KR20190111939A - 디아릴 거대환형 화합물을 수반하는 병용 요법 - Google Patents

디아릴 거대환형 화합물을 수반하는 병용 요법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 적어도 하나의 다른 암 치료제, 예컨대 EGFR 억제제와 함께 디아릴 매크로사이클로 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

Description

디아릴 거대환형 화합물을 수반하는 병용 요법
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에, 미국 가출원 일련 번호 62/450,455 (2017년 1월 25일 출원) 및 미국 가출원 일련 번호 62/619,165(2018년 1월 19일 출원)에 대해 우선권을 주장하며, 상기 전체 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
기술 분야
본 개시내용은 적어도 하나의 다른 암 치료제, 예컨대 EGFR 억제제와 함께 디아릴 매크로사이클로 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
EGFR은 NSCLC, HNSCC, 악성 신경아교종 및 결장직장암을 포함한 몇 개의 고체 악성 종양에서 발현되고, 비정상 또는 탈조절된 EGFR 활성은 수많은 종양 형성 과정에 기여하는 것으로 알려져 있다. 폐암은 산업화된 국가에서 암 사망의 주된 원인으로 남아있다. 폐에서 시작한 암은 세포가 현미경 하에서 어떻게 관찰되는지에 따라 2개의 주요한 유형인 비-소세포 폐암과 소세포 폐암으로 분할된다. 비-소세포 폐암 (편평상피 세포 암종, 선암종, 및 대세포 암종)은 일반적으로 소세포 폐암이 퍼지는 것보다 느리게 다른 기관으로 퍼진다. 폐암 사례의 약 75 퍼센트는 비-소세포 폐암 (예를 들어, 선암종)으로 분류되고, 다른 25 퍼센트는 소세포 폐암이다. 진행된 질환이 있는 환자에 대해, 화학 요법은 생존에 보통의 이점을 제공하지만, 상당한 독성을 희생해야하며, 종양 성장을 유발하는 중요한 유전적 병변에 구체적으로 표적화된 치료제의 필요성을 강조한다 (Schiller J H 등, N Engl J Med, 346: 92-98, 2002).
EGFR 과발현 (상향조절로 알려짐) 또는 과활성으로 이어지는 돌연변이는 폐암, 항문암 및 다형상교모세포종을 포함한 수많은 암과 연관된다. EGFR 또는 패밀리 일원의 돌연변이, 증폭 또는 오조절은 모든 상피성 암의 약 30%에 연루된다. 결과적으로, EGFR의 돌연변이는 몇 개의 유형의 암에서 확인되었고, 하기 2개의 접근법을 사용하여 EGFR에 대해 지향된 항암 치료제의 개발을 이끌었다: (1) EGFR에 리간드의 결합을 방지하는 표적화된 단클론성 항체 (mAB), 및 (2) 수용체의 세포내 촉매적 활성을 차단하는 소분자 티로신키나제 억제제 (TKI). 단백질 키나제는 세포 성장, 증식 및 생존에 대한 주요 조절 물질이다. 유전적 및 후생 유전적 변이가 암세포에 축적되어 악성 진행을 유발하는 신호 형질 도입 경로의 비정상적 활성화를 유도한다. (Manning, G.; Whyte, D. B.; Martinez, R.; Hunter, T.; Sudarsanam, S. The protein kinase complement of the human genome. Science 2002, 298, 1912-1934). 이들 신호전달 경로의 약리적 억제는 표적화된 암요법에 대한 유망한 개입 기회를 제공한다. (Sawyers, C. Targeted cancer therapy. Nature 2004, 432, 294-297).
제1 세대 소분자 HER TKI는 게피티닙 (Iressa®) 및 에를로티닙 (Tarceva®)을 포함하고, 양자는 EGFR에 가역적으로 결합한다. 게피티닙은 종양에서 EGFR 돌연변이를 가지고있는 진전된 NSCLC의 모든 치료 라인에 나타나며 에를로티닙은 EGFR 돌연변이양성 NSCLC의 모든 라인에서 개발중이지만, 이전 화학 요법 후 진전된 NSCLC의 치료로 나타난다. 이들 신규한 약물은 가역적으로 EGFR 키나제 도메인을 표적으로 한다.
제2 세대 소분자TKI는 EGFR 키나제 도메인, 바람직하게는 EGFR의 시스테인 797에 비가역적으로 결합하는 비가역적 EGFR 억제제로 설계되었다. EGFR 돌연변이가 있는 환자에서의 초기 반응에도 불구하고, 대략 12개월의 중간 값 이후에 획득된 내성이 종종 발생한다. 획득된 내성의 공통 정의는 하기를 포함한다: 단일-제제 EGFR-TKI (예를 들어, 게피티닙 또는 에를로티닙)로의 이전의 치료를 한 환자; 하기 둘 중 하나 또는 모두: 약물 감수성 (즉, G719X, 엑손 19 결실, L858R, L861Q)과 연관되거나 EGFR-TKI로의 치료로부터 객관적인 임상 이득인 것으로 알려진 EGFR 돌연변이가 있는 종양; 적어도 24주 동안 EGFR 지향된 치료로의 연속적 치료를 하는 동안, 당업계에서 알려진 RECIST 기준을 적용하는 질환의 전신진행.
표적화된 NSCLC 요법에서 EGFR 억제제의 제1 및 제2 생성의 성공에도 불구하고, 임상 반응의 기간은 획득된 약물 내성의 불가피한 전개에 의해 제한된다. (에를로티닙 및 게피티닙 감수성과 연관된) 일차 EGFR 돌연변이에 부가하여, 획득된 EGFR-TKI 내성이 있는 환자 중 대략 절반은 ATP를 위해 수용체 친화성을 변화시킬 수 있는 티로신키나아제의 ATP-결합 포켓에 제2 EGFR 돌연변이 (T790M)를 갖는다. 이들 제2 돌연변이는 암 세포가 돌연변이체 EGFR을 통해 신호전달을 계속할 수 있게 하여, EGFR-TKI에 대해 획득된 내성이 있는 환자의 비율에서 종양 성장과 증식이 EGFR에 의존적으로 남아 있음을 시사한다. 다른 고유 또는 획득된 내성 기전은 바이패스 신호전달 (예컨대 AXL, MET, ERBb2, 등)의 상향조절, 다운스트림 경로 (PI3K, AKT, MEK, RAF)에서 돌연변이 활성화, 세포자멸 유도 단백질 BIM의 저수준의 mRNA 또는 다형성, EMT에 대한 전사 프로그램의 유도 및 상승된 종양 PD-L1 수준의 표현형 변화, 또는 유도를 포함한다. (Morgillo F, Delia Corte CM, Fasano M, 등 Mechanisms of resistance to EGFR-targeted drugs: lung cancer. ESMO Open2016; 1: e000060).
EGFR에 의해 유도된 암의 만족스러운 치료를 위한 당 업계에서의 상당한 의료적 필요성이 있다. 1차로 위에서 설명된 단일-제제 표적화된 요법 전략에 부가하여 그리고 내성 암에서 나타나는 비-반응성을 극복하기 위해, 병용 치료가 또한 가망성을 제공할 수 있다.
EGFR 억제제와 FAK, SRC 및 JAK2의 삼중 억제제와의 조합이 EGFR에 의해 유도된 암에서 강력한 반응을 제공함이 밝혀졌다.
일 양태에서, 본 개시내용은 숙주 동물의 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 상기 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또는 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께, 환자의 암의 치료에 사용하기 위한, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또는 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께, 환자의 암을 치료하기 위한 상기 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또는 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께, 환자의 암의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량으로 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또는 다른 양태에서, 본 개시내용은 고정되거나 자유로운 조합으로 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제를 제공한다.
또는 다른 양태에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제와의 상승작용 조성물을 제공하되, 상기 2 성분은 유전자좌에서 서로 접촉한다.
또는 다른 양태에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제와의 상승작용 조성물을 제공하되, 상기 2 성분은 인간 몸체에서만 서로 접촉한다.
일부 구현예에서 the FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것이다:
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
R1 및 R2 중 각각은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이고;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서 the FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I-a 또는 II-의 것이다:
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
R1 및 R2 중 각각은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)d-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이고;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서 the FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I-b 또는 Il-b의 것이다:
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이고;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
상기 양태의 일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 것이다:
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
상기 양태의 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 항체 또는 소분자 억제제이다. 상기 양태의 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 항체이다. 상기 양태의 일부 구현예에서, 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다. 상기 양태의 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 소분자 억제제이다. 상기 양태의 일부 구현예에서, 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI-1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, WZ 3146, WZ 4002, WZ 8040, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 개시내용의 추가의 구현예, 특징, 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 그리고 본 개시내용의 실시를 통해 분명할 것이다. 본 개시내용의 화합물은 하기 열거된 절 중 임의의 것에서 구현예로서 기재될 수 있다. 본 명세서에 기재된 구현예 중 임의의 것은, 구현예가 서로 저촉되지 않는 정도로 본 명세서에 기재된 임의의 다른 구현예와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
1. 숙주 동물의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 상기 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
2. 절 1의 방법으로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
3. 절 1 또는 2의 방법으로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
4. 절 1 내지 3의 임의의 하나의 방법으로서, 상기 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
5. 절 1 내지 4 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 암은 비-소세포 폐암, 전이성 비-소세포 폐암, 두경부 편평상피 세포 암종, 전이성 두경부 편평상피 세포 암종, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 췌장암, 또는 전이성 췌장암이다.
