当pH值和等张性的无菌水溶液或悬浮液形式或以非经肠可接受的油形式提供。适合水性媒剂包含林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠。这些形式可以单位剂型(例如安瓿或抛弃式注射装置)、多剂量形式(例如可从中取出适当剂量的小瓶)或可用于制备可注射调配物的固体形式或预浓缩物形式提供。在范围介于数分钟到数天的时段内，说明性输注剂量范围介于每分钟约1μg/kg到1000μg/kg与医药载剂混合的试剂。

为进行经鼻、吸入或经口投予，本发明的医药组合物可使用例如也含有适合的载剂的喷雾调配物来投予。本发明组合物可经调配以用于以栓剂形式经直肠投予。

为进行局部施用，本发明的化合物优选调配为乳膏或软膏或适合于局部投予的类似媒剂。为进行局部投予，本发明的化合物可与医药载剂以药物比媒剂约0.1％到约10％的浓度混合。投予本发明的试剂的另一模式可利用贴片调配物来实现经皮递送。

实例

化学制品和试剂

根据WO2015/112806中所描述的方法来制备化合物1、2和3，尤其参见如其中所描述的实例90、93和103。WO2015/112806以引用的方式并入本文中，以供用于制备化合物1、2和3。

吉非替尼购自托克瑞斯生物科学(Tocris Bioscience)。奥希替尼(AZD9291)购自赛莱克(Selleck)化学。药物于二甲亚砜(DMSO)中制成浓度10-100mmol/L的储备溶液，且在-20℃下存储。在使用之前，在培养基中进一步稀释到最终浓度。磷酸-EGFR(Tyr1068)、磷酸-EGFR(Tyr845)、磷酸-STAT3(Tyr705)、磷酸-AKT(Ser473)、磷酸-ERK1/2(Thr202/Tyr204)、磷酸-桩蛋白(paxillin)(Tyr118)、磷酸-YAP1(Ser127)、磷酸-TRKB和β-肌动蛋白抗体购自细胞信号传导科技(Cell Signaling Technology)(马萨诸塞州比弗利(Beverly,MA))。磷酸-YAP1(Tyr357)购自阿巴卡姆(Abcam)(英国剑桥(Cambridge,UK))。IRDye 800CW山羊抗家兔抗体和IRDye 800CW山羊抗小鼠抗体购自LI-COR生物科学(LI-CORBiosciences)。

细胞系

具有EGFR外显子19缺失(E746-A750)的人类肺腺癌PC-9细胞在大野真弓(MayumiOno)博士(九州大学(Kyushu University),日本福冈(Fukuoka,Japan))授权下由F.霍夫曼-拉罗切有限公司(F.Hoffmann-La Roche Ltd.)提供。具有敏化L858R和抗性T790M突变两种的人类肺腺癌H1975细胞购自美国菌种保存中心(American Type CultureCollection；ATCC)。在5％CO₂、37℃细胞培养培育箱中，将所有细胞系保持在补充有1％青霉素/链霉素/麸酰胺酸(Gibco)和10％胎牛血清(FBS)(Gibco)的RPMI(罗斯威尔公园纪念机构培养基)1640中，且定期对霉浆菌污染进行评估。

活体外分析

实例1：细胞存活率分析

依以下密度将细胞接种于96孔培养盘上：2×10³个、3×10³个和4×10³个，且培育24小时。接着，以通常分别相当于IC50值的1/8、1/4、1/2、5/8、3/4、7/8、1、1.5和2倍的剂量投予药物的连续稀释液来处理细胞。培育72小时之后，将0.5mg/ml MTT(基于四唑的半自动化比色的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)试剂(西格玛阿德里奇(Sigma Aldrich))添加到孔中的培养基中，在37℃下2小时，使用100μl DMSO溶解活细胞中的甲结晶且使用微量培养盘读数器(瓦罗石坎飞世赛默电子(Varioskan Flash ThermoElectron))，以分光亮度计在550nm的吸亮度来定量。接着通过将经药物处理的孔中的细胞数目除以对照孔中的细胞数目，计算存活比率。随后通过周(Chou)和塔拉莱(Talalay)方法分析组合药物效应的数据(参见周(Chou)TC.《使用周-塔拉莱方法进行药物组合研究和其协同量化(Drug combination studies and their synergy quantification using theChou-Talalay method.Cancer research)》.2010；70:440-6)。组合指数(CI)值<1、＝1和>1分别表示协同作用、加成作用和拮抗作用。

