BR112019015115A2

BR112019015115A2 - Terapia de combinação envolvendo compostos diaril macrocíclicos

Info

Publication number: BR112019015115A2
Application number: BR112019015115-0A
Authority: BR
Inventors: Jean Cui Jingrong; Zhai Dayong
Original assignee: Turning Point Therapeutics, Inc.
Priority date: 2017-01-25
Filing date: 2018-01-25
Publication date: 2020-03-10
Also published as: KR20190111939A; CN110291092A; MX2019008701A; IL267992B; EP3573991A1; IL267992B2; AU2018212647B2; RU2019126642A; JP7193475B2; SG11201906386XA; JP2020514409A; US11291667B2; CA3049548A1; IL267992A; AU2018212647A1; US20190381048A1; TWI808958B; KR102618773B1; RU2019126642A3; WO2018140554A1

Abstract

a presente divulgação se refere a métodos e composições para o tratamento do câncer com um diaril macrocíclico em combinação com pelo menos um outro terapêutico do câncer, tal como um inibidor do egfr.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: TERAPIA

DE COMBINAÇÃO ENVOLVENDO COMPOSTOS DIARIL MACROCÍCLICOS

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119 (e) para o Pedido Provisório U.S. No. de Série 62/450.555 depositado em 25 de janeiro de 2017 e o Pedido Provisório U.S. No. de Série 62/619.165 depositado em 19 de janeiro de 2018, todas as divulgações de ambos são aqui incorporadas por referência.

CAMPO TÉCNICO [002] A presente divulgação se refere a métodos e composições para o tratamento do câncer com um diaril macrociclo em combinação com pelo menos um outro tratamento contra o câncer, tal como um inibidor de EGFR.

ANTECEDENTES [003] O EGFR é expresso em várias malignidades sólidas, incluindo NSCLC, HNSCC, glioma maligno e câncer colorretal, e a atividade anormal ou desregulada de EGFR é conhecida por contribuir para em numerosos processos tumorigênicos. O câncer de pulmão continua sendo a principal causa de morte por câncer nos parses industrializados. Os cânceres que começam nos pulmões são divididos em dois tipos principais: câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas, dependendo de como as células aparecem sob um microscópio. O câncer de pulmão de células não

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2/107 pequenas (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma e carcinoma de células grandes) geralmente se espalha para outros órgãos mais lentamente do que o câncer de pulmão de células pequenas. Cerca de 75% dos casos de câncer de pulmão são categorizados como câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, adenocarcinomas) e os outros 25% são câncer de pulmão de células pequenas. Para pacientes com doença avançada, a quimioterapia oferece um beneficio modesto na sobrevida, mas ao custo de toxicidade significativa, ressaltando a necessidade de agentes terapêuticos que são especificamente direcionados para as lesões genéticas criticas que direcionam o crescimento do tumor (Schiller JH et al., N Engl J Med, 346: 92-98, 2002) .

[004] As mutações que levam à superexpressão de EGFR (conhecida como regulação positiva) ou hiperatividade têm sido associadas a vários tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão, câncer anal e glioblastoma multiforme. Mutações, amplificações ou desregulação de EGFR ou membros da familia estão implicados em cerca de 30% de todos os cânceres epiteliais. Consequentemente, mutações de EGFR foram identificadas em vários tipos de câncer e levaram ao desenvolvimento de terapêuticas anticâncer direcionadas contra o EGFR, usando duas abordagens: (1) anticorpos monoclonais direcionados (mABs) que impedem a ligação de ligantes ao EGFR, e (2) inibidores de tirosina-quinases de

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3/107 molécula pequena (TKIs) que bloqueiam a atividade catalítica intracelular do receptor. As proteínas quinases são reguladores chave para o crescimento, proliferação e sobrevivência das células. Alterações genéticas e epigenéticas se acumulam nas células cancerígenas, levando à ativação anormal de vias de transdução de sinal que conduzem a processos malignos. (Manning, G.; Whyte, D. B.; Martinez, R.; Hunter, T.; Sudarsanam, S. O complemento de proteína quinase do genoma humano. Science 2002, 298, 19121934) . A inibição farmacológica dessas vias de sinalização apresenta oportunidades promissoras de intervenção para terapias direcionadas contra o câncer. (Sawyers, C. Targeted cancer therapy. Nature 2004, 432, 294-297) .

[005] A primeira geração de HER TKIs de molécula pequena inclui gefitinib (Iressa®) e erlotinib (Tarceva®), ambos vinculados reversivelmente ao EGFR. O gefitinibe é indicado em todas as linhas de tratamento de NSCLC avançado portador de mutações do EGFR no tumor e o erlotinibe é indicado como tratamento de NSCLC avançado após quimioterapia prévia, mas em desenvolvimento em todas as linhas de NSCLC com mutação positiva de EGFR. Esses novos fármacos visam reversivelmente o domínio quinase do EGFR.

[006] Os TKIs de moléculas pequenas de segunda geração foram projetados como inibidores de EGFR irreversíveis que se ligam irreversivelmente ao domínio da quinase de EGFR,

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4/107 preferencialmente a cisteína 797 de EGFR. Apesar da resposta inicial em pacientes com mutações do EGFR, a resistência adquirida geralmente se desenvolve após uma média de aproximadamente 12 meses. A definição consensual de resistência adquirida inclui pacientes que tiveram tratamento prévio com um agente único EGFR-TKI (por exemplo, gefitinib ou erlotinib); um ou ambos dos seguintes: um tumor que abriga uma mutação de EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade a fármacos (isto é, G719X, deleção do éxon 19, L858R, L861Q) ou beneficio clinico objetivo do tratamento com um EGFR-TKI; progressão sistêmica da doença aplicando critérios RECIST conhecidos na técnica, enquanto sob tratamento contínuo com o tratamento direcionado para EGFR por, pelo menos, 24 semanas.

[007] Apesar do sucesso da primeira e segunda gerações de inibidores de EGFR em terapias de NSCLC direcionadas, a duração da resposta clínica é limitada pelo desenvolvimento inevitável da resistência adquirida aos medicamentos. Além das mutações primárias de EGFR (associadas à sensibilidade a erlotinib e gefitinib) , aproximadamente metade dos pacientes com resistência adquirida ao EGFR-TKI tem uma segunda mutação de EGFR (T790M) na bolsa de ligação de ATP da tirosina quinase que pode alterar a afinidade do receptor em favor do ATP. Estas segundas mutações permitem que as células cancerígenas continuem a sinalizar através do EGFR

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5/107 mutante, sugerindo que em uma proporção de pacientes com resistência adquirida aos EGFR-TKIs, o crescimento e a proliferação tumoral permanecem dependentes do EGFR. Outros mecanismos de resistência intrínseca ou adquirida incluem a regulação positiva das sinalizações de desvio (tais como AXL, MET, ERBb2, etc), ativando mutações nas vias à jusante (PI3K, AKT, MEK, RAF), baixos niveis de mRNA ou polimorfismos de proteina pró-apoptótica BIM, indução de um programa de transcrição para EMT e alterações fenotipicas, ou indução de niveis elevados de tumor PD-L1. (Morgillo F, Delia Corte CM, Fasano M, et al. Mecanismos de resistência à fármacos direcionados ao EGFR: câncer de pulmão. ESMO Open 2016; 1: e000060).

[008] Existe uma necessidade médica significativa na técnica para um tratamento satisfatório do câncer conduzido por EGFR. Além das estratégias de terapias direcionadas de agente único delineadas acima na primeira linha e para superar a falta de resposta exibida pelos cânceres resistentes, os tratamentos combinados também podem ser promissores.

SUMÁRIO [009] Foi descoberto que a combinação de um inibidor de EGFR e um inibidor triplo de FAK, SRC e JAK2 fornece uma resposta robusta em cânceres direcionados por EGFR.

[0010] Em um aspecto, a divulgação fornece um método para

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6/107 o tratamento de câncer em um animal hospedeiro, compreendendo o método a etapa de administração ao animal hospedeiro de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticancerigeno adicional. Em algumas modalidades, o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de EGFR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0011] Em outro aspecto, a divulgação fornece um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer em um paciente, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um anticorpo anticancerigeno adicional agente. Em algumas modalidades, o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de EGFR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0012] Em outro aspecto, a invenção fornece a utilização de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, para o tratamento de câncer em um paciente em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticancerigeno adicional. Em algumas modalidades, o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de EGFR ou um sal farmaceuticamente aceitável do

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7/107 mesmo .

[0013] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, para uso no tratamento de câncer em um paciente, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz quantidade de pelo menos um agente anticancerígeno adicional. Em algumas modalidades, o agente anticancerígeno adicional é um inibidor de EGFR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] Em outro aspecto, a invenção fornece um medicamento compreendendo um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinado com um inibidor de EGFR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação fixa ou livre.

[0015] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição sinérgica de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e um inibidor de EGFR, em que os dois componentes entram em contato um com o outro em um locus.

[0016] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição sinérgica de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e um inibidor de EGFR, em que os dois componentes entram em contato um com o outro apenas no corpo humano.

[0017] Em algumas modalidades, o composto que inibe FAK,

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SRC e JAK2 é de fórmula I ou II

ou

em que [0019]

X é NR³ ou CHR³;

[0020] cada um de R¹ e

R² independentemente, H deutério

Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil c₂Cg alquinil

Cs-Cg cicloalquil e Cg-Cio aril independentemente, opcionalmente substituído por deutério halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cg alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil)

-N(Ci-C₆ alquil)2

-NHC(0)Ci-C₆ alquil

-N(Ci-C₆ alquil) C (0) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (0) NHCi-Cg alquil

N(Ci-C₆ alquil) C (0) NH2, -N (Ci-Cg alquil)C(0)NH Ci-C₆ alquil

NHC(Ο)N(alquil Ci-Cg) 2, N (alquil Ci-Cg)

C(O)N (alquil Ci-Cg)₂

NHC(O)OCi-C₆ alquil, N (alquil Ci-C₆)

C(0)alquil Ci-Cg

NHS (0) (alquil Ci-Cg) , NHS (0) 2 (alquil

Ci-Cg) , —N (alquil CiCg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N (Ci-Cg alquil) S (0) 2 (Ci-Cg alquil)

NHS(0)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, N(Ci-Cg alquil) S (0) NH2, -N(Ci-Cg alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-Cg alquil), NHS(O)₂NH (Ci-Cg alquil), —NHS(0)N(Ci—Cg alquil)2

NHS (0) ₂N(Ci-C₆ alquil)2

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N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S(0)₂NH (C1-C6 alquil), -N (Ci-Cg alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)₂, -N (CiCg alquil) S(O)₂N(Ci-Cg alquil) ₂, -CO₂H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) ₂, alquil S Ci-C₆, S(O) alquil Ci-C₆, -S (0) ₂ Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S(O)N (alquil Ci-C₆)₂, S (0) ₂N (Ci-Cs alquil) ₂, -P (Ci-Cg alquil) ₂, -P (0) (Ci-Cg alquil) ₂, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[0021] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou biciclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou biciclico é, independentemente, opcionalmente substituido por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

[0022] R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituido por halogênio, -OH, -CN, alquil

C1-C6 NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) ₂, CO₂H, C (0) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C(O)N (alquil CiCs)₂, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

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10/107 [0023] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [0024] n é 0 ou 1;

[0025] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0026] Em algumas modalidades, o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula I-a ou Il-a [0027] [0028] [0029] deutério

em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² é independentemente, H

C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil

C₂Cg alquinil

C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil),

-N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(O)Ci-C₆ alquil,

-N(Ci-C₆ alquil) C (O) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (O) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (Ο) NH2, -N (Ci-C₆ alquil)C(O)NH Ci-C₆ alquil, Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 39/190

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NHC (Ο) N (alquil Ci-C₆) 2, N(alquil Ci-C₆) C(O)N (alquil Ci-C₆) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N(alquil Ci-Cg) C (0) alquil Ci-Cg, NHS(0)(alquil Ci-C₆) , NHS(0)2 (alquil Ci-C₆) , -N(alquil Ci~ Cg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N(Ci-Cg alquil) S (0)2 (Ci-Cg alquil), NHS(0)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, N(Ci-C₆ alquil) S (0) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(0)NH (Ci-C₆ alquil), NHS(0) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (0) ₂N (Ci-C₆ alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(0)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(0)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(0)NH₂, C(0)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S(0) alquil Ci-C₆, -S (0) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S(O)N (alquil Ci-C₆)2, S (0) 2N (C1-C6 alquil) 2, -P (Ci-Cg alquil) 2, -P (0) (Ci-Cg alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[0030] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -0R⁵;

[0031] R⁴ é H, alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7

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12/107 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil C1-C6 NH2, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆)2, CO₂H, C(O)OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCs)₂, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monociclico de 5 a 7 membros;

[0032] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C₂-Cg, alquinil C₂-Cg, cicloalquil C3C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [0033] n é 0 ou 1;

[0034] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0035] Em algumas modalidades, o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula I-b ou Il-b [0036] [0037] [0038] deutério

I-b

em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² é independentemente, H

C1-C6 alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6

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13/107 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(O)Ci-C₆ alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (O) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (O) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (O) NH₂, -N (Ci-C₆ alquil)C(O)NH Ci-C₆ alquil, NHC (O) N (alquil Ci-C₆) 2, N (alquil Ci-C₆) C (O) N (alquil Ci-C₆) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cs) C (O) alquil Ci-Cs, NHS (O) (alquil Ci-C₆) , NHS (O) 2 (alquil Ci-C₆) , -N (alquil Ci~ Cs)S(O) (alquil Ci-Cs) , -N (Ci-Cs alquil) S (O) 2 (Ci-Cs alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH2, N(C1-C₆ alquil) S (O) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-C₆ alquil), NHS (O) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (O) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (O)₂N(Ci-C₆ alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (O) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(O)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S (O) alquil Ci-C₆, -S (O) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S (O) N (alquil Ci-C₆)2, S (Ο) 2N (C1-C6 alquil) 2, -P (Ci-Cs alquil) 2, -P (O) (Ci-Cs alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[0039] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil,

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14/107 heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituido por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

[0040] R⁴ é H, alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituido por halogênio, -OH, -CN, alquil C1-C6 NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) 2, CO₂H, C (0) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C(O)N (alquil CiCg)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

[0041] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e

[0042]	n é	0 ou 1;
[0043]	ou	um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0044]	Em	algumas modalidades dos aspectos acima, o
composto	que	inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula

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[0045] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0046]	Em	algumas	modalidades	dos	aspectos	acima, o
inibidor	de	EGFR é um	anticorpo ou	um	inibidor de	molécula
pequena.	Em	algumas	modalidades	dos	aspectos	acima, o
inibidor	de	EGFR é um	anticorpo. Em	algumas modali	dades dos

aspectos acima, o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab. Em algumas modalidades dos aspectos acima, ο inibidor de EGFR é um inibidor de molécula pequena. Em algumas modalidades dos aspectos acima, o inibidor de molécula pequena é o afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, erlotinib, gefitinib, HKI

357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, WZ 3146, WZ 4002, WZ 8040, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0047] Modalidades adicionais, características e vantagens da divulgação serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da divulgação. Os compostos da presente divulgação podem ser descritos como modalidades em qualquer uma das seguintes cláusulas

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16/107 enumeradas. Deve ser entendido que qualquer das modalidades aqui descritas pode ser utilizada em ligação com quaisquer outras modalidades aqui descritas na medida em que as modalidades não contradizem uma a outra.