6. 절 4의 방법으로서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다.
7. 절 4의 방법으로서, 상기 암은 결장직장암이다.
8. 절 4의 방법으로서, 상기 암은 췌장암이다.
9. 절 4의 방법으로서, 상기 암은 삼중 음성 유방이다.
10. 절 1 내지 9 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
11. 절 1 내지 10 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제이다.
12. 절 1 내지 10 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
13. 절 13의 방법으로서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
14. 절 1 내지 10 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제이다.
15. 절 14의 방법으로서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
16. 절 1 내지 9 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
17. 절 1 내지 9 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
18. 절 1 내지 9 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
18a. 절 1 내지 9 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 추가의 항암제는 이코티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
19. 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께, 환자의 암의 치료에 사용하기 위한, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
20. 절 19의 화합물으로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
21. 절 19의 화합물으로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
22. 절 19 내지 21 중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
23. 절 19 내지 21 중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다.
24. 절 19 내지 21 중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 암은 결장직장암이다.
25. 절 19 내지 21 중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 암은 췌장암이다.
26. 절 19 내지 21 중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 암은 삼중 음성 유방이다.
27. 절 19 내지 21 중 임의의 하나의 화합물로서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종이다.
28. 절 19 내지 27 중 임의의 하나의 화합물으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
29. 절 19 내지 27 중 임의의 하나의 화합물으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제이다.
30. 절 19 내지 27 중 임의의 하나의 화합물으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
31. 절 30의 화합물으로서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
32. 절 19 내지 27 중 임의의 하나의 화합물으로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제이다.
33. 절 32의 화합물으로서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
34. 절 19 내지 27 중 임의의 하나의 화합물으로서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
35. 절 19 내지 27 중 임의의 하나의 화합물으로서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
36. 절 19 내지 27 중 임의의 하나의 화합물으로서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
36a. 절 19 내지 27 중 임의의 하나의 화합물으로서, 상기 추가의 항암제는 이코티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
37. 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께, 환자의 암을 치료하기 위한 상기 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
38. 절 37의 화합물으로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이다:
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
39. 절 37의 용도로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이다:
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
.
40. 절 37 내지 39 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
41. 절 37 내지 40 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다.
42. 절 37 내지 40 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 암은 결장직장암이다.
43. 절 37 내지 40 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 암은 췌장암이다.
44. 절 37 내지 40 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 암은 삼중 음성 유방이다.
45. 절 37 내지 40 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종이다.
46. 절 37 내지 45 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
47. 절 37 내지 45 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제이다.
48. 절 37 내지 45 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
49. 절 48의 용도로서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
50. 절 37 내지 45 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제이다.
51. 절 50의 용도로서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
52. 절 37 내지 45 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
53. 절 37 내지 45 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
54. 절 37 내지 45 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
54a. 절 37 내지 45 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 추가의 항암제는 이코티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
55. 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께, 환자의 암의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량으로 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
56. 절 55의 조성물로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이다:
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
57. 절 55의 조성물로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
.
58. 절 55 내지 57 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
59. 절 55 내지 58 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다.
60. 절 55 내지 58 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 암은 결장직장암이다.
61. 절 55 내지 58 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 암은 췌장암이다.
62. 절 55 내지 58 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 암은 삼중 음성 유방이다.
63. 절 55 내지 58 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종이다.
64. 절 55 내지 63 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
65. 절 55 내지 63 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제이다.
66. 절 55 내지 63 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체이다.
67. 절 66의 조성물로서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
68. 절 55 내지 63 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제이다.
69. 절 68의 조성물로서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
70. 절 55 내지 63 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
71. 절 55 내지 63 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
72. 절 55 내지 63 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
72a. 절 55 내지 63 중 임의의 하나의 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 이코티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
73. 고정되거나 자유로운 조합으로 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
74. 절 73의 약제로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이다:
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
75. 절 73의 약제로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
.
76. 절 73 내지 75 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 약제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 상에 대해 상승작용 효과를 제공한다: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
77. 절 73 내지 76 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다.
78. 절 73 내지 76 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 암은 결장직장암이다.
79. 절 73 내지 76 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 암은 췌장암이다.
80. 절 73 내지 76 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 암은 삼중 음성 유방이다.
81. 절 73 내지 76 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종이다.
82. 절 73 내지 81 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 EGFR 억제제는 항체 또는 소분자 억제제이다.
83. 절 73 내지 81 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 EGFR 억제제는 항체이다.
84. 절 83의 약제로서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
85. 절 73 내지 81 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 EGFR 억제제는 소분자 억제제이다.
86. 절 85의 약제로서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
87. 절 73 내지 81 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 EGFR 억제제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
88. 절 73 내지 81 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
89. 절 73 내지 81 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
89a. 절 73 내지 81 중 임의의 하나의 약제로서, 상기 추가의 항암제는 이코티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
90. FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제와의 상승작용 조성물로서, 상기 2 성분은 유전자좌에서 서로 접촉한다.
91. 절 90의 상승작용 조성물로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
92. 절 90의 상승작용 조성물로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00031
또는
Figure pct00032
.
93. 절 90 내지 92 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 유전자좌는 암 또는 암 세포이다.
94. 절 90 내지 92 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 유전자좌는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 암이다: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
95. 절 90 내지 93 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다.
96. 절 90 내지 93 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 암은 결장직장암이다.
97. 절 90 내지 93 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 암은 췌장암이다.
98. 절 90 내지 93 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 암은 삼중 음성 유방이다.
99. 절 90 내지 93 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종이다.
100. 절 90 내지 99 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 항체 또는 소분자 억제제이다.
101. 절 90 내지 99 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 항체이다.
102. 절 101의 상승작용 조성물로서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
103. 절 90 내지 99 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 소분자 억제제이다.
104. 절 103의 상승작용 조성물로서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI-1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
105. 절 90 내지 99 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
106. 절 90 내지 99 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
107. 절 90 내지 99 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
107a. 절 90 내지 99 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 이코티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
108. FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제와의 상승작용 조성물로서, 상기 2 성분은 인간 몸체에서만 서로 접촉한다.
109. 절 90의 상승작용 조성물로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
110. 절 108의 상승작용 조성물로서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이다:
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
.
111. 절 108 내지 110 중 임의의 하나의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제이다.
112. 절 111의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 항체이다.
113. 절 112의 상승작용 조성물로서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙이다.
114. 절 111의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 소분자 억제제이다.
115. 절 114의 상승작용 조성물로서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI-1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
116. 절 114의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
117. 절 114의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
118. 절 114의 상승작용 조성물로서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
119. 절 114의 상승작용 조성물로서, 상기 추가의 항암제는 이코티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
도 la는 다양한 용량에서 PC9 세포에서 EGFR 억제제 게피티닙, 화합물 1, 및 게피티닙 및 화합물 1의 세포 생존력 %를 도시한다, (○) 게피티닙; (□) 화합물 1; (△) 게피티닙 + 화합물 1.
도 lb는 PC9 세포에서 EGFR 억제제 게피티닙 및 화합물 1의 조합 지수 (CI)를 도시한다. CI = 0.685.
도 2a는 다양한 용량에서 PC9 세포에서 EGFR 억제제 오시머티닙, 화합물 1, 및 오시머티닙 및 화합물 1의 세포 생존력 %를 도시한다, (○)오시머티닙; (□) 화합물 1; (△) 오시머티닙 + 화합물 1.
도 2b는 PC9 세포에서 EGFR 억제제 오시머티닙 및 화합물 1의 조합 지수 (CI)를 도시한다. CI = 0.600.
도 3a는 다양한 용량에서 H1975 세포에서 EGFR 억제제 게피티닙, 화합물 1, 및 게피티닙 및 화합물 1의 세포 생존력 %를 도시한다, (○) 게피티닙; (□) 화합물 1; (△) 게피티닙 + 화합물 1.
도 3b는 HI 975 세포에서 EGFR 억제제 게피티닙과 화합물 1과의 조합 지수 (CI)를 도시한다. CI = 0.845.
도 4a는 다양한 용량에서 H1975 세포에서 EGFR 억제제 오시머티닙, 화합물 1, 및 오시머티닙 및 화합물 1의 세포 생존력 %를 도시한다, (○)오시머티닙; (□) 화합물 1; (△) 오시머티닙 + 화합물 1.
도 4b는 H1975 세포에서 EGFR 억제제 오시머티닙과 화합물 1과의의 조합 지수 (CI)를 도시한다. CI = 0.612.
도 5a는 PC9 세포에서 대조군, EGFR 억제제 게피티닙, 화합물 1, 및 게피티닙과 화합물 1과의 조합의 군집화 이미지를 도시한다.