展示EGFR抑制剂(吉非替尼或奥希替尼)、化合物1和EGFR抑制剂与化合物1的组合在PC9细胞中的细胞存活率％的结果展示于图1a和2a中。展示对应组合指数(CI)的结果展示于图1b和2b中。

展示EGFR抑制剂(吉非替尼或奥希替尼)、化合物1和EGFR抑制剂与化合物1的组合在H1975细胞中的细胞存活率％的结果展示于图3a和4a中。显示对应组合指数(CI)的结果展示于图3b和4b中。

实例2：群落形成分析

在RPMI、10％FBS中以1000个细胞/孔将细胞接种于六孔培养盘中。将细胞培养24小时且接着在具有或不具有抑制剂的情况下用RPMI、1％FBS替换培养基。72小时后，在无抑制剂的情况下去除培养基且换成新鲜培养基，总共10天。在实验结束时，去除培养基且用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞。用含0.5％结晶紫的10％乙醇同时固定且染色群落15分钟。吸入染料且用去离子水洗涤孔直到背景清洁为止。接着对所述孔进行摄影。作为半定测量量，用曲通(Triton)X-100 0.5％溶液从群落萃取结晶紫整夜，且在570nm处测量吸亮度。

展示对照物、EGFR抑制剂(吉非替尼或奥希替尼)、化合物1和EGFR抑制剂与化合物1的组合在PC9细胞中的定殖图像的结果展示于图5a和6a中。展示经定殖的面积％的图形表示的结果展示于图5b和6b中。

展示对照物、EGFR抑制剂(吉非替尼或奥希替尼)、化合物1和EGFR抑制剂与化合物1的组合在H1975细胞中的定殖图像的结果展示于图7a和8a中。展示经定殖的面积％的图形表示的结果展示于图7b和8b中。

实例3.酶促激酶抑制分析1

使用Erofins KinaseProfiler^TM面板在欧陆(Eurofins)上评估抗FAK、SRC和JAK2的酶促激酶抑制。将所有化合物制备成于100％DMSO中的50×最终分析浓度的工作储备液。在适当的情况下，使用100％DMSO将浓度更高的储备液人工地稀释到50×。在进一步稀释到50×之前将作为粉末提供的化合物复原为100％DMSO中的10mM储备液。在添加含有酶和基质的反应混合物之前，将测试化合物的50×储备液的所需体积添加到分析孔。通过添加呈10μM浓度的ATP来引发反应。在添加ATP之前不用酶/基质混合物预培育化合物。使用定制内部分析软件来处理数据。结果表示为激酶活性剩余，如DMSO对照物的百分比。这使用以下公式来计算：(样本数的平均值-空白组数的平均值)/对照组数的平均值。

表1.

实例4.酶促激酶抑制分析2

在反应生物科技公司(Reaction Biology Corporation)(www.reactionbiology.com,宾夕法尼亚州马尔文(Malvern,PA))遵循描述于参考文献(阿纳斯塔西亚迪斯(Anastassiadis)T等人，《自然生物科技(Nat Biotechnol)》.2011,29,1039)中的程序测定激酶抑制IC₅₀。在反应缓冲液中与所需的辅因子一起制备特定激酶/基质对；20mM Hepes pH 7.5，10mM MgCl₂，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mMNa3VO4，2mM DTT，1％DMSO(对于个别激酶反应组分的具体细节参见辅助表2)。将化合物递送到反应中，继而在～20分钟后添加ATP(西格玛(Sigma),密苏里州圣路易斯(St.LouisMO))与³³P ATP(铂金埃尔默(Perkin Elmer),马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham MA))的混合物，达到10μM的最终浓度。反应在室温下进行120min，继而将反应物点样到P81离子交换滤纸(韦华特曼公司(Whatman Inc.),美国新泽西州皮斯卡塔(Piscataway,NJ))上。通过在0.75％磷酸中充分洗涤过滤器来去除未结合的磷酸酯。在扣除来源于含有惰性酶的对照反应的背景之后，将激酶活性数据表述为与媒剂(二甲亚砜)反应相比在测试样品中剩余激酶活性的百分比。使用普瑞斯姆(Prism)(格兰夫帕德软件(GraphPad Software))获得IC₅₀值和曲线拟合。

