CN110200938A - 一种定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents

一种定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于食品与医药领域，具体涉及一种定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊及其制备方法和应用，该毫米级静电喷雾胶囊包含油性内核、及包裹油性内核的海藻酸钠外壳。采用同轴电喷雾仪，内核层油性物质连通同轴喷雾针的内针，外壳层海藻酸钠溶液连通同轴喷雾针的外针，以CaCl2溶液作收集液制备。采用同轴电喷雾技术制备的核壳结构软胶囊粒径均一、包裹油性物质及其它营养物质和/或药物、包埋率高、稳定性好、定位输送油性物质及其它营养物质和/或药物至肠或胃，在食品、医药等行业具有广阔的应用前景。

Description

一种定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶 囊及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于食品与医药领域，具体涉及一种定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊及其制备方法和应用。
背景技术
与传统的厘米级软胶囊难以下咽或微/纳米级软胶囊对营养物质/药物的承载能力有限，稳定性较差相比，具有足够稳定性的毫米级软胶囊是解决这些问题的一个潜在解决方案。软胶囊封装活性物质具有巨大的优势：1)掩盖气味或不愉快的味道，2)保护对氧气、热、或高/低pH值高活性的成分，3)成分的可控释放，4)将液体成分转换为固体形式以便更好处理和存储。在医药和食品的学术和工业领域，传统的厘米大小的软胶囊和微/纳米胶囊是主流目标。但传统的软胶囊难以吞咽，尤其是对婴儿、儿童、老人和一些病人。微/纳米胶囊除了在制造过程中消耗大量的能量外，其承载能力和稳定性也受到限制。因此，研制不同规格的软胶囊，对提高营养物质和药物的输送具有重要意义。
事实上，在过去的二十年里，人们一直在探索这种毫米大小的软胶囊。Nagai等人通过将聚(二甲基硅氧烷)注射到聚(肟酸)球中，并在高温下固化，制备出直径为0.5～5mm的聚(二甲基硅氧烷)包封聚(肟酸)胶囊。Bourlinos等人通过将羧甲基纤维素水溶液滴加到含有铜或铁盐的正丁醇溶液中，开发出毫米大小的聚合物胶囊。也有采用正滴法，以羧甲基纤维素钠水溶液为芯层溶液，以海藻酸钠溶液为壁层溶液，通过同轴挤出工艺，滴加到钙离子溶液中，制备毫米级Ca-SA胶囊，胶囊粒径在3-4mm间可调(毫米级海藻酸钙基大胶囊的可控制备、囊壁改性及其性能，武汉纺织大学，2018)。近年来，研究在超疏水性粉体上滴加三甲基丙烷三甲基丙烯酸甲酯单分子液滴，滚压形成液滴，并将液滴注入液滴中，可见光照射下显现毫米级液珠胶囊。然而，这些方法不适用于将油封装成毫米大小的软胶囊。
在过去的几十年里，静电纺丝和静电喷雾技术越来越受到人们的关注。静电喷雾技术作为静电纺丝技术的一种变体，已被开发用于制备微/纳米球。静电纺丝技术广泛应用于组织工程、快速检测、空气过滤、致动器、以及给药，而静电喷涂技术仅广泛应用于组织工程及给药。为了进一步扩大静电喷雾技术的应用，目前已提出两种不同的电喷雾策略：一种是制备毫米级的微球，用于益生菌等微米级样品的包封；另一种是通过同轴电喷雾的方式制备微胶囊和纳米胶囊，然而，该项技术还没有用于制备毫米大小的核壳结构软胶囊。
发明内容
本发明目的在于提供一种定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊，该静电喷雾胶囊为核壳结构，以油性物质的内核，作为亲脂性营养物质/药物的封装容器，稳定性好，定位输送，可控释放，在食品、医药等领域具有广阔的应用前景。
本发明还提供一种定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊的制备方法，该制备方法简便，易控，易操作，设备要求低，揭示电喷雾技术在制备毫米级核壳结构软胶囊的应用。
本发明还提供定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊在定位输送、可控释放的营养物质载体或药物载体方面的应用。
本发明的技术方案为，一种定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊，为包含油性内核、及包裹油性内核的海藻酸钠外壳的毫米级核壳胶囊。
作为油性内核的油性物质包括植物油和动物油，植物油包括从植物的果实、种子或胚芽中提取的油脂，如大豆油、芝麻油、橄榄油、花生油、葵花籽油、菜油或调和油等。动物油指动物脂肪，一般来源于家禽或水生动物，如鱼油。