도 5b는 PC9 세포에서 대조군, EGFR 억제제 게피티닙, 화합물 1, 및 게피티닙과 화합물 1과의 조합의 군집화된 % 면적의 그래픽 표현을 도시한다. (A) 대조군; (B) 게피티닙; (C) 화합물 1; (D) 게피티닙 + 화합물 1.
도 6a는 PC9 세포에서 대조군, EGFR 억제제 오시머티닙, 화합물 1, 및 오시머티닙과 화합물 1과의 조합의 군집화 이미지를 도시한다.
도 6b는 PC9 세포에서 대조군, EGFR 억제제 오시머티닙, 화합물 1, 및 오시머티닙과 화합물 1과의 조합의 군집화된 % 면적의 그래픽 표현을 도시한다. (A) 대조군; (B) 오시머티닙; (C) 화합물 1; (D) 오시머티닙 + 화합물 1.
도 7a는 HI 975 세포에서 대조군, EGFR 억제제 게피티닙, 화합물 1, 및 게피티닙과 화합물 1과의 조합의 군집화 이미지를 도시한다.
도 7b는 HI 975 세포에서 대조군, EGFR 억제제 게피티닙, 화합물 1, 및 게피티닙과 화합물 1과의 조합의 군집화된 % 면적의 그래픽 표현을 도시한다. (A) 대조군; (B) 게피티닙; (C) 화합물 1; (D) 게피티닙 + 화합물 1.
도 8a는 H1975 세포에서 대조군, EGFR 억제제 오시머티닙, 화합물 1, 및 오시머티닙과 화합물 1과의 조합의 군집화 이미지를 도시한다.
도 8b는 H1975 세포에서 대조군, EGFR 억제제 오시머티닙, 화합물 1, 및 오시머티닙과 화합물 1과의 조합의 군집화된 % 면적의 그래픽 표현을 도시한다. (A) 대조군; (B) 오시머티닙; (C) 화합물 1; (D) 오시머티닙 + 화합물 1.
도 9은 NCI-H1975 세포에서 화합물 1, 오시머티닙, 또는화합물 1과오시머티닙과의 조합의 항-증식을 도시한다. (●) 화합물 1, IC50 = 4000 nM; (□) 오시머티닙, IC50 (부분적) = 13.4 nM; (■) 화합물 1 (1 μ) + 오시머티닙, IC50 = 100 nM; (V) 화합물 1 (3 μ) + 오시머티닙, IC50 = 3 nM.
도 10은 NCI-H1975 세포에서 화합물 1, 에를로티닙, 또는 화합물 1과 에를로티닙과의 조합의 항-증식을 도시한다. (●) 화합물 1, IC50 = 4000 nM; (▲) 에를로티닙, IC50 = 6236 nM; (◆) 화합물 1 (1 μ) + 에를로티닙, IC50 = 5000 nM; (○) 화합물 1 (3 μ) + 에를로티닙 IC50 = 1000 nM.
도 11은, 화합물 1이 팍실린의 인산화를 용량-의존적으로 억제한 겔 이미지를 도시한다.
도 12는 1 μ 농도로 화합물 1, 오시머티닙 (AZD9291), 에를로티닙, 화합물 1 + 오시머티닙 (AZD9291), 및 화합물 1 +에를로티닙에 의해 STAT3, ERK 및 AKT 신호전달 경로의 억제를 도시한다.
본 발명이 추가로 기재되기 전에, 본 발명은 기재된 특정 구현예에 제한되지 않으며, 당연히 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 구현예만을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항들에 의해서만 제한될 것이므로, 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 공보는 그것의 전체로 참조로 편입된다. 이 부문에 제시된 정의가 본 명세서에서 참고로 편입된 특허, 출원 또는 다른 공보에 제시된 정의와 상반되거나 또는 달리 일치하지 않는 경우, 이 부문에 제시된 정의가 본 명세서에 참고로 편입된 정의에 우선한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 청구항은 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 또한 유의해야 한다. 이와 같이, 이 서술은 청구항 구성요소의 인용과 관련하여 "단독으로", "오직" 및 기타 동종의 것과 같은 배타적인 용어의 사용 또는 "부정적인" 제한의 사용을 위한 선행 기준으로서의 역할을 하기 위해 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "포괄하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 그것의 개방적이고 비제한적인 의미로 사용된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"로 적합하게 되지 않는다. 용어 "약"이 명백하게 사용되는지 여부에 관계 없이, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 것으로 의도되며, 또한 그와 같은 주어진 값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건에 기인하여 동등 및 근사치를 포함하여, 당 업계에서 통상적인 기술에 기반하여 합리적으로 추론될 수 있는 그와 같은 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하는 것으로 의미된다는 것이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그와 같은 수율은 특정한 화학양론적 조건 하에서 수득될 수 있는 동일한 독립체의 최대 양과 관련하여 수율이 주어지는 독립체의 질량을 지칭한다. 백분율로 주어진 농도는 다르게 표시하지 않는 한 질량비를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 본 명세서에서 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험하는데 사용될 수 있지만, 이제 바람직한 방법 및 물질이 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 공보는 공보에 인용되는 것과 관련한 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 본 명세서에 참고로 편입된다.
달리 언급하지 않는 한, 본 구현예의 방법 및 기술은 일반적으로 당해 분야에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라, 그리고 또한 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 특정한 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 문헌 [Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, ] 참고.
본 명세서에 기재된 화합물에 대한 화학적 명명법은 일반적으로 상업적으로- 이용가능한 ACD/Name 2014 (ACD/Labs) 또는 ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer)을 사용하여 유도되었다.
명백하게 하기 위해, 별개의 구현예의 맥락에서 기재되는 본 발명의 특정 특징이 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있음이 인정된다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 구현예의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시되는 화학 기와 관련된 모든 구현예의 조합은 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며, 본 명세서에서 각각의 모든 조합이 개별적으로 및 명백하게 개시된 것처럼, 그와 같은 조합이 안정한 화합물인 화합물을 포함하는 정도로 개시된다 (즉, 단리되고, 특성규명되며, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물). 또한, 그와 같은 변수를 기술하는 구현예에 열거된 화학 기의 모든 하위 조합은 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며, 본 명세서에 화학 기의 각각의 모든 그와 같은 하위-조합이 개별적으로 그리고 명백하게 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함하여 환자에서의 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다. 일 양태에서, 치료적 유효량은 질환 또는 증상을 치료하거나 경감시킬 수 있는 양이다. 임의의 특정 환자에 대한 특이적 치료적으로-효과적인 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특이적 화합물의 활성; 이용된 특이적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법: 이용된 특이적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 이용된 특이적 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 예시적인 용량은 약의 범위로 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g이다. 총 투약량은 단일 또는 분할 투약량 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 주어질 수있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "질환"은, 비제한적으로, 암, 통증, 건선, 류마티스성 관절염, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 궤양성 대장염, 및 골수섬유증을 가지고 있는 골수화생을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: ALCL, 폐암, 예컨대 선암종, 폐 편평상피 세포 암종, 대세포 암종, 및 대세포 신경내분비 종양을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC), 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암, 삼중 양성 유방암, ER+ 유방암, 및 HER2-과발현 유방암, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 갑상선암, 예컨대 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 위암, 예컨대 위 선암종, 결장직장암 (CRC), 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선 유두상 암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 피부암, 예컨대 피부 흑색종, 두경부 편평상피 세포 암종 (HNSCC), 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 및 장액 및 투명 세포 자궁내막 암. 용어 "암"이 원발성 암 또는 원발성 종양 및 전이암 또는 전이성 종양 둘 모두를 포함하는 것으로 인정될 것이다. 예를 들어, 전이성 NSCLC, 전이성 CRC, 전이성 췌장암, 전이성 HER2-과발현 유방암, 전이성 EGFR-발현 결장직장 암종, 전이성 HNSCC, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 용어 "암"이 질환 진행, 예컨대 표피 성장 인자 수용체의 상향조절로 이어질 수 있는 특정 유전자에서 특정 유전자 또는 유전적 돌연변이의 상향조절을 수반하는 암을 포함하는 것으로 인정될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "EGFR 억제제"는, 비제한적으로, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR, ErbB-1 또는 HER-1 로도 알려짐)을 억제하는 것으로 당업계에서 알려진 임의의 화합물 또는 제제를 포함한다. EGFR 억제제는 EGFR에 대한 특이성을 나타내거나 EGFR을 발현시키는 암에 표적화된 표적화 제제를 포함하는 것으로 인정될 것이다. EGFR을 억제하는 화합물 또는 제제가 생물학적 분자, 예컨대 항체 (예를 들어 단클론성 항체 또는 mAb), 소분자 약물/억제제, 또는 표적화된 제제일 수 있음은 인정될 것이다. 적합한 EGFR 억제제의 예는, 비제한적으로 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, WZ 3146, WZ 4002, WZ 8040 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포?한다. 참고 예를 들어, 미국 특허 번호 6,002,008, 미국 특허 번호 7,019,012, 미국 특허 번호 6,251,912, WO 02/50043, WO 2004/074263, WO 2005/037824, WO 2008150118 (구체적으로 실시예 36의 화합물, 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 또는 WO 2011155793에 개시된 산성 첨가로 형셩된 그의 염).