表2

化合物#	FAK IC<sub>50</sub>(nM)	SRC IC<sub>50</sub>(nM)	JAK2IC<sub>50</sub>(nM)
				1	6.96	5.29	1.04

实例5.NCI-H1975肺癌细胞增殖分析：

在384孔白色培养盘中每孔接种五千个NCI-H1975细胞24小时，且接着用化合物1、AZD9291(奥希替尼)或埃罗替尼、呈1mM或3mM的化合物1加呈各种浓度的AZD9291或埃罗替尼处理72小时(37℃，5％CO₂)。遵循制造商的方法使用基于CellTiter-Glo荧光素酶的ATP检测分析(普罗米加(Promega))来测量细胞增殖。使用格兰夫帕德普瑞斯姆(GraphPadPrism)软件(格兰夫帕德公司(GraphPad,Inc.),加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego,CA.))执行IC₅₀值测定。结果概括于图9和图10中。尽管NCI-H1975肺癌细胞系内源性地表达EGFRL858R/T790M双突变，但第三代不可逆EGFR抑制剂AZD9291显示细胞增殖的其极部分抑制。我们研究了与埃罗替尼或AZD9291组合的化合物1对NCI-H1975细胞增殖的协同效应。化合物1在高浓度(IC₅₀ 4μM)下独自具有对NCI-H1975的仅部分抑制活性。用AZD9291与化合物1的组合观测到强协同作用。AZD9291在呈3μM浓度的化合物1的存在下以3nM的IC₅₀强力地抑制NCI-H1975(图9)。所述组合相较于仅AZD9291处理造成完整得多的细胞增殖抑制。由于NCI-H1975细胞系中存在T790M突变，埃罗替尼对NCI-H1975细胞增殖的抑制并不敏感，且IC₅₀在化合物1以3μM浓度存在时从6236nM提高到1000nM(图10)。

实例6.用于细胞激酶磷酸化分析的免疫墨点法

在补充有10％胎牛血清和100U/mL青霉素/链霉素的RPMI培养基中培养NSCLCNCI-H1975细胞(具有EGFR L858R/T790M双突变)。在24孔培养盘中每孔接种五十万个细胞24小时，且接着用化合物1、埃罗替尼或AZD9291或化合物1与埃罗替尼或AZD9291的组合处理4小时。在治疗后收集细胞且将其溶解于补充有10mM EDTA、1×Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，150mM NaCl，1％NP-40，0.5％脱氧胆酸盐，0.1％SDS)中(赛默飞世尔科技(Thermo Scientific))。蛋白质溶解物(大致20μg)在4-12％Bolt Bis-Tris预制凝胶上(生命科技(Life Technologies))经MES操作缓冲液分解，使用转移印迹涡轮增压机转移系统(Trans-Blot Turbo Transfer System)(拜欧-莱德(Bio-Rad))递送到硝化纤维膜，且用靶向以下的抗体检测：磷酸化EGFR和总EGFR(西格玛)、磷酸化桩蛋白和总桩蛋白(细胞信号传导科技)、磷酸化STAT3和总STAT3(细胞信号传导科技)、磷酸化AKT和总AKT(细胞信号传导科技)、磷酸化ERK(细胞信号传导科技)和微管蛋白(西格玛)。抗体通常在4℃下伴随温和震荡培育整夜，接着用适当HRP共轭的二级抗体洗涤且与其一起培育。膜在室温下与化学发光基质一起培育5min(超信号西费托(SuperSignal West Femto),赛默飞世尔科技)。用C-DiGit成像系统(C-DiGit Imaging System)来获取化学发光图像(LI-COR生物科技(LI-COR Biosciences))。结果概括于图11和图12中。化合物1对EGFR磷酸化不具有抑制，且以剂量依赖性方式抑制NCI-H1975细胞中的SRC/FAK基质桩蛋白的磷酸化(图11)。在1μM浓度下，化合物1对EGFR、AKT和ERK的磷酸化具有最小抑制，且对STAT3和桩蛋白的磷酸化具有显著抑制。在1μM浓度下，AZD9291对EGFR、AKT和ERK的磷酸化具有显著抑制，且对STAT3和桩蛋白的磷酸化具有最小抑制。在1μM浓度下，埃罗替尼对EGFR、AKT、ERK、STAT3和桩蛋白的磷酸化具有最小抑制。化合物1和AZD9291的组合显著地抑制EGFR、AKT、ERK、STAT3和桩蛋白的磷酸化，从而在NCI-H1975细胞的抗增殖中产生协同作用。