[0048] 1. Um método para tratamento de câncer em um animal hospedeiro, compreendendo o método a etapa de administração ao animal hospedeiro de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, uma agente anticâncer adicional.

[0049] 2. O método, de acordo com a cláusula 1, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula I ou II [0050] [0051] [0052] deutério

I

em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² independentemente, H

C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil c₂Cg alquinil

C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril

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17/107 independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(O)Ci-C₆ alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (O) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (O) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (O) NH₂, -N (Ci-C₆ alquil) C (O) NH Ci-C₆ alquil, NHC (O) N (alquil Ci-C₆) 2, N (alquil Ci-C₆) C (O) N (alquil Ci-C₆) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cs) C (O) alquil Ci-Cs, NHS (O) (alquil Ci-C₆) , NHS (O) 2 (alquil Ci-C₆) , -N (alquil CiCs)S(O) (alquil Ci-Cs) , -N (Ci-Cs alquil) S (O) 2 (Ci-Cs alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH2, N(C1-C₆ alquil) S (O) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S (Ο) 2NH2, NHS(O)NH (Ci-C₆ alquil), NHS (O) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (O) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (O) ₂N (Ci-C₆ alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (O) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(O)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S (O) alquil Ci-C₆, -S (O) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S (O) N (alquil Ci-C₆)2, S (Ο) 2N (C1-C6 alquil) 2, -P (Ci-Cs alquil) 2, -P (O) (Ci-Cs alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[0053] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com

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18/107 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

[0054] R⁴ é H, alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil C1-C6 NH2, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆)2, CO₂H, C(O)OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCs)₂, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

[0055] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C₂-C6, alquinil C₂-C6, cicloalquil C3C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [0056] n é 0 ou 1;

[0057] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0058] 3. O método, de acordo com a cláusula 1 ou 2, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto da fórmula

FF-

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19/107 [0059] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0060] 4. O método, de acordo com as cláusulas de 1 a 3, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da

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bexiga,	câncer dos	ossos,	câncer	cervical,	câncer uterino,
câncer	testicular,	câncer	retal,	câncer do	rim, câncer do
figado	e câncer do	pulmão.

[0061] 5. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 4, em que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas metastático, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço metastático, câncer colorretal, câncer colorretal metastático, câncer de pâncreas ou câncer de pâncreas metastático.

[0062] 6. O método, de acordo com a cláusula 4, em que o câncer é câncer do pulmão de células não pequenas.

[0063] 7. O método, de acordo com a cláusula 4, em que o câncer é câncer colorretal.

[0064] 8. O método, de acordo com a cláusula 4, em que o câncer é câncer de pâncreas.

[0065] 9. O método, de acordo com a cláusula 4, em que o câncer é câncer de mama triplo negativo.

[0066] 10. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 9, em que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de EGFR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00 67] 11. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 10, em que o agente anticancerigeno

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adicional	é um	anticorpo	de	EGFR ou	um inibidor de molécula
pequena de	: EGFR.
[0068]	12 .	0 método,	de	acordo	com qualquer uma das
cláusulas	de	1 a 10,	em	que o	agente anticancerígeno
adicional	é um	anticorpo	de	EGFR.

[0069] 13. O método, de acordo com a cláusula 13, em que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

[0070]	14 .	0 método	, de acordo	com qualquer uma	das
cláusulas	de	1 a 10,	em que o	agente anticancerígeno
adicional	é um inibidor	de molécula	pequena de EGFR.
[0071]	15 .	0 método,	de acordo com a cláusula 14, em	que

o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0072] 16. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 9, em que o agente anticanceroso adicional é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0073] 17. O método, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 9, em que o agente anticancerígeno adicional é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0074] 18. O método, de acordo com qualquer uma das

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22/107 cláusulas de 1 a 9, em que o agente anticancerigeno adicional é o erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo .

[0075] 18a. O método de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 9, em que o agente anticancerigeno adicional é o icotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0076] 19. Um composto que inibe FAK

SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento de câncer em um paciente, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticancerigeno adicional.

[0077] 20. O composto, de acordo com cláusula 19 em que o composto que inibe FAK

SRC e JAK2 de fórmula I ou

II

I ou

em que [0079]

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² independentemente deutério

C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que

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23/107 cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituido por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(O)Ci-Cg alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (O) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (O) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (Ο) NH2, -N (Ci-Cg alquil)C(O)NH Ci-C₆ alquil, NHC (O) N (alquil Ci-C₆) 2, N (alquil Ci-C₆) C (O) N (alquil Ci-C₆)₂, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cg) C (O) alquil Ci-Cg, NHS (O) (alquil Ci-C₆) , NHS (O) 2 (alquil Ci-C₆) , -N (alquil CiCg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N (Ci-Cs alquil) S (O) 2 (Ci-Cg alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH2, N(C1-C₆ alquil) S (Ο) NH2, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-Cg alquil), NHS (O) ₂NH (Ci-Cg alquil), -NHS (O) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (O)₂N(Ci-Cg alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (O) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(O)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S (O) alquil Ci-C₆, -S (O) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S (O) N (alquil Ci-C₆)₂,

S (Ο) 2N (C1-C6 alquil) 2, -P(Ci-Cg alquil) 2, -P (O) (Ci-Cg alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[0081] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril

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24/107 mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

[0082] R⁴ é H, alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil Ci-C₆ NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) 2, CO₂H, C (O) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCs)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

[0083] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3Cô, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [0084] n é 0 ou 1;

[0085] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0086] 21. O composto, de acordo com a cláusula 19, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto da fórmula

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25/107 [0087] [0088]

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

.

O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 19 a 21, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo de ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intrahepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à

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26/107 castração, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da bexiga, câncer dos ossos, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular, câncer retal, câncer do rim, câncer do figado e câncer do pulmão.

[008 9] 23. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 19 a 21, em que o câncer é câncer do pulmão de células não pequenas.

[0090]	24 .	0	composto, de	acordo	com	qualquer	uma	das
cláusulas	de	19	a 21, em que o	câncer	é câncer colorretal.
[0091]	25.	0	composto, de	acordo	com	qualquer	uma	das
cláusulas	de	19	a 21, em que o	câncer	é câncer de pâncreas.
[0092]	26.	0	composto, de	acordo	com	qualquer	uma	das
cláusulas	de	19	a 21, em que	o câncer é	uma mama triplo
negativo.
[0093]	27 .	0	composto, de	acordo	com	qualquer	uma	das
cláusulas	de	19	a 21, em que o	câncer	é carcinoma de	células
escamosas	da	cabeça e pescoço.
[0094]	28 .	0	composto, de	acordo	com	qualquer	uma	das

cláusulas de 19 a 27, em que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de EGFR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0095] 29. O composto, de acordo com qualquer uma das

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27/107 cláusulas de 19 a 27, em que o agente anticancerígeno adicional é um anticorpo de EGFR ou um inibidor de molécula pequena de EGFR.

[00 96] 30. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 19 a 27, em que o agente anticancerígeno adicional é um anticorpo de EGFR.

[0097] 31. O composto, de acordo com a cláusula 30, em que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

[00 98] 32. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 19 a 27, em que o agente anticancerígeno adicional é um inibidor de molécula pequena de EGFR.

[0099] 33. O composto, de acordo com a cláusula 32, em que o inibidor de moléculas pequenas é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00100] 34. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 19 a 27, em que o agente anticancerígeno adicional é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00101] 35. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 19 a 27, em que o agente anticancerígeno adicional é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente

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28/107 aceitável do mesmo.

[00102] 36. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 19 a 27, em que o agente anticancerigeno adicional é o erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00103] 36a. O composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 19 a 27, em que o agente anticancerigeno adicional é icotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00104] 37. Uso de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, para tratar o câncer em um paciente em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticancerigeno adicional.

[00105] 38. O composto, de acordo com a cláusula 37, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula I ou

II

I II

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29/107 [00106] em que [00107] X é NR³ ou CHR³;

[00108] cada um de R¹ e R² é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-C6 alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(O)Ci-C₆ alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (O) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (O) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (O) NH₂, -N (Ci-C₆ alquil) C (O) NH Ci-C₆ alquil, NHC (O) N (alquil Ci-C₆) 2, N (alquil Ci-C₆) C (O) N (alquil Ci-C₆) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cs) C (O) alquil Ci-Cg, NHS (O) (alquil Ci-C₆) , NHS (O) 2 (alquil Ci-C₆) , -N (alquil CiCs)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N (Ci-Cs alquil) S (O) 2 (Ci-Cs alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, N(C1-C₆ alquil) S (O) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-C₆ alquil), NHS (O) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (O) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (O) ₂N (Ci-C₆ alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (O) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiC6 alquil) S(O)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S (O) alquil Ci-C₆, -S (O) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S (O) N (alquil Ci-C₆)2,

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30/107

S (Ο) 2N (Ci-Cg alquil) 2, -P (Ci-Cg alquil) 2, -P (0) (Ci-Cg alquil) 2,

C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[00109] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou biciclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou biciclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

[00110] R⁴ é H, alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil Ci-C₆ NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) 2, CO₂H, C (O) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCg)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

[00111] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil Ci-Cg, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3Cg, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [00112] n é 0 ou 1;

[00113] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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31/107 [00114] 39. O uso, de acordo com a cláusula 37, em que ο composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto da fórmula.

[00115] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00116] 40. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 39, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo de ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 60/190

32/107 pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da

bexiga,	câncer dos	ossos,	câncer	cervical,	câncer uterino,
câncer	testicular,	câncer	retal,	câncer do	rim, câncer do
fígado	e câncer do	pulmão.

[00117] 41. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 40, em que o câncer é câncer do pulmão de células não pequenas.

[00118] 42. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 40, em que o câncer é câncer colorretal.

[00119] 43. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 40, em que o câncer é câncer de pâncreas.

[00120] 44. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 40, em que o câncer é câncer de mama triplo negativo.

[00121] 45. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 40, em que o câncer é carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço.

[00122] 46. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 45, em que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de EGFR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 61/190

33/107 [00123] 47. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 45, em que o agente anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR ou um inibidor de molécula pequena de EGFR.

[00124] 48. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 45, em que o agente anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR.

[00125] 49. O uso, de acordo com a cláusula 48, em que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

[00126] 50. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 45, em que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de molécula pequena de EGFR.

[00127] 51. O uso, de acordo com a cláusula 50, em que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00128] 52. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 45, em que o agente anticancerigeno adicional é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00129] 53. A utilização de acordo com qualquer uma das cláusulas 37 a 45, em que o agente anticancerigeno adicional é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 62/190

34/107 [00130] 54. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 45, em que o agente anticancerígeno adicional é o erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00131] 54a. O uso, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 37 a 45, em que o agente anticancerígeno adicional é o icotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00132] 55. Uma composição compreendendo um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, para uso no tratamento de câncer em um paciente, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticâncer adicional.

[00133] 56. A composição, de acordo com a cláusula 55, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula I ou II [00134] [00135] [00136]

I

II em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² é independentemente

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 63/190

35/107 deutério, Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(O)Ci-Cg alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (O) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (O) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (Ο) NH2, -N (Ci-Cg alquil)C(O)NH Ci-Cg alquil, NHC (O) N (alquil Ci-Cg) 2, N (alquil Ci-Cg) C (O) N (alquil Ci-Cg) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cg) C (O) alquil Ci-Cg, NHS (O) (alquil Ci-Cg) , NHS (O) 2 (alquil Ci-Cg) , -N (alquil CiCg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N (Ci-Cs alquil) S (O) 2 (Ci-Cg alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH2, N(C1-C₆ alquil) S (Ο) NH2, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-Cg alquil), NHS (O) ₂NH (Ci-Cg alquil), -NHS (O) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (O)₂N(Ci-Cg alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (O) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(O)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S (O) alquil Ci-C₆, -S (O) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S (O) N (alquil Ci-C₆)₂, S (Ο) 2N (C1-C6 alquil) 2, -P(Ci-Cg alquil) 2, -P (O) (Ci-Cg alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[00137] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil,

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 64/190

36/107

C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, com a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

[00138] R⁴ é H, alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil C1-C6 NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) ₂, CO₂H, C (O) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCs)₂, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

[00139] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C₂-Cg, alquinil C₂-Cg, cicloalquil C3C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [00140] néOoul;

[00141] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00142] 57. A composição, de acordo com a cláusula 55, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto da fórmula

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 65/190

37/107

[00143] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00144] 58. A composição, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 55 a 57, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intrahepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 66/190

38/107

castração.

, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso

e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da bexiga, câncer dos ossos, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular, câncer retal, câncer do rim, câncer do fígado e câncer do pulmão.

[00145] 59. A composição, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 55 a 58, em que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.

[00146]	60. A composição, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 55 a 58, em que o câncer é câncer colorretal.
[00147]	61. A composição, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 55 a 58, em que o câncer é câncer de pâncreas.
[00148]	62. A composição, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 55 a 58, em que o câncer é câncer de mama triplo

negativo.

[00149]	63. A composição, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 55 a 58, em que o câncer é carcinoma de células
escamosas	de cabeça e pescoço.
[00150]	64. A composição, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 55 a 63, em que o agente anticancerígeno
adicional	é um inibidor de EGFR ou um sal farmaceuticamente
aceitável	do mesmo.
[00151]	65. A composição, de acordo com qualquer uma das

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 67/190

39/107 cláusulas de 55 a 63, em que o agente anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR ou um inibidor de molécula pequena de EGFR.

[00152] 66. A composição, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 55 a 63, em que o agente anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR.

[00153] 67. A composição, de acordo com a cláusula 66, em que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

[00154] 68. A composição, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 55 a 63, em que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de molécula pequena de EGFR.

[00155] 69. A composição, de acordo com a cláusula 68, em que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00156]	70 .	A composição,	de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de	55 a 63, em	que	o agente anticancerigeno
adicional	é gefitinib, ou um	sal	farmaceuticamente aceitável
do mesmo.
[00157]	71.	A composição,	de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de	55 a 63, em	que	o agente anticancerigeno
adicional	é	osimertinib,	ou	um sal farmaceuticamente

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 68/190

40/107 aceitável do mesmo.

[00158] 72. A composição, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 55 a 63, em que o agente anticancerigeno adicional é o erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00159] 72a. A composição, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 55 a 63, em que o agente anticancerigeno adicional é o icotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00160] 73. Um medicamento que compreende um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinado com um inibidor de EGFR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação fixa ou livre.