화학적 정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 탄소 원자의 사슬을 포함하되, 이는 선택적으로 분지형이고 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 구현예에서, 알킬은 유익하게는, C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4 포함하는 제한된 길이일 수 있고, 실례로, 그와 같은 특별히 제한된 길이 알킬 기는 C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4을 포함하는 것으로 추가로 이해되고, 그리고 기타 동종의 것은 "저급 알킬"로 칭할 수 있다. 예시적 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적인 치환체 기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 옥소, (=O), 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 니트로, 및 아미노, 또는 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 것을 포함한다. "알킬"은 다른 기, 예컨대 상기에 제공된 것들과 조합되어, 작용화된 알킬을 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예로써, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 "알킬" 기와 "카복시" 기와의 조합은 "카복시알킬" 기로 칭할 수 있다. 다른 비-제한적인 예는 하이드록시알킬, 아미노알킬, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 탄소 원자의 사슬을 포함하되, 이 사슬은 선택적으로 분지형이고, 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 (즉 C=C)을 포함한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 유익하게는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 제한된 길이일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 실례로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 그와 같은 특별히 제한된 길이 알케닐 기는 저급 알케닐로 칭할 수 있다. 알케닐은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 알케닐 기는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3-부테닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 이 사슬은 선택적으로 분지형이고, 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 또한 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합 (즉 C≡C)를 포함한다. 특정 구현예에서, 알키닐 각각은 유익하게는, C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4.를 포함하는 제한된 길이일 수 있는 것으로 이해될 것이고, 실례로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 그와 같은 특별히 제한된 길이 알키닐 기는 저급 알키닐로 칭할 수 있다. 알케닐은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 알케닐 기는, 비제한적으로, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 또는 3-부티닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 탄소만으로 이루어진 단환형 또는 융합된-고리 다환형 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 아릴은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 C6-C10 아릴일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예시적 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐. 아릴 기는 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 15 구성원 탄소만으로 이루어진 단환형 고리를 지칭하되, 이 고리는 탄소만으로 이루어진 5-구성원/6-구성원 또는 6-구성원/6-구성원 융합된 이환형 고리, 또는 다중환형 융합 고리 ("융합된" 고리계는, 상기 계 중 각각의 고리가 인접한 쌍의 탄소 원자를 상기 계 중의 각각의 다른 고리와 공유함을 의미한다) 기를 포함하되, 상기 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 사이클로알킬은 완전히 접합된 파이-전자계를 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 C3-C13, C3-C9, C3-C6 및 C4-C6일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 사이클로알킬은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 사이클로알킬 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 9H-플루오렌-9-일, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 그래픽 표현으로 나타낸 사이클로알킬 기의 예시는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체를 포함한다:
Figure pct00037
Figure pct00038
및
Figure pct00039
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12 고리 원자의 고리(들)를 갖는 단환형 또는 융합 고리 기를 지칭하되, 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 또한, 질소에 대한 이중 결합 (예를 들어 C=N 또는 N=N)을 포함하는 1개 초과의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전히 접합된 파이-전자계를 함유하지는 않는다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 기타 동종의 것일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 헤테로사이클로알킬 기는, 비제한적으로, 옥시라닐, 티안아릴, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 옥세파닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 5,6-디하이드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로피리디닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 그래픽 표현으로 나타낸 헤테로사이클로알킬 기의 예시는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체를 포함한다:
Figure pct00040
Figure pct00041
및
Figure pct00042
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는5 내지 12개의 고리 원자의 단환형 또는 융합 고리 기를 지칭하고, 상기 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 또한 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 및 기타 동종의 것일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 헤테로아릴은 비치환되거나, 알킬에 대해 기재되거나 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 테트라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 카바졸로일, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 그래픽 표현으로 도시된 헤테로아릴 기의 예시는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체를 포함한다:
Figure pct00043
Figure pct00044
및
Figure pct00045
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "하이드록시" 또는 ""하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -0-(비치환된 사이클로알킬) 기 둘 모두를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시"는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 동종의 것, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "머캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬티오"는 -S-(알킬) 또는 -S-(비치환된 사이클로알킬) 기를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴티오"는 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 사이클로펜틸은 사이클로펜탄온이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "결합"는 공유결합을 지칭한다.
용어 "치환된"는, 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 치환체를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"는, 명시된 기가 치환체를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템를 기재하기 위해 사용되는 경우, 치환은 계 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어남을 의미한다. 일부 구현예에서, "치환된"는, 명시된 기 또는 모이어티가 1, 2, 또는 3개의 치환체를 보유함을 의미한다. 다른 구현예에서, "치환된"는, 명시된 기 또는 모이어티가 1 또는 2개의 치환체를 보유함을 의미한다. 또 다른 구현예에서, "치환된"는, 명시된 기 또는 모이어티가 1개의 치환체를 보유함을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "선택적인" 또는 "선택적으로"는, 후속으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 일어날 필요는 없음을 의미하고, 상기 설명은, 사건 또는 상황이 발생하는 사례 및 발생하지 않는 사례를 포함한다. 예를 들어, "상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 C1-C6 알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다"는, 알킬이 각각의 알킬 기에 대한 수소 원자의 대체에 의해 C1-C6 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 임의의 것 상에 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없음을 의미하고, 그리고 설명은 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이 알킬 기로 치환되는 상황 및 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이 알킬 기로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "독립적으로"는, 후속으로 기재된 사건 또는 상황이 다른 유사한 사건 또는 상황과 관련하여 독자적으로 읽혀져함을 의미한다. 예를 들어, 몇 개의 동등한 수소 기가 상기 상황에서 기재된 또 다른 기에 의해 선택적으로 치환되는 상황에서, "독립적으로 선택적으로"의 사용은, 상기 기 상의 수소 원자의 각각의 사례가 또 다른 기에 의해 치환될 수 있음을 의미하고, 각각의 수소 원자를 대체하는 기는 동일 또는 상이할 수 있다. 또는 예를 들어, 다수의 기가 존재하는 경우, 이들 모두는 일련의 가능성으로부터 선택될 수 있고, "독립적으로"의 사용은, 각각의 기가 임의의 다른 기로부터 분리된 일련의 가능성으로부터 선택될 수 있고, 그리고 상황에서 선택된 기가 동일 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 반대 이온이 의약품에서 사용될 수 있는 염들을 지칭한다. 참고, 일반적으로, S.M. Berge, 등, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극, 또는 알러지성 반응 없이 대상체의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 충분한 산성 기, 충분한 염기성 기, 두 유형의 작용기, 또는 각각의 유형 중 한 초과를 보유할 수 있고, 따라서 수많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여, 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 그와 같은 염은 하기를 포함한다:
(1) 모 화합물의 유리 염기와 하기와의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 부가 염: 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 및 과염소산 및 동종의 것, 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 및 기타 동종의 것; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메타민, N-메틸글루카민, 및 기타 동종의 것과 배위할 때 형성된 염.
약제학적으로 허용가능한 염은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 임의의 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 기재된 구현예와 관련하여 고려될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젼-포스페이트, 디하이드로젼포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글라이콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용가능한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 발견된다.
본 명세서에 묘사된 임의의 식은 그 구조식의 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공된 식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 명세서에서 주어진 임의의 식은 그와 같은 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체 또는 이들의 혼합물을 또한 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 기호
Figure pct00046
를 함유하는 구조식에 의해 묘사된 화합물은 기호
Figure pct00047
가 부착된 탄소 원자에 대한 양자의 입체이성질체를 포함하고, 구체적으로 결합
Figure pct00048
및
Figure pct00049
양자는
Figure pct00050
의 의미에 의해 포괄되는 것으로 인정될 것이다.
예를 들어, 일부 예시적인 구현예에서, 본 명세서에 제공된 특정 화합물은 식에 의해 기재될 수 있다.
Figure pct00051
이 식은 관련 탄소 원자에서, 구체적으로 이 실시예에서, 입체화학적 배치형태 둘 모두를 갖는 화합물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다
Figure pct00052
및
Figure pct00053
구현예
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 EGFR 억제제와 조합하여 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료에 관한 것이다. 억제제는 또 다른 서브스턴스, 예컨대 세포표면 수용체 (즉, 수용체 티로신 키나제), 또는 키나제 (즉, 비-수용체 티로신 키나제)의 활성을 감소시키거나 억제하는 임의의 서브스턴스인 것이 인정될 것이다. "억제제"의 정의는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 그리고 일반적인 용어 "억제제"의 본 명세서에서의 사용은 통상적이고 관례적인 의미인 것으로 이해된다. "FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물"은 생물학적 표적 FAK, SRC 및 JAK2의 3개 모두에 대해 친화성을 갖는 화합물이다는 것이 인정될 것이다.