Claims

1.一种用于治疗寄主动物的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述寄主动物投予治疗有效量的抑制FAK、SRC和JAK2的化合物与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂的组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

R¹和R²中的每一个独立地为H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、-OR⁵、-C(O)OR⁵或-C(O)NR⁵R⁶；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₆-C₁₀芳基中的每个氢原子任选地独立地由以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NHC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NHC₁-C₆烷基、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHS(O)(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-CO₂H、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、-C₃-C₆环烷基，或3元到7元杂环烷基；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1到3所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、转移性头颈部鳞状细胞癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、胰腺癌或转移性胰腺癌。

6.根据权利要求4所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

7.根据权利要求4所述的方法，其中所述癌症为结肠直肠癌。

8.根据权利要求4所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。

9.根据权利要求4所述的方法，其中所述癌症为三阴性乳癌。

10.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

12.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。

13.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

14.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求15所述的方法，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

21.根据权利要求19所述的化合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

22.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的化合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

23.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的化合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

24.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的化合物，其中所述癌症为结肠直肠癌。

25.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的化合物，其中所述癌症为胰腺癌。

26.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的化合物，其中所述癌症为三阴性乳癌。

27.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的组合物，其中所述癌症为头颈部鳞状细胞癌。

28.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

29.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

30.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

32.根据权利要求19到21中任一权利要求所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。

33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

35.根据权利要求33所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

36.根据权利要求33所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

38.根据权利要求37所述的用途，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

39.根据权利要求37所述的用途，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

40.根据权利要求37到39中任一权利要求所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

41.根据权利要求37到40中任一权利要求所述的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

42.根据权利要求37到40中任一权利要求所述的用途，其中所述癌症为结肠直肠癌。

43.根据权利要求37到40中任一权利要求所述的用途，其中所述癌症为胰腺癌。

44.根据权利要求37到40中任一权利要求所述的用途，其中所述癌症为三阴性乳癌。

45.根据权利要求37到40中任一权利要求所述的用途，其中所述癌症为头颈部鳞状细胞癌。

46.根据权利要求37到39中任一权利要求所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

47.根据权利要求37到39中任一权利要求所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

48.根据权利要求37到39中任一权利要求所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。

49.根据权利要求48所述的用途，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

50.根据权利要求37到39中任一权利要求所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。

51.根据权利要求50所述的用途，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、埃克替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