[00161] 74. O medicamento, de acordo com a cláusula 73, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é da fórmula I ou II

R

I

R²

Ό

N

O

II

[00162] em que [00163] X é NR³ ou CHR³;

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 69/190

41/107 [00164] cada um de R¹ e R² é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(O)Ci-Cg alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (O) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (O) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (Ο) NH2, -N (Ci-Cg alquil)C(O)NH Ci-Cg alquil, NHC (O) N (alquil Ci-Cg) 2, N (alquil Ci-Cg) C (O) N (alquil Ci-Cg) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cg) C (O) alquil Ci-Cg, NHS (O) (alquil Ci-Cg) , NHS (O) 2 (alquil Ci-Cg) , -N (alquil CiCg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N (Ci-Cs alquil) S (O) 2 (Ci-Cg alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH2, N(C1-C₆ alquil) S (Ο) NH2, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-Cg alquil), NHS (O) ₂NH (Ci-Cg alquil), -NHS (O) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (O)₂N(Ci-Cg alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (O) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(O)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S (O) alquil Ci-Cg, -S (O) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S (O) N (alquil Ci-C₆)₂, S (Ο) 2N (Ci-Cg alquil) 2, -P(Ci-Cg alquil) 2, -P (O) (Ci-Cg alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 70/190

42/107 [00165] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

[00166] R⁴ é H, alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil C1-C6 NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) 2, CO₂H, C (O) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCs)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

[00167] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [00168] n é 0 ou 1;

[00169] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00170] 75. O medicamento, de acordo com a cláusula 73, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto da

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 71/190

43/107 fórmula

[00171] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00172] 76. O medicamento, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 73 a 75, em que o medicamento fornece um efeito sinérgico em um câncer selecionado do grupo consistindo de

ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 72/190

44/107 pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da

[00173] 77. O medicamento, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 73 a 76, em que o câncer é câncer do pulmão de células não pequenas.

[00174]	78. 0	medicamento, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 7 3	a 76, em que o câncer é câncer colorretal.
[00175]	79. 0	medicamento, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 7 3	a 76, em que o câncer é câncer pancreático.
[00176]	80. 0	medicamento, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 7 3	a 76, em que o câncer é câncer de mama triplo
negativo. [00177]	81. 0	medicamento, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 7 3	a 76, em que o câncer é carcinoma de células
escamosas	de cabeça e pescoço.
[00178]	82. 0	medicamento, de acordo com qualquer uma das
cláusulas	de 7 3	a 81, em que o inibidor de EGFR é um anticorpo

ou um inibidor de molécula pequena.

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 73/190

45/107 [00179] 83. O medicamento, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 73 a 81, em que o inibidor de EGFR é um anticorpo.

[00180] 84. O medicamento, de acordo com a cláusula 83, em que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

[00181] 85. O medicamento, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 73 a 81, em que o inibidor de EGFR é um inibidor de molécula pequena.

[00182] 86. O medicamento, de acordo com a cláusula 85, em que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, erlotinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00183] 87. O medicamento, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 73 a 81, em que o inibidor de EGFR é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00184] 88. O medicamento, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 73 a 81, em que o inibidor de EGFR é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00185] 89. O medicamento, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 73 a 81, em que o inibidor de EGFR é erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00186] 89a. O medicamento, de acordo com qualquer uma das

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 74/190

46/107 cláusulas de 73 a 81, em que o agente anticancerigeno adicional é icotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00187] 90. Uma composição sinérgica de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e um inibidor de EGFR, em que os dois componentes entram em contato um com o outro em um locus.

[00188] 91. A composição sinérgica, de acordo com a cláusula 90, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é da fórmula I ou II [00189] [00190] [00191] deutério

I

em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² é independentemente, H

-N(Ci-C₆ alquil) 2,

-NHC(O)Ci-C₆ alquil,

-N(Ci-C₆

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47/107 alquil) C (0) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (0) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (0) NH₂, -N (Ci-C₆ alquil)C(0)NH Ci-C₆ alquil, NHC(0)N(alquil Ci-C₆) 2, N(alquil Ci-C₆) C(O)N (alquil Ci-C₆) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N(alquil Ci-Cg) C (0) alquil Ci-Cg, NHS(0)(alquil Ci-C₆) , NHS(0)₂ (alquil Ci-C₆) , -N(alquil Ci~ Cg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N(Ci-Cg alquil) S (0) ₂ (Ci-Cg alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, N(Ci-C₆ alquil) S (0) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-C₆ alquil), NHS(0) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) ₂, NHS (0) ₂N (Ci-C₆ alquil) ₂, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (Ci-Cg alquil), -N (Ci-Cg alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)₂, -N (CiCg alquil) S(O)₂N(Ci-Cg alquil) ₂, -CO₂H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) ₂, alquil S Ci-C₆, S(0) alquil Ci-C₆, -S (0) ₂ Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S(O)N (alquil Ci-C₆)₂, S (0) ₂N (Ci-Cg alquil) ₂, -P (Ci-Cg alquil) ₂, -P (0) (Ci-Cg alquil) ₂, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[00192] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C₂-Cg alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C₂-C6 alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs

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48/107 haloalquil ou -OR⁵;

[00193] R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituido por halogênio, -OH, -CN, alquil C1-C6 NH2, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆)₂, CO₂H, C(O)OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCs)₂, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

[00194] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C₂-Cg, alquinil C₂-Cg, cicloalquil C3C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [00195] n é 0 ou 1;

[00196] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00197] 92. A composição sinérgica, de acordo com a cláusula 90, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto de fórmula

[00198] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00199] 93. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 92, em que o locus é um câncer ou

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49/107 uma célula cancerosa.

[00200] 94. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 92, em que o locus é um câncer selecionado do grupo consistindo de ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da

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50/107 laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da

[00201] 95. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 93, em que o câncer é câncer do pulmão de células não pequenas.

[00202] 96. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 93, em que o câncer é câncer colorretal.

[00203] 97. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 93, em que o câncer é câncer de pâncreas.

[00204] 98. A composição, sinérgica de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 93, em que o câncer é câncer de mama triplo negativo.

[00205] 99. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 93, em que o câncer é carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço.

[00206] 100. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 99, em que o inibidor de EGFR é um anticorpo ou um inibidor de molécula pequena.

[00207] 101. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 99, em que o inibidor de EGFR é um anticorpo.

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51/107 [00208] 102. A composição sinérgica, de acordo com a cláusula 101, em que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

[00209] 103. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 99, em que o inibidor de EGFR é um inibidor de molécula pequena.

[00210] 104. Composição sinérgica, de acordo com a cláusula 103, em que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00211] 105. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 99, em que o inibidor de EGFR é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00212] 106. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 99, em que o inibidor de EGFR é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00213] 107. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 99, em que o inibidor de EGFR é erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do

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52/107 mesmo .

[00214] 107a. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 90 a 99, em que o agente anticancerigeno adicional é o icotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00215] 108. Uma composição sinérgica de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e um inibidor de EGFR, onde os dois componentes entram em contato um com o outro apenas no corpo humano.

[00216] 109. A composição sinérgica, de acordo com a cláusula 90, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é da fórmula I ou II [00217] [00218] [00219] deutério

I

II em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² é independentemente, H

C1-C6 alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C₂-Cg alquenil c₂Cg alquinil

C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril

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53/107 independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(O)Ci-C₆ alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (O) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (O) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (Ο) NH2, -N (Ci-C₆ alquil) C (O) NH Ci-C₆ alquil, NHC (O) N (alquil Ci-C₆) 2, N (alquil Ci-C₆) C (O) N (alquil Ci-C₆) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cs) C (O) alquil Ci-Cs, NHS (O) (alquil Ci-C₆) , NHS (O) 2 (alquil Ci-C₆) , -N (alquil CiCs)S(O) (alquil Ci-Cs) , -N (Ci-Cs alquil) S (O) 2 (Ci-Cs alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH2, N(C1-C₆ alquil) S (Ο) NH2, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-C₆ alquil), NHS (O) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (O) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (O) ₂N (Ci-C₆ alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (O) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(O)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S (O) alquil Ci-C₆, -S (O) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S (O) N (alquil Ci-C₆)2, S (Ο) 2N (C1-C6 alquil) 2, -P (Ci-Cs alquil) 2, -P (O) (Ci-Cs alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[00220] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com

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54/107 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

[00221] R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil Ci-C₆ NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) 2, CO₂H, C(O)OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCs)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

[00222] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3Cô, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [00223] n é 0 ou 1;

[00224] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00225] 110. A composição sinérgica, de acordo com a cláusula 108, em que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto de fórmula

FF-

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55/107 [00226] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00227] 111. A composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 108 a 110, em que o inibidor de EGFR é um anticorpo de EGFR ou um inibidor de molécula pequena de EGFR.

[00228]	112	. A	composição	sinérgica,	de	acordo com	a
cláusula	111,	em	que o inibidor de EGFR é	um	anticorpo.
[00229]	113	. A	composição	sinérgica,	de	acordo com	a
cláusula	112,	em	que o anticorpo é cetuximab,	n e c i t umumab	ou

panitumumab.

[00230]	114 . A	composição sinérgica,	de	acordo com a
cláusula	111, em	que o inibidor de EGFR	é	um inibidor de
molécula	pequena.
[00231]	115. A	composição sinérgica,	de	acordo com a
cláusula	114, em	que o inibidor de molécula pequena é
afatinib,	brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033),
dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI		357, icotinib,

lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, sais neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF06747775, rociletinib, vandetanib, ou farmaceuticamente aceitáveis .

[00232] 116.

composição sinérgica de acordo com cláusula 114, em que o inibidor de EGFR é gefitinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00233] 117.

composição sinérgica, de acordo com

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cláusula	114, em que o inibidor de EGFR é	osimertinib,	ou	um
sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00234]	118. A composição sinérgica,	de	acordo	com	a
cláusula	114, em que o inibidor de EGFR	é erlotinib,	ou	um
sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00235]	119. A composição sinérgica,	de	acordo	com	a

cláusula 114, em que o agente anticancerígeno adicional é o icotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [00236] A Figura la mostra a viabilidade celular % do inibidor de EGFR gefitinib, Composto 1 e gefitinib e Composto 1 em células PC9 em várias doses. (O) gefitinib; (□) Composto 1; (Δ) gefitinib + Composto 1.

[00237]	A	Figura lb mostra o	índice de	Combinação	(Cl)	do
inibidor	de	EGFR gefitinib e o	Composto 1	em células	PC9.	Cl
= 0,685.
[00238]	A	Figura 2a mostra	a viabilidade celular %	do
inibidor	de	EGFR osimertinib,	Composto	1 e osimertinib	e

Composto 1 em células PC9 em várias doses. (O) osimertinib;

(□) Composto 1; (Δ) osimertinib + Composto 1.

[00239]	A	Figura	2b mostra o	índice de	Combinação	(Cl)	do
inibidor	de	EGFR os	imertinib e	Composto 1	em células	PC9.	Cl
= 0, 600 .
[00240]	A	Figura	3a mostra	a viabilidade celular %	do
inibidor	de	EGFR	gefitinib,	Composto	1, e gefitinib	e

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Composto 1 em células H1975 em várias doses. (0) gefitinib;

(□) Composto 1; (Δ) gefitinib + Composto 1.

[00241] A Figura 3b mostra o índice de Combinação (Cl) do inibidor de EGFR gefitinib com o Composto 1 em células H1975. Cl = 0,845.

[00242] A Figura 4a mostra a viabilidade celular % do inibidor de EGFR osimertinib, Composto 1, e osimertinib e Composto 1 em células H1975 em várias doses. (O) osimertinib; (□) Composto 1; (Δ) osimertinib + Composto 1.

[00243] A Figura 4b mostra o índice de Combinação (Cl) do inibidor de EGFR osimertinib com Composto 1 em células H1975. Cl = 0,612 .

[00244] A Figura 5a mostra imagens de colonização de controle, inibidor de EGFR, gefitinib, Composto 1 e a combinação de gefitinib com Composto 1 em células PC9.

[00245] A Figura 5b mostra a representação gráfica do % de área colonizada de controle, do inibidor de EGFR gefitinib, do Composto 1 e da combinação de gefitinib com o Composto 1 em células PC9. (A) controle; (B) gefitinib; (C) Composto 1; (D) gefitinib + Composto 1.

[00246] A Figura 6a mostra imagens de colonização de controle, inibidor de EGFR, osimertinib, Composto 1 e a combinação de osimertinib com Composto 1 em células PC9.

[00247] A Figura 6b mostra a representação gráfica do % de área colonizada de controle, do inibidor de EGFR osimertinib,

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58/107 do Composto 1 e da combinação de osimertinib com o Composto em células PC9. (A) controle; (B) osimertinib; (C) Composto

1; (D) osimertinib + Composto 1.

[00248] A Figura 7a mostra imagens de colonização de controle, inibidor de EGFR, gefitinib, Composto 1, e a combinação de gefitinib com Composto 1 em células H1975.

[00249] A Figura 7b mostra a representação gráfica do % de área colonizada de controle, do inibidor de EGFR gefitinib, do Composto 1 e da combinação de gefitinib com o Composto 1 em células H1975. (A) controle; (B) gefitinib; (C) Composto 1; (D) gefitinib + Composto 1.

[00250] A Figura 8a mostra imagens de colonização de controle, inibidor de EGFR, osimertinib, Composto lea combinação de osimertinib com Composto 1 em células Hl975.

[00251] A Figura 8b mostra a representação gráfica do % de área colonizada de controle, do inibidor de EGFR osimertinib, do Composto 1, e da combinação de osimertinib com o Composto 1 em células H1975. (A) controle; (B) osimertinib; (C) Composto 1; (D) osimertinib + Composto 1.

[00252] A Figura 9 mostra a anti-proliferação do Composto 1, osimertinib, ou a combinação do Composto 1 e osimertinib em Células NCI-H1975. (·) Composto 1, IC50 = 4000 nM; (□) osimertinib, IC50 (parcial) = 13,4 nM; () Composto 1 (1 μΜ) + osimertinib, IC50 = 100 nM; ( Composto 1 (3 μΜ) + osimertinib, IC50 = 3 nM.

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59/107 [00253] A Figura 10 mostra a antiproliferação do Composto

1, erlotinib, ou da combinação do Composto 1 e erlotinib em células NCI-H1975. (·) Composto 1, IC50 = 4000 nM; (A) erlotinib, IC50 = 6236 nM; (♦) Composto 1 (1 μΜ) + erlotinib,

IC50 = 5000 nM; (0)	Composto 1	(3 μΜ)	+ erlotinib	IC₅o = 1000
nM.
[00254] A Figura	11 mostra	imagens	de gel que	demonstram
que o Composto 1	inibia de	forma	dependente	da dose a

fosforilação da paxilina.

[00255] A Figura 12 mostra a inibição das vias de sinalização STAT3, ERK e AKT pelo Composto 1, osimertinib (AZD9291), erlotinib, Composto 1 + osimertinib (AZD9291), e Composto 1 + erlotinib em uma concentração μΜ.

DESCRIÇÃO DETALHADA [00256] Antes da presente invenção ser ainda descrita, é para ser entendido que esta invenção não está limitada a modalidades particulares descritas, como tal pode, evidentemente, variar. É também para ser entendido que a terminologia usada aqui é com o propósito de descrever apenas modalidades particulares, e não pretende ser limitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.