야누스 계열의 키나제 (JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 포함하고, 사이토카인 및 성장 인자의 생리적 신호전달을 위해 필요한 세포질성의 비-수용체 티로신 키나제이다. (Quintas-Cardama A, 등, Nat. Rev. Drug Discov . 2011, 10(2), 127) JAK/STAT 경로의 비정상적인 조절은 암 (JAK2) 및 류마티스성 관절염 (JAK1, JAK3)을 포함한 다중 인간 병리적 질환에 연루되어 있다. JAK2의 기능획득 돌연변이 (JAK2V617F)는 MPN 환자에서 높은 빈도로 발견된다. (Levine RL, 등 Cancer Cell 2005, 7, 387) JAK2의 JH2 슈도키나제 도메인에서의 돌연변이는 구성적으로 키나제 활성을 유발시킨다. JAK2V617F 돌연변이를 함유하는 세포는 사이토카인-독립적인 성장 능력을 획득하고 종종 종양으로 되어, 표적 요법으로서 JAK 억제제의 전개에 대한 강한 근거를 제공한다. 또한, JAK2/전사 3의 신호 변환체 및 활성제 (JAK2/STAT3)의 과활성화는 암에서 면역억제성 골수세포의 축적과 비정상 수지상 세포 분화를 유도하는 비정상 수지상 세포 분화를 책임진다 (Nefedova Y, 등 Cancer Res 2005, 65, 9525). Pten-무효 노화 종양에서, JAK2/STAT3 경로의 활성화는 종양 성장 및 화학내성에 기여하는 면역억제성 종양 미세환경을 확립한다 (Toso A, 등 Cell Reports 2014, 9, 75). TEL(ETV6)과 JAK2 유전자 융합 (TEL-JAK2) 및 PCM1 유전자는 백혈병 환자에서 발견되었다. (Lacronique V, 등 Science 1997, 278, 5341, 1309-12. Reiter A, 등 Cancer Res. 2005, 65, 7, 2662-7.) JAK/STAT3 신호전달 경로가 EGFR 억제제-내성 EGFR-돌연변이체 비-소세포 폐암 (NSCLC) 세포에서 비정상적으로 증가되었고, JAK2 억제는 EGFR-의존적 NSCLC의 치료를 위해 JAK 및 EGFR 억제제로의 병용 요법의 사용을 지지하는 EGFR 억제제에 대해 획득된 내성을 극복한다는 것이 보고되었다. (Gao SP, 등 Sci Signal. 2016, 9 (421):ra33) JAK/STAT3 신호전달은 항종양 면역력을 억제하면서 증식, 생존, 혈관신생, 종양대사를 포함한, 종양 및 그것의 환경에서 암 특질을 촉진하다. (Buchert, 등 Oncogene, 2016, 35, 939-951) JAK 억제제로 JAK/STAT3 경로의 사이토카인-의존성 활성화의 억제는 또한 약제 내성을 획득한 유질의 종양 유전자-중독 암세포에 대한 직교 치료 기회를 제공할 수 있다. JAK2 유전자의 국소적 증폭이 9p24-증폭된 종양의 군에서 후화학요법 삼중-음성 유방암 (TNBC)에서 관측되어, 종양형성능 및 화학내성에서의 역할을 시사한다. (Balko JM, 등 Sci Transl Med. 2016, 8(334):ra53)
c-Src는 비수용체 티로신 키나제이다. Src 계열 (SFK)은 52-62 KDa 사이의 분자량을 갖는 인간에서 8개의 구성원 (Src, Fyn, Yes, Lyn, Lck, Hck, Blk 및 Fgr)을 포함한다. Src 및 그것의 패밀리 일원은 많은 유형의 암에서 탈조절된다. Src는 EGFR, HER2, 및 c-Met을 포함한 많은 RTK들의 핵심 다운스트림 변환기이다. Src 신호전달의 활성화는 표적화된 항내분비 요법, 수용체 티로신 키나제 요법, 전통적 화학요법, 및 방사선 요법에 치료적 내성을 부여하는 것과 관련되어 있다. (Zhang S, 등 Trends Pharmacol Sci. 2012, 33, 122). SRC는 DNA 합성에 필요한 신호전달 경로에 참여, 수용체 턴-오버의 조절, 액틴 세포골격 재배열, 이동, 접착, 침습, 운동성, 및 생존을 포함한 수많은 방식으로 성장인자 수용체로부터 신호전달을 촉진할 수 있다. (Bromann PA, Oncogene 2004, 23, 7957-7968) 상피성- 간엽전이 (EMT) 및 전이의 전개와 같은 종양 진행-관련 사건에서의 Src의 두드러진 역할은 Src 활성을 억제함에 의해 암세포 이동을 제어하는 강력한 전이 억제제인, N-myc 다운스트림 조절된 유전자 1 (NDRG1)과의 상호작용을 통해 보고되었다. (Liu W, 등 Oncotarget. 2015, 6: 35522-35541) 비록 EGFR 억제제가 EGFR-활성화 돌연변이를 갖는 다수의 NSCLC 환자에서 상당한 성공을 달성했지만, EGFR 돌연변이를 갖는 환자의 일부는 EGFR-TKI에 대해 난치성이다. EGFR 억제제에 대한 내성은 전하는 바에 따르면 SRC 활성화 및 상피-간엽 전환 (EMT)의 유도를 포함한다. EGFR-TKI에 대한 일차 내성은 더 높은 수준의 CRIPTOl 발현과 연관된다. CRIPTOl은 SRC 및 ZEB l을 활성화시켜 마이크로RNA-205 (miR-205) 하향조절을 통해 EMT를 촉진시킨다. 선택적 SRC 억제제인 사라카티닙은 ALK 억제제 내성을 극복하는 SRC 억제의 치료적 역할을 입증하는, ALK 억제제-내성 세포주를 다시-민감하게 할 수 있다는 것이 최근에 보고되었다. (Crystal AS, 등 Science 2014, 346, 1480-1486)
국부 점착 키나제 (FAK)는125 kDa 비-수용체 티로신 키나제이고 간엽 전이 (EMT)에 대한 접착, 생존, 운동성, 전이, 혈관 생성, 림프관 생성, 암줄기 세포 기능, 종양 미세환경 및 상피성에서 상당한 역할을 한다. (Golubovskaya VM, Front Biosci (Landmark Ed).; 19: 687-706) 핵 FAK는 케모카인 전사, Tregs, 및 항종양 면역력의 회피를 제어하고, 소분자 FAK 키나제 억제제 VS-4718은 Tregs의 고갈을 유도하고 CD8 + T 세포-매개된 항종양 반응을 촉진한다. (Serrels A, 등, Cells 2015, 163, 160-173). 따라서, FAK 억제제는 면역-매개된 종양 퇴화를 유발할 수 있다. FAK는 인간 췌장관상선암종 (PDAC)에서 과활성화되고 면역 억제성 종양 미세환경 (TME)과 관련이 있다. 국부 점착 키나제를 표적화하는 것은 마우스 모델에서 섬유성 및 면역억제성 PDAC TME를 극복함에 의해 췌장암을 체크포인트 면역요법에 반응성으로 한다. (Jiang H, 등 Nat Med. 2016, Jul 4 [Epub ahead of print]).
본 명세서에 기재된 화합물은 놀랍게도 FAK, SRC 및 JAK2의 3가지 모두의 억제제인 것으로 나타났고 그와 같은 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하기 위해 EGFR 억제제와 함께 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제와 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물의 조합은 암에 대한 치료가 필요한 환자에서 상승작용 반응을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물의 치료적 유효량과 EGFR 억제제의 치료적 유효량과의 조합을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법. 일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과EGFR 억제제가 함께-제형화된다. 일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제는 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과EGFR 억제제는 개별적으로 제형화되고, 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제는 개별적으로 제형화되고, 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제의 순차적인 투여는 먼저 투여된 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 및 두 번째로 투여된 EGFR 억제제로 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제의 순차적인 투여는 먼저 투여된 EGFR 억제제, 및 두 번째로 투여된 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물로 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
식 중,
X는 NR3 또는 CHR3이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, R1는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1는 H 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1는 H이다. 일부 구현예에서, R1는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -OR5이다. 일부 구현예에서, R2는 -OR5이되, R5는 H이다. 일부 구현예에서, X는 NR3이다. 일부 구현예에서, X는 CHR3이다. 일부 구현예에서, R3는 H이다. 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다.
FAK, SRC 및 JAK2에 대항하여 활성을 나타내는 강력한 소분자 다중-표적 키나제 억제제인 것으로 보여진 거대환형 화합물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기 식으로 표시되는 (7S,13R)-11-플루오로-7,13-디메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f[1,4,8,10]벤즈옥사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온 (또한 본 명세서에서 "화합물 1"로 칭함):
Figure pct00056
하기 식으로 표시되는 (7R,14R)-12-플루오로-7-하이드록시-14-메틸-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-,g] [1,5,9,11]벤즈옥사트리아자사이클로테트라데신-4-온 (또한 본 명세서에서 "화합물 2"로 칭함):
Figure pct00057
하기 식으로 표시되는 12-플루오로-5,6,7,8,14,15-헥사하이드로-4H-1,16-에테노피라졸로[4,3-g] [1,5,9]벤족사디아자사이클로테트라데신-4-온 (또한 본 명세서에서 "화합물 3"으로 칭함):
Figure pct00058
화합물 1-3은 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제의 억제를 통해 약리적으로 매시된 항종양 특성을 포함하는 특성을 갖는다. 화합물 1-3은 화합물 1, 2 및 3의 제조를 위해 본 명세서에 참고로 편입되어 있는 국제 특허 공개 WO2015/112806에 기재되어 잇다.