52.根据权利要求51所述的用途，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

53.根据权利要求51所述的用途，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

54.根据权利要求51所述的用途，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

56.根据权利要求55所述的组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

57.根据权利要求55所述的组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

58.根据权利要求55到57中任一权利要求所述的组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

59.根据权利要求55到58中任一权利要求所述的组合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

60.根据权利要求55到58中任一权利要求所述的组合物，其中所述癌症为结肠直肠癌。

61.根据权利要求55到58中任一权利要求所述的组合物，其中所述癌症为胰腺癌。

62.根据权利要求55到58中任一权利要求所述的组合物，其中所述癌症为三阴性乳癌。

63.根据权利要求55到58中任一权利要求所述的组合物，其中所述癌症为头颈部鳞状细胞癌。

64.根据权利要求55到57中任一权利要求所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐。

65.根据权利要求55到57中任一权利要求所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

66.根据权利要求55到57中任一权利要求所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。

67.根据权利要求66所述的组合物，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

68.根据权利要求55到57中任一权利要求所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。

69.根据权利要求68所述的组合物，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

70.根据权利要求69所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

71.根据权利要求69所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

72.根据权利要求69所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

74.根据权利要求73所述的药剂，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

75.根据权利要求73所述的药剂，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

76.根据权利要求73到75中任一权利要求所述的药剂，其中药剂对选自由以下组成的组的癌症提供协同效应：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

77.根据权利要求73到76中任一权利要求所述的药剂，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

78.根据权利要求73到76中任一权利要求所述的药剂，其中所述癌症为结肠直肠癌。

79.根据权利要求73到76中任一权利要求所述的药剂，其中所述癌症为胰腺癌。

80.根据权利要求73到76中任一权利要求所述的药剂，其中所述癌症为三阴性乳癌。

81.根据权利要求73到76中任一权利要求所述的药剂，其中所述癌症为头颈部鳞状细胞癌。

82.根据权利要求73到75中任一权利要求所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为抗体或小分子抑制剂。

83.根据权利要求73到75中任一权利要求所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为抗体。

84.根据权利要求83所述的药剂，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

85.根据权利要求73到75中任一权利要求所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为小分子抑制剂。

86.根据权利要求85所述的药剂，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

87.根据权利要求86所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

88.根据权利要求86所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

89.根据权利要求86所述的药剂，其中所述EGFR抑制剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

90.一种抑制FAK、SRC和JAK2的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中两种组分在一个部位彼此接触。

91.根据权利要求90所述的协同组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

92.根据权利要求90所述的协同组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

93.根据权利要求90到92中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述部位为癌症或癌细胞。

94.根据权利要求90到92中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述部位为选自由以下组成的组的癌症：ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳癌、ER⁺乳癌、三阴性乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨肿瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级别神经胶质瘤、分泌性乳癌、乳腺样癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、抗去势性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和肺癌。

95.根据权利要求90到93中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

96.根据权利要求90到93中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述癌症为结肠直肠癌。

97.根据权利要求90到93中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述癌症为胰腺癌。

98.根据权利要求90到93中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述癌症为三阴性乳癌。

99.根据权利要求90到93中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述癌症为头颈部鳞状细胞癌。

100.根据权利要求90到92中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为抗体或小分子抑制剂。

101.根据权利要求90到92中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为抗体。

102.根据权利要求101所述的协同组合物，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

103.根据权利要求90到92中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为小分子抑制剂。

104.根据权利要求103所述的协同组合物，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

105.根据权利要求104所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

106.根据权利要求104所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

107.根据权利要求104所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。

108.一种抑制FAK、SRC和JAK2的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中两种组分仅在人体中彼此接触。

109.根据权利要求108所述的协同组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物具有式I或II

其中

X为NR³或CHR³；

n为0或1；

或其药学上可接受的盐。

110.根据权利要求108所述的协同组合物，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物为下式的化合物

或其药学上可接受的盐。

111.根据权利要求108到110中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为EGFR的抗体或EGFR的小分子抑制剂。

112.根据权利要求111所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为抗体。

113.根据权利要求112所述的协同组合物，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。

114.根据权利要求111所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为小分子抑制剂。

115.根据权利要求114所述的协同组合物，其中所述小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(CI-1033)、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、埃克替尼、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、耐昔妥珠单抗、来那替尼、奥莫替尼、帕尼单抗、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其药学上可接受的盐。

116.根据权利要求114所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。

117.根据权利要求114所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为奥希替尼或其药学上可接受的盐。

118.根据权利要求114所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为埃罗替尼或其药学上可接受的盐。