[00257] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é vulgarmente entendido por um especialista

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60/107 na técnica a qual esta invenção pertence. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações aqui referidas são incorporadas por referência na sua totalidade. Se uma definição estabelecida nesta seção for contrária ou inconsistente com uma definição estabelecida em uma patente, pedido ou outra publicação que é incorporada ao presente por referência, a definição estabelecida nesta seção prevalece sobre a definição aqui incorporada por referência.

[00258] Como aqui utilizado e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma e o incluem os referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. É ainda notado que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração destina-se a servir como base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como somente, apenas e similares em conexão com a recitação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação negativa.

[00259] Como usados aqui, os termos incluindo, contendo e compreendendo são usados em seu sentido aberto e não limitativo.

[00260] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas fornecidas aqui não são qualificadas com o termo cerca de. Entende-se que, quer o termo cerca de seja usado explicitamente ou não, toda quantidade dada aqui deve referir-se ao valor real dado, e

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61/107 também se refere à aproximação a tal valor dado que seria razoavelmente inferido com base na habilidade ordinária na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal valor dado. Sempre que um rendimento é dado em percentagem, tal rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado em relação à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob as condições estequiométricas particulares. Concentrações que são dadas como porcentagens referem-se a proporções de massa, a menos que indicado de maneira diferente.

[00261] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um especialista na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos também podem ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em relação aos quais as publicações são citadas.

[00262] Exceto conforme indicado de outro modo, os métodos e técnicas das presentes modalidades são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem

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62/107 conhecidos na técnica e tal como descrito em várias referências gerais e mais especificas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação. Ver, por exemplo, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Fifth Edition, WileyInterscience, 2001.

[00263] A nomenclatura quimica para os compostos aqui descritos foi geralmente derivada utilizando o ACD/Name 2014 (ACD/Labs) ou ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer) comercialmente disponiveis.

[00264] É apreciado que certas características da invenção, que são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades pertencentes aos grupos químicos representados pelas variáveis são especificamente abrangidas pela presente invenção e são divulgadas aqui como se cada uma e todas as combinações fossem divulgadas individualmente e explicitamente, na medida em que tais combinações abrangem compostos que são

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63/107 compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados quanto à atividade biológica). Além disso, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas modalidades que descrevem tais variáveis são também especificamente abrangidas pela presente invenção e são aqui divulgadas como se cada e todas as sub-combinações de grupos químicos fossem aqui individualmente e explicitamente divulgadas.

[00265] Como aqui utilizado, o termo quantidade terapeuticamente eficaz se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um paciente, o que inclui o alívio dos sintomas da doença ou do distúrbio a ser tratado. Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que pode tratar ou aliviar a doença ou sintomas. O nível específico de dose terapeuticamente eficaz para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; atividade do composto específico utilizado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente: o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentemente com o composto especifico utilizado; e fatores semelhantes. Uma

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64/107 dose exemplifreativa está na faixa de cerca de 0,1 mg a 1 g por dia, ou cerca de 1 mg a 50 mg por dia, ou cerca de 50 a 250 mg por dia, ou cerca de 250 mg a 1 g por dia. A dosagem total pode ser dada em unidades de dosagem única ou dividida (por exemplo, BID, TID, QID).

[00266] Como usado aqui, o termo doença inclui, mas não está limitado a câncer, dor, psoríase, artrite reumatoide, policitemia vera, trombocitemia essencial, colite ulcerativa, e metaplasia mielóide com mielofibrose.

[00267] Como usado aqui, o termo câncer inclui, mas não está limitado a, ALCL, câncer de pulmão, tal como câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), incluindo adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas de pulmão, carcinoma de células grandes e tumores neuroendócrinos de células grandes, câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, tal como câncer de mama triplo negativo, câncer de mama triplo positivo, câncer de mama ER+ e câncer de mama superexpressando HER2, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide, como câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer gástrico, tal como adenocarcinoma gástrico, câncer colorretal (CCR), tumor miofibroblástico inflamatório,

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65/107 angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer papilar da tireoide, neoplasias do tipo spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma cerebral de baixo grau, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda do tipo Ph, carcinoma da tireoide, câncer de pele, tais como melanoma cutâneo de pele, cabeça e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), glioma CLM pediátrico, câncer de próstata, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma de Hodgkin e câncer de endométrio seroso e de células claras. Será apreciado que o termo câncer inclui tanto tumores primários ou tumores primários quanto cânceres metastáticos ou tumores metastáticos. Por exemplo, NSCLC metastático, CRC metastático, câncer pancreático metastático, câncer de mama metastático com superexpressão de HER2, carcinoma colorretal que expressa EGFR metastático, HNSCC metastático e semelhantes. Será apreciado que o termo câncer inclui cânceres que envolvem a regulação positiva de certos genes ou mutações genéticas em certos genes que podem levar à progressão da doença, tal regulação positiva do receptor do fator de crescimento epidérmico.

[00268] Como aqui utilizado, o termo inibidor de EGFR

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66/107 inclui, mas não está limitado a qualquer composto ou agente conhecido na técnica para inibir o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, também conhecido como ErbB-1 ou HER-1) . Será apreciado que o inibidor de EGFR inclui agentes direcionados que exibem especificidade para o EGFR ou são direcionados para cânceres que expressam EGFR. Será apreciado que um composto ou agente que inibe EGFR pode ser uma molécula biológica, tal como um anticorpo (por exemplo, um anticorpo monoclonal ou mAb), um fármaco/inibidor de molécula pequena ou um agente alvo. Exemplos de inibidores de EGFR adequados incluem, mas não estão limitados a afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, erlotinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, WZ 3146, WZ 4002, WZ 8040 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Veja, por exemplo, Pat. U.S. No. 6.002.008, Pat. U.S. No. 7.019.012, Pat. U.S. No. 6.251.912, WO 02/50043, WO 2004/074263, WO 2005/037824, WO 2008150118 (especificamente o composto do Exemplo 36, 1(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino) -7-metoxiquinazolin6-iloxi) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona, ou seus sais formados com aditivos ácidos, como divulgado no documento WO 2011155793).

Definições químicas

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67/107 [00269] Como aqui utilizado, o termo alquil inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada e contém de 1 a 20 átomos de carbono. É para ser entendido ainda que, em certas modalidades, o alquil pode ter, com vantagem, um comprimento limitado, incluindo C1-C12, C1-C10, C1-C9, Ci-Cs, C1-C7, C1-C6 e C1-C4 · Ilustrativamente, tais grupos alquil de comprimento particularmente limitado, incluindo Ci-Cs, C1-C7, Ci-Cs e C1-C4 e semelhantes, podem ser referidos como alquil inferior. Grupos alquil ilustrativos incluem, mas não estão limitados a metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, neopentil, hexil, heptil, octil e similares. Alquil pode ser substituído ou não substituído, grupos substituintes típicos incluem cicloalquil, aril, heteroaril, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonil, oxo, (=0), tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, Ntiocarbamil, C-amido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, nitro e amino, ou como descrito nas várias modalidades aqui fornecidas. Será entendido que alquil pode ser combinado com outros grupos, tais como aqueles fornecidos acima, para formar um alquil funcionalizado. A título de exemplo, a combinação de um grupo alquil, como aqui descrito, com um grupo carboxi pode ser referido como um grupo carboxialquil. Outros exemplos não limitativos incluem

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68/107 hidroxialquil, aminoalquil e semelhantes.

[00270] Como aqui utilizado, o termo alquenil inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e contém de 2 a 20 átomos de carbono, e também inclui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono (isto é, C = C) . Será entendido que, em certas modalidades, o alquenil pode ter, com vantagem, um comprimento limitado, incluindo C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6 e C2-C4 · Ilustrativamente, esses grupos alquenil de comprimento particularmente limitados, incluindo C2-C8, C2-C7, C2-C6 e C2-C4 podem ser referidos como alquenil inferior. Alquenil pode ser não substituido, ou substituido como descrito para alquil ou como descrito nas várias modalidades aqui fornecidas. Grupos alquenil ilustrativos incluem, mas não estão limitados a etenil, 1propenil, 2-propenil, 1-, 2-, ou 3-butenil e semelhantes.

[00271] Como aqui utilizado, o termo alquinil inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e contém de 2 a 20 átomos de carbono, e também inclui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono (isto é, C=C). Será entendido que, em certas modalidades, o alquinil pode cada um ser vantajosamente de comprimento limitado, incluindo C2C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6 e C2-C4 · Ilustrativamente, esses grupos alquinil de comprimento particularmente limitados, incluindo C2-C8, C2-C7, C2-C6 e C2-C4 podem ser referidos como alquinil inferior. Alquinil pode ser não substituido, ou

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69/107 substituído como descrito para alquil ou como descrito nas várias modalidades aqui fornecidas. Grupos alquinil ilustrativos incluem, mas não estão limitados a etinil, 1propinil, 2-propinil, 1-, 2-, ou 3-butinil e semelhantes.

[00272] Como aqui utilizado, o termo aril se refere a um grupo monocíclico ou policíclico de anéis fundidos de carbono de 6 a 12 átomos de carbono que possui um sistema de elétron pi completamente conjugado. Será entendido que, em certas modalidades, o aril pode ser vantajosamente de tamanho limitado, tal como Cg-Cio aril. Grupos aril ilustrativos incluem, mas não estão limitados a fenil, naftalenil e antracenil. O grupo aril pode ser não substituído, ou substituído como descrito para alquil ou como descrito nas várias modalidades aqui fornecidas.

[00273] Tal como é aqui utilizado, o termo cicloalquil se refere a um anel monocíclico de carbono de 3 a 15 membros, incluindo um anel bicíclico fundido com 5 membros/6 membros ou 6 membros/6 membros, ou um anel fundido multicíclico (um sistema de anel fundido significa que cada anel do sistema compartilha um grupo adjacente de átomos de carbono com o outro anel no sistema) , onde um ou mais dos anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas o cicloalquil não contém um sistema de elétron pi completamente conjugado. Será entendido que, em certas modalidades, o cicloalquil pode ser vantajosamente de tamanho limitado, tal como C3-C13,

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C3-C9, Cs-Cg e C₄-Cg. Cicloalquil pode ser não substituído, ou substituído como descrito para alquil ou como descrito nas várias modalidades aqui fornecidas. Grupos cicloalquil ilustrativos incluem, mas não estão limitados a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclo-hexil, ciclo-hexenil, ciclo-heptil, adamantil, norbornil, norbornenil, 9H-fluoren-9-il e semelhantes. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquil mostrados em representações gráficas incluem as seguintes entidades, na forma de frações adequadamente ligadas:

>.□,0.0.0.O.o.O.O.O

[00274] Como aqui utilizado, o termo heterocicloalquil se refere a um grupo monocíclico ou fundido que tem no (s) anel (is) de 3 a 12 átomos no anel, em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo, tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, os átomos remanescentes do anel são átomos de carbono. Heterocicloalquil pode opcionalmente conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. Heterocicloalquil podem também ter uma ou mais ligações duplas, incluindo ligações duplas ao nitrogênio (por exemplo, C = N ou N = N), mas não contém um

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71/107 sistema de elétrons pi completamente conjugado. Será entendido que em certas modalidades, heterocicloalquil pode ser vantajosamente de tamanho limitado tal como heterocicloalquil de 3 a 7 membros, heterocicloalquil de 5 a 7 membros, e similares. Heterocicloalquil pode ser não substituído ou substituído como descrito para alquil ou como descrito nas várias modalidades aqui fornecidas. Grupos heterocicloalquil ilustrativos incluem, mas não se limitam a, oxiranil, tianaril, azetidinil, oxetanil, tetra hidrofuranil, pirrolidinil, tetra-hidropiranil, piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, 1,4-ditianil, piperazinil, oxepanil, 3,4-di-hidro-2H-piranil, 5,6-dihidro-2H-piranil, 2H-piranil, 1, 2, 3, 4-tetrahidropiridinil e semelhantes. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquil mostrados em representações gráficas incluem as entidades seguintes, na forma de frações apropriadamente ligadas:

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MJ /j ^nh

[00275] Como aqui utilizado, o termo heteroaril se refere a um grupo monocíclico ou fundido de 5 a 12 átomos no anel contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo os átomos restantes do carbono átomos, e também ter um sistema de elétron pi completamente conjugado. Será entendido que, em certas modalidades, o heteroaril pode ter, de um modo vantajoso, um tamanho limitado, tal como heteroaril de 3 a 7 membros, heteroaril de 5 a 7 membros e semelhantes. Heteroaril pode ser não substituído, ou substituído como descrito para alquil ou como descrito nas várias modalidades aqui fornecidas. Grupos heteroaril ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, pirrolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, quinolinil, isoquinolinil, purinil, tetrazolil, triazinil, pirazinil, tetrazinil, quinazolinil, quinoxalinil, tienil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil e carbazoloil e semelhantes. Exemplos ilustrativos de grupos heteroaril mostrados em representações gráficas, incluem as seguintes entidades, na forma de frações apropriadamente ligadas:

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[00276] Como aqui utilizado, hidroxi ou hidroxil se refere a um grupo -OH.

[00277] Como aqui utilizado, alcoxi se refere ou a um grupo -O- (alquil) ou a -O- (cicloalquil não substituído). Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi e semelhantes.

[00278] Como aqui utilizado, ariloxi se refere a um grupo -O-aril ou -O-heteroaril. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi e semelhantes.

[00279] Como usado aqui, mercapto se refere a um grupo -SH.

[00280] Como aqui utilizado, alquiltio se refere a um grupo -S- (alquil) ou um grupo -S- (cicloalquil não substituído). Exemplos representativos incluem, mas não

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74/107 estão limitados a metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio e semelhantes.

[00281] Como aqui utilizado, ariltio se refere a um grupo -S-aril ou um grupo -S-heteroaril. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio e semelhantes.

[00282] Como usados aqui, halo ou halogênio se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00283] Como usados aqui, ciano se refere a um grupo CN.

[00284] O termo oxo representa um oxigênio de carbonila. Por exemplo, um ciclopentil substituído com oxo é ciclopentanona.

[00285] Como usados aqui, ligação se refere a uma ligação covalente.

[00286] O termo substituído significa que o grupo ou fração especificada possui um ou mais substituintes. O termo não substituído significa que o grupo especificado não possui substituintes. Quando o termo substituído é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição deve ocorrer em qualquer posição permitida por valência no sistema. Em algumas modalidades, substituído significa que o grupo ou fração especificada possui um, dois ou três substituintes. Em outras modalidades, substituído

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75/107 significa que o grupo ou fração especificada possui um ou dois substituintes. Ainda em outras modalidades, substituído significa que o grupo ou fração especificada possui um substituinte.

[00287] Como usados aqui, opcional ou opcionalmente significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrita pode, mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e instâncias nas quais não ocorre. Por exemplo, em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril ou heteroaril mono- ou bicíclico é independentemente opcionalmente substituído por Ci-Cs alquil significa que um alquil pode estar, mas não necessita estar presente em qualquer um dos grupos Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono- ou bicíclico por substituição de um átomo de hidrogênio por cada grupo alquil, e a descrição inclui situações em que o C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono- ou bicíclico estão substituídos com um grupo alquil e situações em que o Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril ou heteroaril

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76/107 mono- ou bicíclico não substituido com o grupo alquil.