상기 양태의 일부 구현예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00059
또는 .
Figure pct00060
EGFR, EGFR 또는 임의의 EGFR 돌연변이의 상향조절에 의해 매개되거나 그것과 연관될 수 있는 임의의 암인 것으로 인정될 것이고, 이 암은 비제한적으로, ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 하나 이상의 치료제에 의한 전치료를 수용한 환자에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 화학치료제로 이전에 치료되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 특허는 하나 이상의 화학치료제로 이전에 치료되었고 치료에 대한 획득된 저항을 개발했다. 또 다른 구현예에서, 상기 특허는 하나 이상의 화학치료제로 이전에 치료되었고 치료에 대한 바이패스 내성을 개발했다. 또 다른 구현예에서, 상기 특허는 하나 이상의 화학치료제로 이전에 치료되었고 FAK, SRC 또는 JAK2에 의해 조절된 치료에 대한 바이패스 내성을 개발했다.
환자가 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상에 의한 치료 전에 치료될 수 있는 다른 화학치료제는 비제한적으로 키나제 억제제, 아데노코르티코이드 및 코르티코스테로이드, 알킬화제, 펩타이드 및 펩타이드모사체 신호 형질도입 억제제, 안티안드로겐, 항에스트로겐, 안드로겐, 아클라마이신 및 아클라마이신 유도체, 에스트로겐, 항대사물질, 백금 화합물, 아마니틴스, 식물성 알칼로이드, 미토마이신, 디스코데르몰라이드, 미세소관 억제제, 에포틸론, 염증성 및 전염증제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 캄프토테신 및 돌라스타틴을 포함한다.
본 명세서에 기재된 병용 요법과 관련하여 사용되는 EGFR 억제제가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 EGFR 억제제일 수 있는 것으로 인정될 것이다. EGFR 억제제의 적합한 예는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙일 수 있다.
약제학적 조성물
치료 목적을 위채, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 부형제는 무독성이고 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 서브스턴스이다. 그와 같은 부형제는 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 촉진하고 활성 성분과 양립가능하다. 약제학적으로-허용가능한 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 산화방지제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제, 또는 맛-개질제를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약제학적 조성물은 알려진 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있거나 당해 분야의 숙련가가 이용할 수 있게 된다.
그와 같은 조성물을 관할하는 국가 및 지역 규정에 따른 조성물을 포함하는 멸균 조성물이 본 발명에 의해 또한 고려된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 다양한 투약 형태의 제조를 위한 종래의 당해 분야에서 알려진 방법에 따른 고체 담체와 함께,적합한 약제학적 용매 또는 담체 중 용액, 에멀션, 현탁액, 또는 분산물로서, 또는 알약, 정제, 로젠지, 좌약, 샤세트, 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말, 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 전달 경로, 예컨대 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로, 또는 용액, 에멀션, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g의 얻도록 제형화될 수 있다. 경구 정제는 상용성 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 나트륨 및 탈산칼슘, 나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 나트륨 전분 글라이콜레이트, 미세결정성 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 요망하는 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트로 코팅될 수 있거나, 장용피로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)는 고체, 반-고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을, 물, 오일, 예컨대 땅콩 오일 또는 올리브 오일, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀션, 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 동결건조되거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 그와 같은 액체 조성물은 선택적으로 하기를 함유할 수 있다: 약제학적으로-허용가능한 부형제 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 기타 동종의 것); 비-수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별화된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제 예컨대 레시틴; 및, 요망하는 경우, 풍미제 또는 착색제.
정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구용으로, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 내에 또는 비경구로 허용가능한 오일 내에 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 그와 같은 형태는 단위-용량 형태 예컨대 앰풀 또는 일회용 주사 장치에서, 다중-용량 형태 예컨대 적절한 용량이 회수될 수 있는 바이알에서, 또는 주사가능 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 사전-농축물에서 제시될 수 있다. 예시적 주입 용량은 몇 분 내지 며칠의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 제제의 범위일 수 있다.
비강, 흡입, 또는 경구 투여를 위해, 본 발명 약제학적 조성물은 예를 들어, 적합한 담체를 또한 스프레이 제형을 시용하여 투여될 수 있다. 본 발명 조성물은 좌약으로서 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다.
국소 도포를 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 국소 투여에 적합한 크림 또는 연고 또는 유사한 비히클로서 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명 화합물은 비히클에 대해 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달을 수행하기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
실시예
화학물질 및 시약
화합물 1, 2 및 3은 본 명세서에서 기재된 바와 같이, WO2015/112806에 기재된 방법에 따라, 구체적으로는 실시예 90, 93 및 103을 참고로 하여 제조되었다. WO2015/112806은 화합물 1, 2 및 3의 제조를 위해 참고로 본 명세서에 편입된다.
게피티닙은 Tocris Bioscience로부터 구매하였다. 오시머티닙 (AZD9291)은 Selleck chemicals로부터 구매하였다. 약물은 10-lOOmmol/L 모액의 농도로 디메틸설폭사이드 (DMSO)에서 제조하여 -20°C에서 저장하였다. 사용 전에 최종 농도로 배양 배지에서 추가의 희석을 하였다. 포스포-EGFR (Tyrl068), 포스포-EGFR (Tyr845), 포스포-STAT3 (Tyr705), 포스포-AKT (Ser473), 포스포-ERKl/2 (Thr202/Tyr204), 포스포-팍실린 (Tyrl l8), 포스포-YAPl (Serl27), 포스포-TRKB 및 β-액틴 항체는 Cell Signaling Technology (매사추세츠 주 베벌리 소재)로부터 구매하였다. 포스포-YAPl (Tyr357)은 Abeam (영국 캠브릿지 소재)으로부터 구매하였다. IRDye 800CW 염소 항-토끼, 및 IRDye 800CW 염소 항-마우스 항체는 LI-COR Biosciences로부터 구매하였다.
세포주
EGFR 엑손 19 결실이 있는 인간 폐 선암종 PC-9 세포 (E746-A750)는 Mayumi Ono 박사 (큐슈 대학교, 일본 후쿠오카 소재)의 허가로 F. Hoffmann-La Roche Ltd.에 의해 제공되었다. 민감화 L858R 및 내성 T790M 돌연변이 둘 모두가 있는 인간 폐 선암종 H1975 세포는 미국종균협회 (ATCC)로부터 구매하였다. 모든 세포주는 5% CO2, 37 °C 세포 배양 인큐베이터에서 1% 페니실린/ 스트렙토마이신/ 글루타민 (Gibco) 및 10% 우태혈청 (FBS) (Gibco)이 보충된 RPMI (Roswell Park Memorial Institute medium) 1640에서 유지되고 그리고 마이코플라스마 오염에 대해 일상적으로 평가되었다.
시험관내 검정
실시예 1: 세포 생존력 검정
세포는 하기 밀도: 2x103, 3x103및 4x103로 96-웰 플레이트 상에 씨딩되고 24시간 동안 인큐베이션되었다. 다음으로, 세포는 개별 IC50 값의 1/8, 1/4, 1/2, 5/8, 3/4, 7/8, 1, 1.5 및 2에 전형적으로 상응하는 용량으로 투여된 약물의 연속 희석으로 처리되었다. 인큐베이션의 72시간 후, 0.5mg/ml의 MTT (테트라졸륨-계 반자동화 비색계 3(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드) 시약 (Sigma Aldrich)을 37°C에서 2시간 동안 웰들에서 배지에 첨가하고, 생존가능 세포에서 포르마잔 결정이 100 μl DMSO로 가용화되고 마이크로플레이트 판독기 (Varioskan Flash Thermo Electron)를 사용하여 550 nm의 흡광도에서 분광광도법적으로 정량화되었다. 단편적인 생존이 그런 다음 약물-처리된 웰들에서의 세포의 수를 대조군 웰들에서의 세포의 수로 나눔에 의해 계산되었다. 조합된 약물 효과의 데이터는 Chou 및 Talalay 방법에 의해 후속으로 분석되었다 (Chou TC. Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method.Cancer research. 2010; 70:440-6 참고). 조합 지수 (CI) 값 <1, =1 및 >1은 각각 상승작용, 부가적 효과 및 길항작용을 나타낸다.
PC9 세포에서 EGFR 억제제 (게피티닙 또는 오시머티닙), 화합물 1, 및 화합물 1과 EGFR 억제제의 세포 생존력 %을 나타내는 결과는 도 la 및 2a에 도시되어 있다. 상응하는 조합 지수 (CI)를 나타내는 결과는 도 lb 및 2b에 도시되어 있다.