[00288] Como usado aqui, independentemente significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito deve ser lido por si próprio em relação a outros eventos ou circunstâncias similares. Por exemplo, em uma circunstância onde vários grupos de hidrogênio equivalentes são opcionalmente substituídos por outro grupo descrito na circunstância, o uso de independentemente opcionalmente significa que cada instância de um átomo de hidrogênio no grupo pode ser substituído por outro grupo, onde os grupos substituindo cada um dos átomos de hidrogênio podem ser os mesmos ou diferentes. Ou, por exemplo, onde existem vários grupos que podem ser selecionados de um conjunto de possibilidades, o uso de independentemente significa que cada um dos grupos pode ser selecionado a partir do conjunto de possibilidades separadas de qualquer outro grupo, e os grupos selecionados na circunstância podem ser os mesmos ou diferentes.

[00289] Como aqui utilizado, o termo sal farmaceuticamente aceitável se refere aos sais que se opõem aos íons que podem ser utilizados em produtos farmacêuticos. Veja, geralmente, S.M. Berge, et al, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para o contato com os tecidos de

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77/107 indivíduos sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevida. Um composto aqui descrito pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ambos os tipos de grupos funcionais, ou mais de um de cada tipo, e em conformidade reage com um número de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Esses sais incluem:

[00290] (1) sais de adição de ácido, que podem ser obtidos por reação da base livre do composto original com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico e semelhantes, ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico (D) ou (L), ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicilico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido succinico ou ácido malônico e semelhantes; ou [00291] (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituido por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina, N-metilglucamina e semelhantes.

[00292] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem

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78/107 conhecidos dos especialistas na técnica, e qualquer desses sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser contemplado em ligação com as modalidades aqui descritas. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogeno-fosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexano-1,6dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos e mandelatos. Listas de outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

[00293] Qualquer fórmula aqui descrita pretende representar um composto dessa fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Por exemplo, uma fórmula dada aqui pretende incluir uma forma racêmica, ou um ou mais

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79/107 isômeros enantioméricos, diastereoméricos ou geométricos, ou uma mistura dos mesmos. Adicionalmente, qualquer fórmula dada aqui pretende referir-se também a um hidrato, solvato ou polimorfo de tal composto, ou uma mistura dos mesmos. Por exemplo, será apreciado que os compostos representados por uma fórmula estrutural contendo o símbolo ww « incluem ambos os estereoisômeros para o átomo de carbono ao qual o símbolo jwv está ligado, especificamente ambas as ligações _e .......mil estão abrangidas pelo significado de v/vw _φ Por exemplo, em algumas modalidades exemplificativas, certos compostos aqui fornecidos podem ser descritos pela fórmula

F.

[00294] cuja fórmula será entendida como abrangendo compostos tendo ambas as configurações estereoquímicas no átomo de carbono relevante, especificamente neste exemplo

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Modalidades [00295] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos se referem ao tratamento de câncer compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2 em combinação com um inibidor de EGFR. Será apreciado que um inibidor é qualquer substância que reduz ou suprime a atividade de uma outra substância, tal como um receptor da superfície da célula (isto é, um receptor de tirosina quinase), ou uma quinase (isto é, um não-receptor de tirosina quinase) . A definição de um inibidor é bem conhecida de um perito na técnica, e o uso aqui do termo geral inibidor é entendido como sendo o significado usual e habitual. Será apreciado que um composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto que possui afinidade para todos os três alvos biológicos FAK, SRC e JAK2.

[00296] A família Janus de quinases (JAKs) inclui JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, e são tirosina quinases não receptoras citoplásicas necessárias para a sinalização fisiológica de citocinas e fatores de crescimento. (Quintas-Cardama A, et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10 (2), 127) A regulação aberrante das vias JAK/STAT tem sido implicada em várias doenças patológicas humanas, incluindo câncer (JAK2) e artrite reumatoide (JAK1, JAK3). Uma mutação de ganho de função de JAK2 (JAK2V617F) foi descoberta com alta frequência

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81/107 em pacientes com MPN. (Levine RL, et al. Cancer Cell 2005, 7, 387) A mutação no domínio pseudoquinase JH2 de JAK2 leva à atividade constitutivamente quinase. As células contendo a mutação JAK2V617F adquirem capacidade de crescimento independente de citocina e muitas vezes se tornam um tumor, fornecendo uma forte razão para o desenvolvimento de inibidores de JAK como uma terapia direcionada. Além disso, a hiperativação da JAK2/transdutores de sinal e ativadores da transcrição 3 (JAK2/STAT3) é responsável pela diferenciação celular dendritica anormal, levando à diferenciação celular dendritica anormal e ao acúmulo de células mielóides imunossupressoras no câncer (Nefedova Y, et al. Cancer Res 2005, 65, 9525) . Em tumores senescentes Pten-nulos, a ativação da via JAK2/STAT3 estabelece um microambiente tumoral imunossupressor que contribui para o crescimento e quimiorresistência do tumor (Toso A, et al. Cell Reports 2014, 9, 75) . As fusões do gene JAK2 com os genes TEL (ETV6) (TEL-JAK2) e PCM1 foram encontradas em pacientes com leucemia. (Lacronique V, et al. Science 1997, 278, 5341, 1309-12. Reiter A, et al. Cancer Res. 2005, 65, 7, 2662-7.) Foi relatado que a via de sinalização JAK/STAT3 estava aumentada de forma anormal em células de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) mutantes de EGFR resistentes a inibidor de EGFR, e a inibição de JAK2 supera a resistência adquirida a inibidores de EGFR que suportam o

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82/107 uso de terapia combinada com JAK e inibidores de EGFR para o tratamento de NSCLC dependente de EGFR. (Gao SP, et al. Sci Signal. 2016, 9 (421) : ra33) A sinalização JAK/STAT3 promove marcas de câncer no tumor e em seu ambiente, incluindo proliferação, sobrevivência, angiogênese, metabolismo do tumor e supressão da imunidade antitumoral.

(Buchert M, et al. Oncogene, 2016, 35, 939-951) A inibição da ativação dependente de citocinas da via JAK/STAT3 com inibidores de JAK pode também fornecer oportunidades de tratamento ortogonal para outras células cancerígenas dependentes de oncogene que obtiveram resistência ao fármaco. A amplificação focal do gene JAK2 foi observada em cânceres de mama triplo negativos pós-quimioterapia (TNBCs) em um grupo de tumores 9p24 amplificados, sugerindo um papel na tumorigenicidade e quimiorresistência. (Balko JM, et al. Sci Transi Med. 2016, 8 (334) : ra53) [00297] A c-Src é uma tirosina quinase não receptora. A familia Src (SFK) compreende oito membros em humanos (Src, Fyn, Yes, Lyn, Lck, Hck, Blk e Fgr) com um peso molecular entre 52-62 KDa. A Src e seus membros de família são desregulados em muitos tipos de câncer. O Src é um transdutor chave à jusante de muitos RTKs, incluindo EGFR, HER2 e cMet. A ativação da sinalização de Src foi implicada na conferência de resistência terapêutica a terapias antiendócricas direcionadas, terapias de receptor de tirosina

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83/107 quinase, quimioterapias tradicionais e terapias de radiação. (Zhang S, et al. Trends Pharmacol Sci. 2012, 33, 122). 0 SRC pode promover a sinalização a partir de receptores do fator de crescimento de várias maneiras, incluindo a participação nas vias de sinalização necessárias para a síntese de DNA, controle da rotatividade do receptor, rearranjo do citoesqueleto de actina, migração, adesão, invasão, motilidade e sobrevivência. (Bromann PA, Oncogene 2004, 23, 7957-7968) Um papel proeminente de Src em eventos relacionados à progressão tumoral, tal como a transição epitelial - mesenquimal (EMT) e o desenvolvimento de metástase, foi relatado através da interação com o potente supressor de metástase, gene 1 regulado a jusante de N-myc (NDRG1), que regula a migração de células cancerígenas inibindo a atividade de Src. (Liu W, et al. Oncotarget. 2015, 6: 35522-35541) Embora os inibidores de EGFR tenham alcançado um sucesso significativo na maioria dos pacientes com NSCLC que abrigam mutações ativadoras do EGFR, um subgrupo de pacientes com mutações do EGFR é refratário aos EGFR-TKIs. A resistência aos inibidores do EGFR supostamente envolve a ativação do SRC e a indução da transição epitelial para mesenquimal (EMT). A resistência primária a EGFR-TKIs está associada a niveis mais altos de expressão de CRIPTO1. CRIPTO1 ativou SRC e ZEB1 para promover EMT via infra regulação de microRNA-205 (miR-205). Recentemente, foi

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84/107 relatado que o saracatinib, um inibidor seletivo do SRC, pode re-sensibilizar linhagens celulares resistentes a inibidores de ALK, demonstrando um papel terapêutico da inibição de SRC em superar a resistência a inibidores de ALK. (Crystal AS, et al. Science 2014, 346, 1480-1486) [00298] A Quinase de Adesão Focal (FAK) é uma tirosina quinase não receptora de 125 kDa e desempenha um papel significativo na adesão, sobrevivência, motilidade, metástase, angiogênese, linfangiogênese, funções de células estaminais cancerígenas, microambiente tumoral e transição epitelial para mesenquimal (EMT). (Golubovskaya VM, Front Biosci (Landmark Ed.); 19: 687-706) A FAK nuclear controla a transcrição de quimiocinas, Tregs e evasão da imunidade antitumoral, e o inibidor de quinase FAK de molécula pequena VS-4718 causa depleção de Tregs e promove uma resposta antitumoral mediada por células T CD8 +. (Serreis A, et al., Cells 2015, 163, 160-173) . Portanto, os inibidores da FAK podem desencadear a regressão do tumor imunomediada. A FAK é hiperativada no adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC) e se correlaciona com o microambiente tumoral imunossupressor (TME). A quinase de adesão focal de direcionamento torna os cânceres pancreáticos responsivos a imunoterapia no ponto de verificação, ultrapassando o PDAC TME fibrótico e imunossupressor em modelos de camundongo. (Jiang H, et al. Nat Med. 2016, 4 de julho [Epub ahead of

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85/107 print]).

[00299] Foi descoberto que os compostos aqui descritos foram surpreendentemente mostrados como sendo inibidores de todos os três de FAK, SRC e JAK2 e podem ser utilizados em combinação com um inibidor de EGFR para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento. Em algumas modalidades, a combinação de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2 com um inibidor de EGFR pode fornecer uma resposta sinérgica em um paciente com necessidade de tratamento para o câncer. Em algumas modalidades, métodos para tratar o câncer compreendendo a administração de uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de EGFR. Em algumas modalidades, o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e o inibidor de EGFR são co-formulados. Em algumas modalidades, o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e o inibidor de EGFR são administrados ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e o inibidor de EGFR são formulados individualmente e administrados ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e o inibidor de EGFR são formulados individualmente e administrados em sequência. Em algumas modalidades, a administração sequencial do composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e o inibidor de EGFR pode ser realizada com o composto

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86/107 que inibe FAK, SRC e JAK2 administrados em primeiro lugar, e o inibidor de EGFR administrado em segundo lugar. Em algumas modalidades, a administração sequencial do composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e o inibidor de EGFR pode ser realizada com inibidor de EGFR administrado em primeiro lugar, e o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 administrado em segundo lugar.

[00300] Em algumas modalidades, o composto que inibe FAK,

SRC e JAK2 é da fórmula I ou II [00301] [00302] [00303] deutério

I

II em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² é independentemente, H

C1-C6 alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cg alquil, C₂-Cg alquenil c₂Cg alquinil

Cs-Cg cicloalquil e Cg-Cio aril independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cg alquil, NH₂, -NH(Ci-Cg alquil),

-N(Ci-Cg alquil) ₂, —NHC(O)Ci—Cg alquil,

-N(Ci-Cg

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87/107 alquil) C (0) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (0) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (0) NH₂, -N (Ci-C₆ alquil)C(0)NH Ci-C₆ alquil, NHC(0)N(alquil Ci-C₆) ₂, N(alquil Ci-C₆) C(O)N (alquil Ci-C₆) ₂, NHC(O)OCi-Cg alquil, N(alquil Ci-Cg) C (0) alquil Ci-Cg, NHS(0)(alquil Ci-C₆) , NHS(0)₂ (alquil Ci-C₆) , -N(alquil Ci~ Cg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N(Ci-Cg alquil) S (0) ₂ (Ci-Cg alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, N(Ci-C₆ alquil) S (0) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-C₆ alquil), NHS(0) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) ₂, NHS (0) ₂N (Ci-C₆ alquil) ₂, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (Ci-Cg alquil), -N (Ci-Cg alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)₂, -N (CiCg alquil) S(O)₂N(Ci-Cg alquil) ₂, -CO₂H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) ₂, alquil S Ci-C₆, S(0) alquil Ci-C₆, -S (0) ₂ Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S(O)N (alquil Ci-C₆)₂, S (0) ₂N (Ci-Cg alquil) ₂, -P (Ci-Cg alquil) ₂, -P (0) (Ci-Cg alquil) ₂, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

[00304] R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs

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88/107 haloalquil ou -OR⁵;

[00305] R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil C1-C6 NH2, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) 2, CO₂H, C (O) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCs)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

[00306] cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e [00307] n é 0 ou 1;

[00308] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00309] Em algumas modalidades, R¹ é H ou Ci-Cs alquil. Em algumas modalidades, R¹ é H ou metil. Em algumas modalidades, R¹ é H. Em algumas modalidades, R¹ é metil. Em algumas modalidades, R² é H. Em algumas modalidades, R² é Ci-Cs alquil. Em algumas modalidades, R² é metil. Em algumas modalidades, R² é -OR⁵. Em algumas modalidades, R² é -OR⁵, em que R⁵ é H. Em algumas modalidades, X é NR³. Em algumas modalidades, X é CHR³. Em algumas modalidades, R³ é H. Em algumas modalidades, R⁴ é H. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1.

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89/107 [00310] Os compostos macrociclicos que foram aqui mostrados como sendo potentes inibidores de quinases multialvo de molécula pequena, que mostram atividade contra FAK,

SRC e JAK2 incluem, mas não estão limitados a, (7S, 13R) ll-fluoro-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetra-hidro-l, 15etenopirazolo [4,3-f] [1,4,8,10] benzoxatriazaciclotridecin-4 (5H) -ona (também aqui referido como Composto 1) , representado pela fórmula

(7R, 14R) -12-fluoro-7-hidroxi-14-metil-5,6,7,8,14,15hexa-hidro-4H-1,16- etenopirazol [4,3-g] [1,5,9,11] benzoxatriazaciclotetradecin-4-ona (também aqui referido como Composto 2), representado pela fórmula

12-fluoro-5,6,7,8,14,15-hexa-hidro-4H-l, 16etenopirazolo [4,3-g] [1,5,9] benzoxadiazaciclotetradecin4-ona (também aqui referido como Composto 3), representado pela fórmula

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[00311] Os compostos 1 a 3 têm propriedades, incluindo propriedades antitumorais, que são mediadas farmacologicamente através da inibição de tirosina quinases receptoras e não receptoras. Os compostos 1 a 3 são divulgados na Publicação de Patente Internacional WO2015/112.806, que é aqui incorporada por referência, para a preparação de Compostos 1, 2 e 3.

[00312] Em algumas modalidades dos aspectos acima, o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula

[00313] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00314] Será apreciado que o câncer pode ser qualquer câncer que possa ser mediado por ou associado a EGFR, a supra regulação de EGFR ou qualquer mutação de EGFR, incluindo mas não limitado a, ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo,

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91/107 adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intrahepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da bexiga, câncer dos ossos, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular, câncer retal, câncer do rim, câncer do figado e câncer do pulmão.

[00315] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos de tratamento de doença em um paciente que recebeu um tratamento prévio com um ou mais agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, o paciente foi

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92/107 previamente tratado com um ou mais agentes quimioterápicos. Ainda em outras modalidades, o paciente foi previamente tratado com um ou mais agentes quimioterápicos e desenvolveu uma resistência adquirida ao tratamento. Ainda em outras modalidades, o paciente foi previamente tratado com um ou mais agentes quimioterápicos e desenvolveu resistência de desvio ao tratamento. Ainda em outras modalidades, o paciente foi previamente tratado com um ou mais agentes quimioterápicos e desenvolveu uma resistência de desvio ao tratamento regulado por FAK, SRC ou JAK2.

[00316] Outros agentes quimioterápicos com os quais o paciente pode ser tratado antes do tratamento com um ou mais dos compostos aqui descritos incluem, mas não estão limitados a, inibidores de quinase, adrenocorticoides e corticosteróides, agentes alquilantes, inibidores peptidicos e peptidomiméticos de transdução de sinal, antiandrogênios, antrestrogênios, andrógenos, derivados de aclamicina e aclamicina, estrogênios, antimetabólitos, compostos de platina, amanitinas, alcalóides de plantas, mitomicinas, discodermolideos, inibidores de microtúbulos, epotilonas, agentes inflamatórios e pró-inflamatórios, análogos de purina, análogos da pirimidina, camptotecinas e dolastatinas.

[00317] Será apreciado que o inibidor de EGFR para uso em ligação com a terapia de combinação aqui descrita pode ser

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93/107 qualquer inibidor de EGFR como aqui definido. Exemplos adequados de inibidores de EGFR incluem anticorpos de EGFR ou inibidores de molécula pequena de EGFR. Em algumas modalidades, o inibidor de EGFR pode ser afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033) , dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em algumas modalidades, o inibidor de EGFR pode ser cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

Composições Farmacêuticas [00318] Para fins de tratamento, as composições farmacêuticas compreendendo os compostos aqui descritos podem ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma substância que é não tóxica e de outro modo biologicamente adequada para administração a um indivíduo. Tais excipientes facilitam a administração dos compostos aqui descritos e são compatíveis com o ingrediente ativo. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem estabilizantes, lubrificantes, tensoativos, diluentes, antioxidantes, ligantes, agentes corantes, agentes de volume, emulsificantes ou agentes modificadores do sabor. Em modalidades preferidas, as

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94/107 composições farmacêuticas de acordo com a invenção são composições estéreis. As composições farmacêuticas podem ser preparadas utilizando técnicas de formulação conhecidas ou que se tornaram disponíveis para os peritos na técnica.

[00319] Composições estéreis são também contempladas pela invenção, incluindo composições que estão de acordo com as regulamentações nacionais e locais que governam tais composições .

[00320] As composições farmacêuticas e compostos aqui descritos podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões ou dispersões em solventes ou carreadores farmacêuticos adequados, ou como pílulas, comprimidos, pastilhas, supositórios, sachês, drágeas, grânulos, pós, pós para reconstituição ou cápsulas juntamente com carreadores sólidos de acordo com métodos convencionais conhecidos na especialidade para preparação de várias formas de dosagem. As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por uma via de administração adequada, tal como as vias oral, parenteral, retal, nasal, tópica ou ocular, ou por inalação. De preferência, as composições são formuladas para administração intravenosa ou oral.

[00321] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma forma sólida, tal como um comprimido ou cápsula, ou como uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos

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95/107 da invenção podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a 1 g por dia, ou cerca de 1 mg a 50 mg por dia, ou cerca de 50 a 250 mg por dia, ou cerca de 250 mg a 1 g por dia. Os comprimidos orais podem incluir o (s) ingrediente (s) ativo (s) misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis, tais como diluentes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e conservantes. Enchimentos inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e semelhantes. Exemplos de excipientes orais líquidos incluem etanol, glicerol, água e semelhantes. Amido, polivinilpirrolidona (PVP), glicolato de amido sódico, celulose microcristalina e ácido algínico são agentes de desintegração exemplificativos. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.

[00322] Cápsulas para administração oral incluem cápsulas

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96/107 de gelatina dura e mole. Para preparar cápsulas de gelatina dura, o ingrediente ativo pode ser misturado com um diluente sólido, semi-sólido ou líquido. As cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com água, um óleo, tal como óleo de amendoim ou azeite, parafina líquida, uma mistura de mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietilenoglicol 400 ou propilenoglicol.

[00323] Os líquidos para administração oral podem estar na forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, ou podem ser liofilizados ou apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais composições líquidas podem opcionalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio e semelhantes); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado) , propilenoglicol, álcool etílico ou água; conservantes (por

exemplo,	p-hidroxibenzoato de	metil	ou propil ou	ácido
sórbico);	agentes umidificantes	tais	como lecitina;	e, se
desejado,	agentes aromatizantes	ou corantes.
[00324]	Para uso parenteral,	incluindo as	vias

intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal ou subcutânea, os agentes da invenção podem ser fornecidos em

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97/107 soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e isotonicidade apropriados ou em óleo parentericamente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Essas formas podem ser apresentadas sob a forma de dose unitária, tal como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas de múltiplas doses, tais como frascos a partir dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou préconcentrada que pode ser utilizada para preparar uma formulação injetável. As doses de infusão ilustrativas variam entre cerca de 1 e 1000 qg/kg/minuto de agente misturado com um carreador farmacêutico durante um periodo que varia desde vários minutos até vários dias.

[00325] Para administração nasal, inalada ou oral, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas utilizando, por exemplo, uma formulação para pulverização contendo também um carreador adequado. As composições da invenção podem ser formuladas para administração retal como um supositório.

[00326] Para aplicações tópicas, os compostos da presente invenção são preferencialmente formulados como cremes ou unguentos ou um veículo similar adequado para administração tópica. Para administração tópica, os compostos da invenção podem ser misturados com um carreador farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco ao

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98/107 veículo. Outro modo de administrar os agentes da invenção pode utilizar uma formulação de emplastro para efetuar a administração transdérmica.

Exemplos

Produtos Químicos e Reagentes [00327] Os compostos 1, 2 e 3 foram preparados de acordo com os métodos descritos em W02015/112806, ver especificamente os Exemplos 90, 93 e 103 como ali descritos. W02015/112806 é aqui incorporado por referência para a preparação dos Compostos 1, 2 e 3.

[00328] Gefitinib foi comprado da Tocris Bioscience. O osimertinib (AZD9291) foi adquirido de Selleck chemicals. Os fármacos foram preparados em dimetilsulfóxido (DMSO) a uma concentração de soluções de reserva de 10-100 mmol/L e armazenados a -20 °C. Diluições adicionais foram feitas em meio de cultura até a concentração final antes do uso. FosfoEGFR (Tyrl068), fosfo-EGFR (Tyr845), fosfo-STAT3 (Tyr705), fosfo-AKT (Ser473), fosfo-ERKl/2 (Thr202/Tyr204), fosfopaxilina (Tyrll8), fosfo-YAPl (Serl27), de fosfo-TRKB e anticorpos de β-Actina foram adquiridos da Cell Signaling Technology (Beverly, MA) . Fosfo-YAPl (Tyr357) foi adquirido da Abeam (Cambridge, UK) . Os anticorpos anti-camundongo de cabra IRDye 800CW e anti-coelho IRDye 800CW foram adquiridos de LI-COR Biosciences.

Linhagens celulares

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99/107 [00329] As células PC-9 do adenocarcinoma do pulmão humano, abrigando a deleção do éxon 19 do EGFR (E746-A750) foram fornecidas por F. Hoffmann-La Roche Ltd. com a autorização do Dr. Mayumi Ono (Universidade de Kyushu, Fukuoka, Japão). As células H1975 do adenocarcinoma do pulmão humano, contendo tanto a L858R de sensibilização como a mutação T790M resistente, foram adquiridas da American Type Culture Collection (ATCC). Todas as linhagens celulares foram mantidas em RPMI (meio de Roswell Park Memorial Institute) 1640 suplementado com 1% de penicilina/ estreptomicina/glutamina (Gibco) e 10% de soro bovino fetal (FBS) (Gibco) em 5% de CO2, incubadora de cultura de células a 37 °C e foram rotineiramente avaliados quanto à contaminação por micoplasma.

Ensaios In-Vitro

Exemplo 1: Ensaio de Viabilidade Celular [00330] As células foram semeadas em placas de 96 cavidades com as seguintes densidades: 2 x 10³, 3 x 10³ e 4 x 10³ e incubadas por 24 horas. Em seguida, as células foram tratadas com diluições em série dos fármacos administrados em doses tipicamente correspondentes a 1/8, 1/4, 1/2, 5/8, 3/4, 7/8, 1, 1,5 e 2 dos valores de IC50 do indivíduo. Após 72 horas de incubação, 0,5 mg/ml de MTT (reagente colorimétrico semiautomático à base de tetrazólio de brometo de 3(4,5— dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazólio) (Sigma Aldrich)

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100/107 foi adicionado ao meio nas cavidades durante 2 horas a 37 °C, os cristais de formazan em células viáveis foram solubilizados com 100 μΐ de DMSO e quantificados espectrofotometricamente utilizando um leitor de microplacas (Varioskan Flash Thermo Electron) a 550 nm de absorbância.

A sobrevivência fracional foi então calculada dividindo ο número de células em cavidades tratadas com fármaco pelo número de células nas cavidades de controle. Os dados dos efeitos combinados dos fármacos foram subsequentemente analisados pelo método de Chou e Talalay (ver Chou TC. Estudos de combinação de fármacos e sua quantificação de sinergia usando o método de Chou-Talalay. Cancer Research. 2010; 70: 440-6). Valores de índice de Combinação (Cl) <1, = 1 e> 1 indicaram sinergismo, efeito aditivo e antagonismo, respectivamente.

[00331] Os resultados mostrando a viabilidade celular % do inibidor de EGFR (gefitinib ou osimertinib) , Composto 1, e dos inibidores de EGFR com Composto 1 em células PC9 são mostrados na Figura la e 2a. Os resultados que mostram o índice de Combinação (Cl) correspondente são mostrados nas Figuras lb e 2b.

[00332] Os resultados mostrando a viabilidade celular % do inibidor de EGFR (gefitinib ou osimertinib), Composto 1, e a combinação dos inibidores de EGFR com Composto 1 em células H1975 são mostrados nas Figuras 3a e 4a. Os resultados

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101/107 mostrando o correspondente índice de Combinação (Cl) são mostrados nas Figuras 3b e 4b.

Exemplo 2: Ensaio de formação de colônias [00333] As células foram plaqueadas em placas de seis cavidades a 1000 células/cavidade em RPMI, 10% FBS. As células foram cultivadas durante 24 horas e os meios foram então substituídos por RPMI, 1% de FBS com ou sem inibidores. Após 72 horas os meios foram removidos e substituídos por meio fresco sem inibidores por um total de 10 dias. No final da experiência, os meios foram removidos e as células foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). As colônias foram fixadas e coradas simultaneamente com 0,5% de cristal violeta em 10% de etanol por 15 min. A coloração foi aspirada e as cavidades foram lavadas com água desionizada até o fundo ficar claro. As cavidades foram então fotografadas. Como medida semi quantitativa, o cristal violeta foi extraído das colônias com solução Triton X-100 a 0,5% durante a noite e a absorbância foi medida a 570 nm.

[00334] Os resultados mostrando imagens de colonização do controle, o inibidor de EGFR (gefitinib ou osimertinib) , o Composto 1 e a combinação dos inibidores de EGFR com o Composto 1 em células PC9 são apresentados nas Figuras 5a e 6a. Os resultados que mostram a representação gráfica do % de área colonizada são mostrados nas Figuras 5b e 6b.

[00335] Os resultados mostrando imagens de colonização do

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102/107 controle, o inibidor de EGFR (gefitinib ou osimertinib), ο Composto lea combinação dos inibidores de EGFR com o Composto 1 em células H1975 são mostrados nas Figuras 7a e 8a. Os resultados que mostram a representação gráfica do % de área colonizada são mostrados nas Figuras 7b e 8b.

Exemplo 3. Ensaio de inibição da quinase enzimática 1 [00336] A inibição da quinase enzimática contra FAK, SRC e JAK2 foi avaliada em Eurofins utilizando o painel Erofins KinaseProfiler™. Todos os compostos foram preparados para um estoque de trabalho de concentração final de ensaio de 50x em 100% de DMSO. Onde apropriado, estoques mais concentrados foram diluidos manualmente para 50x usando 100% de DMSO. Os compostos fornecidos como pós foram reconstituídos para um estoque de 10 mM em DMSO a 100% antes de diluição adicional para 50x. O volume requerido do estoque de 50x do composto de teste foi adicionado à cavidade de ensaio, antes de uma mistura de reação contendo a enzima e o substrato serem adicionados. A reação foi iniciada pela adição de ATP na concentração de 10 μΜ. Não houve préincubação do composto com a mistura enzima/substrato antes da adição de ATP. Os dados são tratados usando um software de análise interno personalizado. Os resultados são expressos como atividade quinase remanescente, como uma porcentagem do controle de DMSO. Isso é calculado usando a seguinte fórmula: (Média das Contagens de Amostras - Média

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103/107 das Contagens em Branco)/Média das Contagens de Controle.

Tabela 1

Composto #	O, 0	de	FAK	o, 0	de	SRC	% de JAK2
	restante em 1	restante em 1	restante em 1
	μΜ de	comp	de	μΜ de	comp	de	μΜ de comp. de
	teste			teste			teste
1	-1	1	0
2	-1	2	3
3	-2	8	6

[00337] Exemplo 4. Ensaio 2 de inibição de guinase enzimático [00338] O IC50 de inibição da guinase foi determinado na Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com, Malvern, PA) seguindo os procedimentos descritos na referência (Anastassiadis T, et al. Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039). Pares específicos de guinase/substrato juntamente com cofatores requeridos foram preparados em tampão de reação; Hepes 20 mM, pH 7,5, MgC12 10 mM, EGTA 1 mM, 0,02% de Brij35, 0,02 mg/ml de BSA, Na3VO4 0,1 mM, DTT 2 mM, 1% de DMSO (para detalhes específicos de componentes de reação de guinase individual ver Tabela 2 Suplementar). Os compostos foram entregues na reação, seguido ~ 20 minutos mais tarde pela adição de uma mistura de ATP (Sigma, St. Louis MO) e ³³P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) a uma concentração final de 10 μΜ. As reações foram realizadas a temperatura ambiente

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104/107 durante 120 min, seguidas por coloração das reações no papel de filtro de troca iônica P81 (Whatman Inc., Piscataway, NJ). O fosfato não ligado foi removido por lavagem extensiva dos filtros em ácido fosfórico a 0,75%. Após subtração de fundo derivado de reações de controle contendo enzima inativa, os dados da atividade de quinase foram expressos como a percentagem de atividade de quinase remanescente nas amostras de teste em comparação com reações de veiculo (dimetil sulfóxido). Os valores de IC50 e ajustes de curva foram obtidos usando Prism (GraphPad Software).