HI 975 세포에서 EGFR 억제제 (게피티닙 또는 오시머티닙), 화합물 1, 및 화합물 1과 EGFR 억제제의 조합의 세포 생존력 %을 나타내는 결과는 도 3a 및 4a에 도시되어 있다. 상응하는 조합 지수 (CI)를 나타내는 결과는 도 3b 및 4b에 도시되어 있다.
실시예 2: 콜로니 형성 검정
세포를 RPMI, 10% FBS에서 1000 세포/웰의 6-웰 플레이트에 분주하였다. 세포를 24시간 동안 배양하고 그런 다음 배지를 억제제가 있거나 없는 RPMI, 1% FBS로 대체하였다. 72시간 후, 배지를 제거하고 총 10일 동안 억제제가 없는 새로운 배지로 대체하였다. 실험 종료시, 배지를 제거하고 세포를 포스페이트-완충 식염수 (PBS) 로 세정하였다. 콜로니를 고정시키고 15분 동안 10%의 에탄올 중에서 0.5% 크리스탈 바이올렛으로 동시에 염색하였다. 얼룩을 흡입하고 배경이 깨끗해질 때까지 웰들을 탈이온수로 세정하였다. 웰들은 그런 다음 사진으로 찍혔다. 반정량적 측정으로, 크리스탈 바이올렛을 트리톤 X-100 0.5% 용액으로 밤새 콜로니로부터 추출하고 570 nm에서 흡광도를 측정하였다.
PC9 세포에서 대조군인 EGFR 억제제 (게피티닙 또는 오시머티닙), 화합물 1, 및 화합물 1과 EGFR 억제제의 조합의 군집화 이미지를 나타내는 결과는 도 5a 및 6a에 도시되어 있다. 군집화된 면적 %의그래픽 표현을 나타내는 결과는 도 5b 및 5b에 도시되어 있다.
H1975 세포에서 대조군인 EGFR 억제제 (게피티닙 또는 오시머티닙), 화합물 1, 및 화합물 1과 EGFR 억제제의 조합의 군집화 이미지를 나타내는 결과는 도 7a 및 8a에 도시되어 있다. 군집화된 면적 %의그래픽 표현을 나타내는 결과는 도 7b 및 8b에 도시되어 있다.
실시예 3. 효소적 키나제 억제 검정 1
FAK, SRC 및 JAK2에 대한 효소적 키나제 억제를 Erofins KinaseProfiler? 패널을 사용하여 Eurofins에서 평가하였다. 모든 화합물은 100% DMSO에서 50x 최종 검정 농도의 작업 스톡으로 준비하였다. 적절한 경우, 보다 농축된 스톡을 100% DMSO를 사용하여 50x로 수작업으로 희석시켰다. 분말로서 공급된 화합물을 50x로 추가 희석하기 전에 100% DMSO 중에서 10 mM 스톡에 재구성하였다. 효소 및 기질을 함유하는 반응 혼합물을 첨가하기 전에, 시험 화합물의 50x 스톡의 요구된 용적을 검정 웰에 첨가하였다. 10 μM 농도로 ATP의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. ATP 첨가 이전에 효소/기질 혼합물로 화합물의 사전-인큐베이션은 없었다. 데이터는 구입 내장형 분석 소프트웨어를 사용하여 처리된다. 결과는 DMSO 대조군의 백분율로서 남아있는 키나제 활성으로 표현된다. 이것은 하기 식을 사용하여 계산된다: (샘플 계수의 평균 - 블랭크 계수의 평균)/대조군 계수의 평균.
표 1.
Figure pct00061
실시예 4. 효소적 키나제 억제 검정 2
키나제 억제 IC50은 참조문헌 (Anastassiadis T, 등 Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039)에 기재된 절차에 따라 Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com, 펜실바니아 주 몰번 소재)에서 결정하였다. 요구된 보조인자와 함께 특이적 키나제 / 기질쌍을 반응 완충제; 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3V04, 2 mM DTT, 1% DMSO (개별 키나제 반응 성분의 특이적 세부사항에 대해 보충의 표 2 참고)에서 제조하였다. 화합물을 반응물로 전달하고, 이어서 ~ 20분 후 10 μM의 최종 농도로 ATP (Sigma, 미주리 주 세인 루이스 소재)와 33P ATP (Perkin Elmer, 매사추세츠 주 월샘 소재)의 혼합물을 첨가하였다. 반응을 실온에서 120분 동안 수행하고, 이어서 P81 이온 교환 여과지 (Whatman Inc., 뉴저지 주 피스카타웨이 소재) 상에서 반응을 지켜보았다. 미결합된 포스페이트는 0.75% 인산에서 필터의 광범위한 세정으로 제거하였다. 불활성 효소를 함유하는 대조군 반응으로부터 유래된 배경을 뺀 후, 키나제 활성 데이타는 비히클 (디메틸 설폭사이드) 반응과 비교하여 시험 샘플에서 남아있는 키나제 활성 퍼센트로 표현되었다. Prism (GraphPad Software)을 사용하여 IC50 값 및 곡선 적합성을 수득하였다.
표 2
Figure pct00062
실시예 5. NCI-H1975 폐암 세포 증식 검정:
웰당 5000개의 NCI-H1975 세포를 384 웰 화이트 플레이트에 24시간 동안 접종하고, 그런 다음 화합물 1, AZD9291 (오시머티닙) 또는 에를로티닙, 1 mM또는3 mM에서 화합물 1 플러스 다양한 농도에서의 AZD9291또는 에를로티닙으로 72시간 동안 (37 °C, 5% CO2) 처리하였다. 세포 증식은 제조자의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시퍼라아제-계 ATP 검출 검정 (Promega)을 사용하여 측정하였다. IC50 결정은 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad, Inc., 캘리포니아 주 샌디에고 소재)를 사용하여 수행하였다. 결과는 도 9 및 도 10에 요약되어 있다. NCI-H1975 폐암 세포주는 내인성으로 EGFR L858R/T790M 이중 돌연변이를 발현하지만, 제3 세대 비가역적 EGFR 억제제 AZD9291은 세포 증식의 극히 부분적인 억제를 실증했다. 본 발명자들은 NCI-H1975 세포 증식에 대한 에를로티닙 또는 AZD9291과 조합하여 화합물 1의 상승작용 효과를 조사했다. 화합물 1 단독은 고농도 (IC50 4 μ)에서 NCI-H1975에 대해서만 부분적인 억제활성을 가졌다. 강한 동반상승 효과는 AZD9291과 화합물 1의 조합으로 관측되었다. AZD9291은 3 μ 농도에서 화합물 1의 존재에서 3 nM의 IC50으로 NCI-H1975를 강력하게 억제했다 (도 9). 조합은 AZD9291 치료 단독에 비교하여 매우 완전한 세포증식 억제를 야기했다. NCI-H1975 세포주에서 T790M 돌연변이의 존재 때문에, 에를로티닙은 NCI-H1975 세포 증식의 억제에 대해 민감하지 않으며, 화합물 1이 3 μM 농도로 존재할 때 IC50은 6236 nM에서 1000 nM로 개선되었다 (도 10).
실시예 6. 세포 키나제 인산화 검정을 위한 면역블랏팅
NSCLC NCI-H1975 세포 (EGFR L858R/T790M 이중 돌연변이를 가짐)를 10% 우태혈청 및 100 U/mL의 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지에서 배양하였다. 웰당 50만개의 세포를 24시간 동안 24 웰 플레이트에 접종하고 그 다음 화합물 1, 에를로티닙 또는 AZD9291, 또는 에를로티닙 또는 AZD9291과 화합물 1의 조합으로 4시간 동안 처리하였다. 처리 후 세포를 수집하고 10 mM EDTA, IX Halt 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (Thermo Scientific)가 보충된 RIPA 완충액 (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)에서 용해하였다. 단백질 용해물 (대략 20 μg)을 MES 작동 완충제 (Life Technologies)를 갖는 4-12% Bolt Bis-Tris 예비캐스팅된 겔 상에서 분해하고, 트랜스-블랏 터보 이송 시스템 (Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 이전시키고, 그리고 항체 표적화 인산화된 EGFR 및 총 EGFR (Sigma), 인산화된 paxiUin 및 총 팍실린 (Cell Signaling Technology), 인산화된 STAT3 및 총 STAT3 (Cell Signaling Technology), 인산화된 AKT 및 총 AKT (Cell Signaling Technology), 인산화된 ERK (Cell Signaling Technology) 및 튜불린 (Sigma)으로 검출하였다. 항체는 온화한 쉐이크를 하면서 4°C에서 밤새 전형적으로 인큐베이션되고, 이어서 세척되고 그리고 적절한 HRP-접합된 이차 항체로 인큐베이션이 따랐다. 막은 실온에서 5분 동안 화학발광 기질로 인큐베이션하였다 (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). 화학발광 이미지는 C-DiGit 이미지형성 시스템 (LI-COR Biosciences)으로 획득하였다. 결과는 도 11 및 도 12에 요약하였다. 화합물 1은 EGFR 인산화에 대해 억제를 가지지 않고 NCI-H1975 세포에서 SRC/FAK 기질 팍실린의 인산화를 용량-의존적으로 억제했다 (도 11). 1 μ 농도에서, 화합물 1은 EGFR, AKT 및 ERK의 인산화에 대해 최소 억제와 STAT3 및 팍실린의 인산화에 대해 상당한 억제를 가졌다. 1 μ 농도에서, AZD9291은 EGFR, AKT 및 ERK의 인산화에 대해 상당한 억제와 STAT3 및 팍실린의 인산화에 대한 최소 억제를 가졌다. 1 μ 농도에서, 에를로티닙은 EGFR, AKT, ERK, STAT3 및 팍실린의 인산화에 대해 최소 억제를 가졌다. 화합물 1과 AZD9291의 조합은 EGFR, AKT, ERK, STAT3 및 팍실린의 인산화를 상당히 억제하여 NCI-H1975세포의 항증식에서 상승작용을 유도했다.

Claims (118)

  1. 숙주 동물의 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 상기 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    Figure pct00063
    또는
    Figure pct00064

    식 중,
    X는 NR3 또는 CHR3이고;
    R1 및 R2 중 각각은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고 n은 0 또는 1이다.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    Figure pct00065
    또는
    Figure pct00066
    .
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암, 전이성 비-소세포 폐암, 두경부 편평상피 세포 암종, 전이성 두경부 편평상피 세포 암종, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 췌장암, 또는 전이성 췌장암인, 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암인, 방법.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 암은 결장직장암인, 방법.
  8. 청구항 4에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 방법.
  9. 청구항 4에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방인, 방법.
  10. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  11. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제인, 방법.
  12. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체인, 방법.
  13. 청구항 13에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 방법.
  14. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제인, 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  18. 청구항 15에 있어서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  19. 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께, 환자의 암의 치료에 사용하기 위한, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00067
    또는
    Figure pct00068

    식 중,
    X는 NR3 또는 CHR3이고;
    R1 및 R2 중 각각은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고 n은 0 또는 1이다.
  21. 청구항 19에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00069
    또는
    Figure pct00070
    .
  22. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
  23. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암인, 화합물.
  24. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 결장직장암인, 화합물.
  25. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 화합물.
  26. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방인, 화합물.
  27. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종인, 화합물.
  28. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  29. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제인, 화합물.
  30. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체인, 화합물.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 화합물.
  32. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제인, 화합물.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI-1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  35. 청구항 33에 있어서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  36. 청구항 33에 있어서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  37. 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께, 환자의 암을 치료하기 위한 상기 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00071
    또는
    Figure pct00072

    식 중,
    X는 NR3 또는 CHR3이고;
    R1 및 R2 중 각각은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고 n은 0 또는 1이다.
  39. 청구항 37에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도:
    Figure pct00073
    또는
    Figure pct00074
    .
  40. 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
  41. 청구항 37 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암인, 용도.
  42. 청구항 37 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 결장직장암인, 용도.
  43. 청구항 37 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 용도.
  44. 청구항 37 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방인, 용도.
  45. 청구항 37 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종인, 용도.
  46. 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  47. 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제인, 용도.
  48. 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체인, 용도.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 용도.
  50. 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제인, 용도.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 카네르티닙, 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이코티닙, HKI 357, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네라티닙, 올무티닙 PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  53. 청구항 51에 있어서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  54. 청구항 51에 있어서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  55. 치료적 유효량의 적어도 하나의 추가의 항암제와 함께, 환자의 암의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량으로 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물:
    Figure pct00075
    또는
    Figure pct00076

    식 중,
    X는 NR3 또는 CHR3이고;
    R1 및 R2 중 각각은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고 n은 0 또는 1이다.
  57. 청구항 55에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물:
    Figure pct00077
    또는
    Figure pct00078
    .
  58. 청구항 55 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
  59. 청구항 55 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암인, 조성물.
  60. 청구항 55 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 결장직장암인, 조성물.
  61. 청구항 55 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 조성물.
  62. 청구항 55 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방인, 조성물.
  63. 청구항 55 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종인, 조성물.
  64. 청구항 55 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  65. 청구항 55 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제인, 조성물.
  66. 청구항 55 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 항체인, 조성물.
  67. 청구항 66에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 조성물.
  68. 청구항 55 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 EGFR의 소분자 억제제인, 조성물.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI-1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 추가의 항암제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  71. 청구항 69에 있어서, 상기 추가의 항암제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  72. 청구항 69에 있어서, 상기 추가의 항암제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  73. 고정되거나 자유로운 조합으로 EGFR 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제:
    Figure pct00079
    또는
    Figure pct00080

    식 중,
    X는 NR3 또는 CHR3이고;
    R1 및 R2 중 각각은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -O C1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고 n은 0 또는 1이다.
  75. 청구항 73에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제:
    Figure pct00081
    또는
    Figure pct00082
    .
  76. 청구항 73 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 상에 대해 상승작용 효과를 제공하는, 약제: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
  77. 청구항 73 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암인, 약제.
  78. 청구항 73 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 결장직장암인, 약제.
  79. 청구항 73 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 약제.
  80. 청구항 73 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방인, 약제.
  81. 청구항 73 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종인, 약제.
  82. 청구항 73 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 항체 또는 소분자 억제제인, 약제.
  83. 청구항 73 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 항체인, 약제.
  84. 청구항 83에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 약제.
  85. 청구항 73 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 소분자 억제제인, 약제.
  86. 청구항 85에 있어서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI-1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제.
  87. 청구항 86에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제.
  88. 청구항 86에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제.
  89. 청구항 86에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제.
  90. FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제와의 상승작용 조성물로서, 상기 2 성분은 유전자좌에서 서로 접촉하는, 상승작용 조성물.
  91. 청구항 90에 있어서, FAK, SR 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물:
    Figure pct00083
    또는
    Figure pct00084

    식 중,
    X는 NR3 또는 CHR3이고;
    R1 및 R2 중 각각은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고 n은 0 또는 1이다.
  92. 청구항 90에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물:
    Figure pct00085
    또는
    Figure pct00086
    .
  93. 청구항 90 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자좌는 암 또는 암 세포인, 상승작용 조성물.
  94. 청구항 90 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자좌는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 암인, 상승작용 조성물: ALCL, NSCLC, 신경교세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장 세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, ER+ 유방암, 삼중 음성 유방, 결장 선암종, 교모세포종, 다형상 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피모양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠형 신생물, 육종, 별아교세포종, 뇌 저급 신경아교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수 백혈병, 선천성 중간막성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프아구성 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평상피 암종, 난소 장액 낭샘암종, 피부 흑색종, 거세-저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 장액 및 투명 세포 자궁내막 암, 구강암, 자궁내막 암, 내분비 암, 피부암, 위암, 식도암, 후두 암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암.
  95. 청구항 90 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암인, 상승작용 조성물.
  96. 청구항 90 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 결장직장암인, 상승작용 조성물.
  97. 청구항 90 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 상승작용 조성물.
  98. 청구항 90 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방인, 상승작용 조성물.
  99. 청구항 90 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 두경부 편평상피 세포 암종인, 상승작용 조성물.
  100. 청구항 90 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 항체 또는 소분자 억제제인, 상승작용 조성물.
  101. 청구항 90 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 항체인, 상승작용 조성물.
  102. 청구항 101에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 상승작용 조성물.
  103. 청구항 90 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 소분자 억제제인, 상승작용 조성물.
  104. 청구항 103에 있어서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  105. 청구항 104에 있어서, 상기 EGFR 억제제 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  106. 청구항 104에 있어서, 상기 EGFR 억제제 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  107. 청구항 104에 있어서, 상기 EGFR 억제제 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  108. FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 EGFR 억제제와의 상승작용 조성물로서, 상기 2 성분은 인간 몸체에서만 서로 접촉하는, 상승작용 조성물.
  109. 청구항 108에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식 I 또는 II의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물:
    Figure pct00087
    또는
    Figure pct00088

    X는 NR3 또는 CHR3이고;
    R1 및 R2 중 각각은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -OR5, -C(O)OR5 또는 -C(O)NR5R6이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR5에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고; R4는 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각각의 수소 원자는 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고 n은 0 또는 1이다.
  110. 청구항 108에 있어서, 상기 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물은 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 인, 상승작용 조성물:
    Figure pct00089
    또는
    Figure pct00090
    .
  111. 청구항 108 내지 110 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 EGFR의 항체 또는 EGFR의 소분자 억제제인, 상승작용 조성물.
  112. 청구항 111에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 항체인, 상승작용 조성물.
  113. 청구항 112에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙인, 상승작용 조성물.
  114. 청구항 111에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 소분자 억제제인, 상승작용 조성물.
  115. 청구항 114에 있어서, 상기 소분자 억제제는 아파티닙, 브리가티닙, 세툭시맙, 카네르티닙 (CI- 1033), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, HKI 357, 이코티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 나쿠오티닙, 나자르티닙, 네시투무맙, 네라티닙, 올무티닙, 파니투무맙, 펠리티닙, PF-06747775, 로실레티닙, 반데타닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  116. 청구항 114에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 게피티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  117. 청구항 114에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 오시머티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
  118. 청구항 114에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 상승작용 조성물.
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