Tabela 2

Composto #	FAK IC₅o (nM)	SRC IC₅o (nM)	JAK2 IC₅o (nM)
1	6, 96	5,29	1, 04

Exemplo 5. Ensaio de Proliferação de Células de Câncer de Pulmão NCI-H1975:

[00339] Cinco mil células NCI-H1975 por cavidade foram semeadas em placa branca de 384 cavidades durante 24 h e depois tratadas com Composto 1, AZD9291 (osimertinib) ou erlotinib, Composto 1 a 1 mM ou 3 mM mais AZD9291 ou erlotinib em várias concentrações por 72 horas (37 °C, 5% CO2) . A proliferação celular foi medida utilizando o ensaio de detecção de ATP baseado em luciferase CellTiter-Glo (Promega) seguindo o protocolo do fabricante. As

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105/107 determinações de IC50 foram realizadas utilizando o software GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA) . Os resultados foram verificados na Figura 9 e Figura 10. Embora a linhagem celular de câncer de pulmão NCI-H1975 expresse endogenamente duplas mutações de EGFR L858R/T790M, o inibidor de EGFR irreversível de terceira geração AZD9291 demonstrou uma inibição muito parcial da proliferação celular. Nós investigamos o efeito sinérgico do Composto 1 em combinação com erlotinib ou AZD9291 na proliferação de células NCIH1975. O composto 1 sozinho tinha apenas uma atividade de inibição parcial do NCI-H1975 a uma concentração elevada (IC50 4 μΜ). Observou-se uma forte sinergia com a combinação de AZD9291 e Composto 1. O AZD9291 inibiu potentemente o NCI-H1975 com um IC50 de 3 nM na presença do Composto 1 a uma concentração de 3 μΜ (Figura 9) . A combinação causou muita supressão completa da proliferação celular em comparação com o tratamento com AZD9291 sozinho. Devido à presença da mutação T790M na linhagem celular NCI-H1975, o erlotinib não é sensível à inibição da proliferação de células NCI-H1975, e o IC50 melhorou de 6236 nM para 1000 nM quando o Composto 1 estava presente a uma concentração de 3 μΜ (Figura 10).

Exemplo 6. Immunblotting para ensaios de fosforilação da guinase celular [00340] Células NSCLC NCI-H1975 (possuindo duplas mutações EGFR L858R/T790M) foram cultivadas em meio RPMI,

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106/107 suplementado com 10% de soro bovino fetal e 100 U/mL de penicilina/estreptomicina. Meio milhão de células por cavidade foram semeadas em uma placa de 24 cavidades durante 24 horas e depois tratadas com o Composto 1, erlotinib ou AZD9291 ou a combinação do Composto 1 com erlotinib ou AZD9291 durante 4 horas. As células foram recolhidas após o tratamento e foram Usadas em tampão RIPA (Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, 1% de NP-40, 0,5% de desoxicolato, 0,1% SDS), suplementado com 10 mM EDTA, IX inibidores de protease e fosfatase de Halt, (Thermo Scientific) . Os Usados proteicos (aproximadamente 20 pg) foram redissolvidos em géis pré-moldados Bolt Bis-Tris 4-12% com tampão de corrida MES (Life Technologies), transferidos para membranas de nitrocelulose usando o Sistema de Transferência Turbo TransBlot (Bio-Rad) e detectados com anticorpos EGFR fosforilado e EGFR total (Sigma), paxilina fosforilada e paxilina total (Cell Signaling Technology), STAT3 fosforilada e STAT3 total (Cell Signaling Technology), AKT fosforilada e AKT total (Cell Signaling Technology), ERK fosforilada (Cell Signaling Technology) e Tubulina (Sigma). Os anticorpos foram tipicamente incubados durante a noite a 4 °C com agitação suave, seguido por lavagens e incubação com os anticorpos secundários conjugados com HRP apropriados. As membranas foram incubadas com substrato quimioluminescente durante 5 min à temperatura ambiente (SuperSignal West Femto, Thermo

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107/107

Scientific). As imagens quimioluminescentes foram adquiridas com um Sistema de Imagem C-DiGit (LI-COR Biosciences). Os resultados foram resumidos na Figura 11 e na Figura 12. O Composto 1 não teve inibição contra a fosforilação de EGFR e inibiu de forma dependente da dose a fosforilação do substrato paxilina SRC/FAK em células NCI-H1975 (Figura 11). À concentração de 1 μΜ, o Composto 1 teve uma inibição minima contra a fosforilação de EGFR, AKT e ERK e inibição significativa contra a fosforilação de STAT3 e paxilina. À concentração de 1 μΜ, o AZD9291 apresentou inibição significativa contra a fosforilação de EGFR, AKT e ERK e inibição mínima contra a fosforilação de STAT3 e paxilina. À concentração de 1 μΜ, o erlotinib apresentou inibição mínima contra a fosforilação de EGFR, AKT, ERK, STAT3 e paxilina. A combinação do Composto 1 e AZD9291 inibiu significativamente a fosforilação de EGFR, AKT, ERK, STAT3 e paxilina, conduzindo sinergia na antiproliferação de células NCI-H1975.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar câncer em um animal hospedeiro, o método caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administrar ao animal hospedeiro uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe FAK, SRC e

JAK2 em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticâncer adicional.

Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto que inibe a FAK,

SRC e JAK2 tem a fórmula I ou II

em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e R² é, independentemente, H, deutério,

Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C₂Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH₂, -NH(Ci-Cg alquil),

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2/42

-N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(0)Ci-C₆ alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (0) Ci-C₆ alquil, -NHC(0)NH₂, -NHC (0) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (0) NH₂, -N (Ci-C₆ alquil) C (0) NH Ci-C₆ alquil, NHC (0) N (alquil Ci-C₆) 2, N (alquil Ci-C₆) C(0)N (alquil Ci-C₆) 2, NHC(0)0Ci-Cg alquil, N (alquil Ci-Cg) C (0) alquil Ci-Cg, NHS (0) (alquil Ci-C₆) , NHS (0) ₂ (alquil Ci-C₆) , -N (alquil CiCg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N (Ci-Cg alquil) S (0)2 (Ci-Cg alquil), NHS(0)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, N(Ci-C₆ alquil) S (0) NH2, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(0)NH (Ci-C₆ alquil), NHS (0) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (0) ₂N (Ci-C₆ alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(0)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(0)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(0)NH₂, C(0)NH (Ci-C₆ alquil), -C(0)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S(0) alquil Ci-C₆, -S (0) 2 Ci-C₆ alquil, -S(0)NH (alquil Ci-C₆), -S(0)₂NH (Ci-C₆ alquil), S(0)N (alquil Ci-C₆)2,

S (0) 2N (C1-C6 alquil) 2, -P (Ci-Cg alquil) 2, -P (0) (Ci-Cg alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2Cg alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente

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3/42 substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil Ci-C₆ NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) ₂, CO₂H, C (0) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C(O)N (alquil CiCs)₂, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C₂-Cg, alquinil C₂-Cg, cicloalquil C3-C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril;

n é 0 ou 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto de fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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4/42

4. Método, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de o câncer ser selecionado do grupo que consiste de ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intrahepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da bexiga, câncer dos ossos, câncer cervical,

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5/42 câncer uterine, câncer testicular, câncer retal, câncer do rim, câncer do fígado e câncer do pulmão.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas metastático, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço metastático, câncer colorretal, câncer colorretal metastático, câncer de pâncreas ou câncer de pâncreas metastático.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.

7 . Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal. 8 . Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o câncer é : câncer pancreático. 9. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo. 10 . Método, de acordo com qualquer uma das

reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de EGFR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerígeno adicional é um anticorpo de EGFR ou um inibidor de molécula pequena de EGFR.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerígeno adicional é um anticorpo de EGFR.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerígeno adicional é um inibidor de molécula pequena de EGFR.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerígeno

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7/42 adicional é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é o erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer em um paciente, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticancerigeno adicional.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula I ou II.

I II em que

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X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e R² é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(0)Ci-Cg alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (0) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (0) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (0) NH2, -N (Ci-Cg alquil)C(0)NH Ci-Cg alquil, NHC (0) N (alquil Ci-Cg) 2, N (alquil Ci-Cg) C(O)N (alquil Ci-Cg) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cg) C (0) alquil Ci-Cg, NHS (0) (alquil Ci-Cg) , NHS (0) 2 (alquil Ci-Cg) , -N (alquil CiCg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N (Ci-Cs alquil) S (0)2 (Ci-Cg alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH2, N(C1-C₆ alquil) S (0) NH2, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-Cg alquil), NHS (0) ₂NH (Ci-Cg alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (0)₂N(Ci-Cg alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(0)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S(0) alquil Ci-C₆, -S (0) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S(O)N (alquil Ci-C₆)₂,

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9/42

S (Ο) 2N (Ci-Cg alquil) 2, -P(Ci-Cg alquil) 2, -P (0) (Ci-Cg alquil) 2,

C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2Cg alquenil, C2~Cg alquinil, Cs-Cg cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cg alquil, C₂-Cg alquenil, C2~Cg alquinil, Cs-Cg cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cg alquil, Ci-Cg haloalquil ou -OR⁵;

R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil Ci-Cg NH₂, -NH (alquil Ci-Cg) , N (alquil Ci-Cg)₂, CO₂H, C(O)OCiCg alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-Cg) , C(O)N (alquil CiCg)2, cicloalquil Cs-Cg ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil Ci-Cg, alquenil C2~Cg, alquinil C2~Cg, cicloalquil Cs-Cg, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e n é 0 ou 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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10/42

21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto de fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo de ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide,

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 146/190
11/42 carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar cistadenocarcinoma seroso melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da bexiga câncer dos ossos câncer cervical, câncer uterino câncer testicular câncer retal câncer do câncer do fígado e câncer do pulmão.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21 caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.

24 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21 caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer pancreático.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo.

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 147/190
12/42

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de EGFR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR ou um inibidor de molécula pequena de EGFR.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de molécula pequena de EGFR.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib,

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 148/190

13/42 lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775,

rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

34 . Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é gefitinib, ou um sal : farmaceuticamente aceitável do mesmo. 35. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é o osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 36. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é o erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

37. Uso de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, para tratar o câncer em um paciente em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticancerigeno adicional.

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 149/190

14/42

38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula I ou II

I II em que X é NR³ ou CHR³; cada um de R¹ e R² é, independentemente, H, deutério

Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC (0) Ci-C₆ alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (0) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (0) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (0) NH2, -N (Ci-C₆ alquil) C (0) NH Ci-C₆ alquil, NHC (0) N (alquil Ci-C₆) 2, N (alquil Ci-C₆) C(O)N (alquil Ci-C₆) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cs) C (0) alquil Ci-Cs, NHS (0) (alquil Ci-C₆) , NHS (0) 2 (alquil Ci-C₆) , -N (alquil CiCs)S(O) (alquil Ci-Cs) , -N (Ci-Cs alquil) S (0)2 (Ci-Cs alquil),

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 150/190
15/42

NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, N(Ci-C₆ alquil) S (0) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(0)NH (Ci-Cg alquil), NHS(0) ₂NH (Ci-Cg alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) ₂, NHS (0)₂N(Ci-Cg alquil) ₂, N(Ci-Cg alquil) S(0)NH (Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (Ci-Cg alquil), -N (Ci-Cg alquil) -S(0)N(Ci-Cg alquil)₂, -N (CiCg alquil) S(0)₂N(Ci-Cg alquil) ₂, -C0₂H, -C(0)0Ci-Cg alquil, C(0)NH₂, C(0)NH (Ci-Cg alquil), -C(0)N(Ci-Cg alquil) ₂, alquil S Ci-Cg, S(0) alquil Ci-Cg, -S (0) ₂ Ci-Cg alquil, -S(0)NH (alquil Ci-Cg), -S(0)₂NH (Ci-Cg alquil), S(0)N (alquil Ci-Cg)₂, S (0) ₂N (Ci-Cg alquil) ₂, -P (Ci-Cg alquil) ₂, -P (0) (Ci-Cg alquil) ₂, C₃-Cg cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C₂Cg alquenil, C₂-Cg alquinil, C₃-Cg cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cg alquil, C₂-Cg alquenil, C₂-Cg alquinil, C₃-Cg cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cg alquil, Ci-Cg haloalquil ou -OR⁵;

R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil Ci-Cg NH₂, -NH (alquil Ci-Cg) , N (alquil Ci-Cg) ₂, CO₂H, C (0) OCiPetição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 151/190
16/42

C₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C(O)N (alquil CiCg)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil

Ci-Cg, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3-C6, com

3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril;

n é 0 ou 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

39. Uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto da fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

40. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo de ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 152/190
17/42 anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da

bexiga, câncer dos ossos, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular, câncer retal, câncer do rim, câncer do fígado e câncer do pulmão.

41. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações

37 a 40, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 153/190
18/42

42. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal. 43. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer

pancreático.

44 . Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo. 45 . Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma

de células escamosas de cabeça e pescoço.

46. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39, caracterizado pelo fato de que o agente ant icancerigeno adicional é um inibidor de EGFR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 47. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39, caracterizado pelo fato de que o agente

anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR ou um inibidor de molécula pequena de EGFR.

48. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações

37 a 3 9, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR.

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 154/190
19/42

49. Uso, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

50. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 3 9, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de molécula pequena de EGFR.

51. Uso, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, canertinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib, icotinib, HKI 357, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, neratinib, olmutinib PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

52. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

53. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

54. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é o erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

55. Composição caracterizada pelo fato de compreender um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 155/190
20/42 terapeuticamente eficaz, para uso no tratamento de câncer em um paciente, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticancerigeno adicional.

56. Composição, de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula I

I II em que X é NR³ ou CHR³; cada um de R¹ e R² é, independentemente, H, deutério

Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C₂Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH₂, -NH(Ci-C6 alquil), -N(Ci-C₆ alquil) ₂, -NHC (O) Ci-C₆ alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (O) Ci-C₆ alquil, -NHC(O)NH₂, -NHC (O) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (O) NH₂, -N (Ci-C₆ alquil) C (O) NH Ci-C₆ alquil, Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 156/190
21/42

NHC(0)N(alquil Ci-Cg) 2, N (alquil Ci-Cg) C(O)N (alquil Ci-Cg) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cg) C (0) alquil Ci-Cg, NHS (0) (alquil Ci-Cg) , NHS (0) 2 (alquil Ci-Cg) , -N (alquil Ci~ Cg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N(Ci-Cg alquil) S (0)2 (Ci-Cg alquil), NHS(O)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, N(Ci-C₆ alquil) S (0) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(O)NH (Ci-Cg alquil), NHS (0) ₂NH (Ci-Cg alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (0)₂N(Ci-Cg alquil) 2, N(Ci-Cg alquil) S(O)NH (Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(0)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-Cg alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S(0) alquil Ci-C₆, -S (0) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-Cg alquil), S(O)N (alquil Ci-C₆)₂, S (0) 2N (Ci-Cg alquil) 2, -P(Ci-Cg alquil) 2, -P (0) (Ci-Cg alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C2Cg alquenil, C2~Cg alquinil, Cs-Cg cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cg alquil, C₂-Cg alquenil, C2~Cg alquinil, Cs-Cg cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cg alquil, Ci-Cg haloalquil ou -OR⁵;

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 157/190
22/42

R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil Ci-C₆ NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) 2, CO₂H, C (0) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C(O)N (alquil CiCg)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil Ci-Cg, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3-C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril;

n é 0 ou 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

57. Composição, de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto da fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

58. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 57, caracterizada pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo de ALCL, NSCLC,

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 158/190
23/42 neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da

bexiga, câncer dos ossos, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular, câncer retal, câncer do rim, câncer do fígado e câncer do pulmão.

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59. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 58, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.

60. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 58, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.

61. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 58, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer pancreático.

62. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 58, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo.

63. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 58, caracterizada pelo fato de que o câncer é carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

64. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 57, caracterizada pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de EGFR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

65. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 57, caracterizada pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR ou um inibidor de molécula pequena de EGFR.

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25/42

66. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 57, caracterizada pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um anticorpo de EGFR.

67. Composição, de acordo com a reivindicação 66, caracterizada pelo fato de que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

68. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 57, caracterizada pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é um inibidor de molécula pequena de EGFR.

69. Composição, de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

70. Composição, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que o agente anticancerigeno adicional é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

71. Composição, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que o agente anticancerigeno

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 161/190
26/42 adicional é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

72. Composição, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que o agente anticancerígeno adicional é o erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

73. Medicamento caracterizado pelo fato de compreender um composto que inibe FAK, SRC e JAK2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinado com um inibidor de EGFR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação fixa ou livre.

74. Medicamento, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é de fórmula I ou II

I ou

II em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² independentemente, H, deutério

C1-C6 alquil

C₂-C₆ alquenil

C2-C6 alquinil

C₃-C₆ cicloalquil, Cg-Cio aril

-OR⁵, -C(O)OR⁵ ou —C(O)NR⁵R⁶; em que

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27/42 cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC(0)Ci-Cg alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (0) Ci-C₆ alquil, -NHC(0)NH₂, -NHC (0) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (0) NH2, -N (Ci-Cg alquil)C(0)NH Ci-Cg alquil, NHC (0) N (alquil Ci-Cg) 2, N (alquil Ci-Cg) C(O)N (alquil Ci-Cg) 2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cg) C (0) alquil Ci-Cg, NHS (0) (alquil Ci-Cg) , NHS (0) 2 (alquil Ci-Cg) , -N (alquil CiCg)S(O) (alquil Ci-Cg) , -N (Ci-Cs alquil) S (0)2 (Ci-Cg alquil), NHS(0)NH₂, -NHS(O)₂NH2, N(C1-C₆ alquil) S (0) NH2, -N(Ci-C₆alquil) S(O)₂NH₂, NHS(0)NH (Ci-Cg alquil), NHS (0) ₂NH (Ci-Cg alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (0)₂N(Ci-Cg alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiCg alquil) S(0)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(0)NH₂, C(0)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S(0) alquil Ci-Cg, -S (0) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S(O)N (alquil Ci-C₆)₂, S (0) 2N (Ci-Cg alquil) 2, -P(Ci-Cg alquil) 2, -P (0) (Ci-Cg alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C₂Cg alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril

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28/42 mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil C1-C6 NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) 2, CO₂H, C (0) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C(O)N (alquil CiCs)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3-C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e n é 0 ou 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

75. Medicamento, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto de fórmula

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29/42

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

76. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 3 a 75, caracterizado pelo fato de que ο medicamento fornece um efeito sinérgico em um câncer selecionado do grupo consistindo de ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso

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30/42 pulmonar cistadenocarcinoma seroso melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração linfoma de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da bexiga câncer dos ossos câncer cervical, câncer uterino câncer testicular câncer retal, câncer do câncer do fígado e câncer do pulmão.

77. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 76, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.

78. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 76, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.

79. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 76, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer pancreático.

80. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 76, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo.

81. Medicamento, de acordo com qualquer reivindicações 7 3 a 7 6, caracterizado pelo fato uma das de que o câncer é carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

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31/42

82. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 3 a 75, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EGFR é um anticorpo ou um inibidor de molécula pequena.

83. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 3 a 75, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EGFR é um anticorpo.

84. Medicamento, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

85. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 3 a 75, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EGFR é um inibidor de molécula pequena.

86. Medicamento, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

87. Medicamento, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EGFR é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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32/42

88. Medicamento, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EGFR é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

89. Medicamento, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EGFR é erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

90. Composição sinérgica de um composto que inibe FAK, SRC e JAK2 e um inibidor de EGFR, caracterizada pelo fato de que os dois componentes entram em contato um com o outro em um locus.

91. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação

90, caracterizada pelo fato de que o composto que inibe FAK,

SRC e JAK2 é da fórmula I ou II

em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e R² é, independentemente, H, deutério, Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, Cg-Cio aril, -OR⁵, -C(O)OR⁵ ou -C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é,

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33/42 independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH₂, -NH(Ci-Cg alquil), -N(Ci-C₆ alquil) ₂, -NHC (0) Ci-C₆ alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (0) Ci-C₆ alquil, -NHC(0)NH₂, -NHC (0) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (0) NH₂, -N (Ci-C₆ alquil) C (0) NH Ci-C₆ alquil, NHC (0) N (alquil Ci-C₆) 2, N (alquil Ci-C₆) C(O)N (alquil Ci-C₆)₂, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cs) C (0) alquil Ci-Cs, NHS (0) (alquil Ci-C₆) , NHS (0) ₂ (alquil Ci-C₆) , -N (alquil CiCs)S(O) (alquil Ci-Cs) , -N (Ci-Cs alquil) S (0) ₂ (Ci-Cs alquil), NHS(0)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, N(C1-C₆ alquil) S (0) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S (0) ₂NH₂, NHS(0)NH (Ci-C₆ alquil), NHS (0) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) ₂, NHS (0) ₂N (Ci-C₆ alquil) ₂, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (Ci-Cs alquil), -N (Ci-Cs alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)₂, -N (CiCg alquil) S(O)₂N(Ci-Cg alquil) ₂, -CO₂H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(0)NH₂, C(0)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) ₂, alquil S Ci-C₆, S(0) alquil Ci-C₆, -S (0) ₂ Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S(O)N (alquil Ci-C₆)₂, S (0) ₂N (Ci-Cg alquil) ₂, -P (Ci-Cg alquil) ₂, -P (0) (Ci-Cg alquil) ₂, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cg alquil, C₂Cg alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cg alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-Cg alquinil, C3-C6 cicloalquil, com

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 169/190
34/42

3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou biciclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil Ci-C₆ NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) ₂, CO₂H, C (0) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C(O)N (alquil CiCs)₂, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C₂-Cg, alquinil C₂-Cg, cicloalquil C3-C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e n é 0 ou 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

92. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação

90, caracterizada pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto da fórmula

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 170/190
35/42 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

93. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 92, caracterizada pelo fato de que o locus é um câncer ou uma célula cancerosa.

94. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 92, caracterizada pelo fato de que o locus é um câncer selecionado do grupo consistindo de ALCL, NSCLC, neuroblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, carcinoma de células renais adultas, carcinoma de células renais pediátricas, câncer de mama, câncer de mama ER+, câncer de mama triplo negativo, adenocarcinoma colônico, glioblastoma, glioblastoma multiforme, câncer de tireoide anaplásico, colangiocarcinoma, câncer de ovário, câncer colorretal, tumor miofibroblástico inflamatório, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelióide, colangiocarcinoma intra-hepático, câncer de tireoide, neoplasmas de spitzóide, sarcoma, astrocitoma, glioma de baixo grau cerebral, carcinoma de mama secretor, carcinoma mamário análogo, leucemia mielóide aguda, nefroma mesoblástico congênito, fibrossarcomas congênitos, leucemia linfoblástica aguda tipo Ph, carcinoma de tireoide, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CML glioma pediátrico, câncer de próstata, carcinoma escamoso pulmonar, cistadenocarcinoma seroso ovariano, melanoma cutâneo, câncer de próstata resistente à castração, linfoma

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 171/190
36/42 de Hodgkin, câncer de endométrio seroso e de células claras, câncer oral, câncer de endométrio, câncer endócrino, câncer da pele, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da laringe, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer da

bexiga, câncer dos ossos, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular, câncer retal, câncer do rim, câncer do fígado e câncer do pulmão.

95. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 93, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.

96. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 93, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer colorretal.

97. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 93, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer pancreático.

98. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 93, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo.

99. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 93, caracterizada pelo fato de que o câncer é carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

100. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 92, caracterizada pelo fato de que

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37/42 o inibidor de EGFR é um anticorpo ou um inibidor de molécula pequena .

101. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 92, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é um anticorpo.

102. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

103. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 92, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é um inibidor de molécula pequena.

104. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 103, caracterizada pelo fato de que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab, pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

105. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 104, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

106. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 104, caracterizada pelo fato de que o inibidor

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 173/190
38/42 de EGFR é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

107. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 104, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

108. Composição sinérgica de um composto que inibe FAK,

SRC e JAK2 e um inibidor de EGFR, caracterizada pelo fato de que os dois componentes entram em contato um com o outro apenas no corpo humano.

109. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 108, caracterizada pelo fato de que o composto que inibe

FAK, SRC e JAK2

I é

fórmula I ou II de

II em que

X é NR³ ou CHR³;

cada um de R¹ e

R² independentemente, H, deutério

C1-C6 alquil

C₂-C₆ alquenil

C2-C6 alquinil

C₃-C₆ cicloalquil, Cg-Cio aril

-OR⁵, -C(O)OR⁵ ou —C(O)NR⁵R⁶; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs alquil, C2-C6 alquenil, C2

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39/42

Ce alquinil, C3-C6 cicloalquil e Cg-Cio aril é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, -OH, -CN, -OCi-Cs alquil, NH2, -NH(Ci-C6 alquil), -N(Ci-C₆ alquil) 2, -NHC (0) Ci-C₆ alquil, -N(Ci-C₆alquil) C (0) Ci-C₆ alquil, -NHC(0)NH₂, -NHC (0) NHCi-Cg alquil, N(Ci-C₆ alquil) C (0) NH₂, -N (Ci-C₆ alquil) C (0) NH Ci-C₆ alquil, NHC (0) N (alquil Ci-C₆) 2, N (alquil Ci-C₆) C(O)N (alquil Ci-C₆)2, NHC(O)OCi-Cg alquil, N (alquil Ci-Cs) C (0) alquil Ci-Cs, NHS (0) (alquil Ci-C₆) , NHS (0) 2 (alquil Ci-C₆) , -N (alquil CiCs)S(O) (alquil Ci-Cs) , -N (Ci-Cs alquil) S (0)2 (Ci-Cs alquil), NHS(0)NH₂, -NHS(O)₂NH2, N(C1-C₆ alquil) S (0) NH₂, -N(Ci-C₆alquil) S (0) 2NH2, NHS(0)NH (Ci-C₆ alquil), NHS (0) ₂NH (Ci-C₆alquil), -NHS (0) N (Ci-C₆ alquil) 2, NHS (0) ₂N (Ci-C₆ alquil) 2, N(Ci-C₆ alquil) S(O)NH (Ci-C₆ alquil), -N(Ci-C₆ alquil) S (0) ₂NH (C1-C6 alquil), -N (C1-C6 alquil) -S(O)N(Ci-Cg alquil)2, -N (CiC6 alquil) S(0)2N(Ci-Cg alquil) 2, -CO2H, -C(O)OCi-Cg alquil, C(O)NH₂, C(O)NH (Ci-C₆ alquil), -C(O)N(Ci-C₆ alquil) 2, alquil S Ci-C₆, S(0) alquil Ci-C₆, -S (0) 2 Ci-C₆ alquil, -S(O)NH (alquil Ci-C₆), -S(O)₂NH (Ci-C₆ alquil), S(O)N (alquil Ci-C₆)2, S (0) 2N (C1-C6 alquil) 2, -P (Ci-Cs alquil) 2, -P (0) (Ci-Cs alquil) 2, C3-C6 cicloalquil, ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros;

R³ é, independentemente, H, deutério, Ci-Cs alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, heterocicloalquil de 3 a 7 membros, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico; em que cada átomo de hidrogênio em Ci-Cs

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 175/190
40/42 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril mono ou bicíclico é, independentemente, opcionalmente substituído por deutério, halogênio, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou -OR⁵;

R⁴ é H, alquil Ci-Cg ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, em que cada átomo de hidrogênio em alquil Ci-Cs ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros é, independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, -OH, -CN, alquil C1-C6 NH₂, -NH (alquil Ci-C₆) , N (alquil Ci-C₆) 2, CO₂H, C (O) OCiC₆ alquil, -C(O)NH₂, -C(O)NH (alquil Ci-C₆) , C (O) N (alquil CiCs)2, cicloalquil C3-C6 ou heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros;

cada R⁵ e R⁶ é, independentemente, H, deutério, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C3-C6, com 3 a 7 membros heterocicloalquil, Cg-Cio aril, ou heteroaril; e n é 0 ou 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

110. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 108, caracterizada pelo fato de que o composto que inibe FAK, SRC e JAK2 é um composto da fórmula

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 176/190
41/42

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

111. Composição sinérgica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 108 a 110, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é um anticorpo de EGFR ou um inibidor de molécula pequena de EGFR.

112. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 111, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é um anticorpo.

113. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 112, caracterizada pelo fato de que o anticorpo é cetuximab, necitumumab ou panitumumab.

114. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 111, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é um inibidor de molécula pequena.

115. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 114, caracterizada pelo fato de que o inibidor de molécula pequena é afatinib, brigatinib, cetuximab, canertinib (CI-1033), dacomitinib, eroltinib, gefitinib, HKI 357, icotinib, lapatinib, osimertinib, naquotinib, nazartinib, necitumumab, neratinib, olmutinib, panitumumab,

Petição 870190069722, de 23/07/2019, pág. 177/190
42/42 pelitinib, PF-06747775, rociletinib, vandetanib, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

116. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 114, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é gefitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

117. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 114, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é osimertinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

118. Composição sinérgica, de acordo com a reivindicação 114, caracterizada pelo fato de que o inibidor de EGFR é erlotinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.