海藻酸钠外壳中还含有与海藻酸钠络合的交联剂，交联剂包括醛类、烯类、有机硅类、丙烯酸酯类或多元醇类，优选为醛类。醛类包括戊二醛或乙二醛，优选为戊二醛。烯类包括丙烯酸、甲基丙烯酸、二乙烯基苯、N-羟甲基丙烯酰胺或双丙酮丙烯酰胺。丙烯酸酯类包括丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸羟丙酯。有机硅类包括正硅酸乙酯、正硅酸甲酯或三甲氧基硅烷。多元醇类包括聚乙二醇、聚丙二醇或三羟甲基丙烷。
具体地，核壳胶囊的粒径为0.42～1.85mm，优选为0.8～1.2mm；内核直径为0.36～1.75mm，优选为0.65～0.75mm。该毫米级规格的电喷雾胶囊克服传统厘米级软胶囊难以吞咽缺陷的同时，又克服微/纳米级软胶囊承载能力有限及稳定性较差的局限，适用于各类人群服用，且包埋率和稳定性均符合制剂成型要求。
油性内核中还分散和/或溶解有营养物质和/或药物。将油性内核和/或油性内核中分散和/或溶解的营养物质和/或药物定位输送至肠或胃并缓慢释放。
上述定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊的制备方法，步骤包括：采用同轴电喷雾仪，内核层油性物质连通同轴喷雾针的内针，外壳层海藻酸钠溶液连通同轴喷雾针的外针，以CaCl2溶液作收集液，同轴喷雾针距离收集液液面5～20cm；电压为1～30kV，外壳层进料速率与内核层进料速率的比值为1～20：1，内核层进料速率为5～20μL/min；海藻酸钠溶液中海藻酸钠浓度为5～40g/L。
同轴静电喷雾的温度为15℃～30℃，优选为25℃～30℃；相对湿度为35％～50％，优选为40％～50％。
内针采用23#或者21#，外针采用17#或15#。
CaCl2溶液浓度为10～100mM，优选为20～35mM，作为优选方案为25mM。
优选地，同轴喷雾针距离收集液液面7～15cm，更优选为8.5～10cm，作为优选方案为9cm。
电压优选为10～30kV，更优选为10～25kV，作为优选方案为15～20kV。
外壳层进料速率与内核层进料速率的比值优选为3～16：1，更优选为3～10：1，优选方案为3～6：1；内核层进料速率优选为8～15μL/min，更优选为9～11μL/min。作为优选方案，外壳层进料速率与内核层进料速率的比值为3～4：1，内核层进料速率为10μL/min。
具体地，根据电喷雾胶囊的直径与外观，海藻酸钠溶液中海藻酸钠的浓度具体分为5～10g/L、10～20g/L、20～30g/L和30～40g/L，优选为20～30g/L，作为优选方案为20g/L。
内核层油性物质包括植物油和动物油，植物油包括从植物的果实、种子或胚芽中提取的油脂，如大豆油、芝麻油、橄榄油、花生油、葵花籽油、菜油或调和油等。动物油指动物脂肪，一般来源于家禽或水生动物，如鱼油。
外壳层海藻酸钠溶液中还含有与海藻酸钠络合的交联剂，交联剂的体积百分数为0.3％～2％，优选为0.6％～0.8％。交联剂包括醛类、烯类、有机硅类、丙烯酸酯类或多元醇类，优选为醛类。醛类包括戊二醛或乙二醛，优选为戊二醛。烯类包括丙烯酸、甲基丙烯酸、二乙烯基苯、N-羟甲基丙烯酰胺或双丙酮丙烯酰胺。丙烯酸酯类包括丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸羟丙酯。有机硅类包括正硅酸乙酯、正硅酸甲酯或三甲氧基硅烷。多元醇类包括聚乙二醇、聚丙二醇或三羟甲基丙烷。
外壳层海藻酸钠溶液的制备步骤包括：将海藻酸钠分散于氯化钠溶液中，40℃～60℃搅拌至溶解均匀，即得外壳层海藻酸钠溶液。氯化钠溶液中氯化钠的浓度为5～20g/L，优选为9g/L。海藻酸钠溶液中海藻酸钠的浓度为5～40g/L，根据电喷雾胶囊的直径与外观，具体分为5～10g/L、10～20g/L、20～30g/L和30～40g/L，优选为20～30g/L，作为优选方案为20g/L。
外壳层海藻酸钠溶液的制备步骤还包括：向海藻酸钠均匀溶解的氯化钠溶液中加入交联剂，恒温搅拌至溶解均匀，交联剂络合海藻酸钠，形成外壳层海藻酸钠溶液。外壳层海藻酸钠溶液中，交联剂的体积百分数为0.3％～2％，优选为0.6％～0.8％。交联剂包括醛类、烯类、有机硅类、丙烯酸酯类或多元醇类，优选为醛类。醛类包括戊二醛或乙二醛，优选为戊二醛。烯类包括丙烯酸、甲基丙烯酸、二乙烯基苯、N-羟甲基丙烯酰胺或双丙酮丙烯酰胺。丙烯酸酯类包括丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸羟丙酯。有机硅类包括正硅酸乙酯、正硅酸甲酯或三甲氧基硅烷。多元醇类包括聚乙二醇、聚丙二醇或三羟甲基丙烷。
上述定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊包裹的油性物质(鱼油)、或者油性物质(鱼油)中分散或溶解的其它营养物质或药物在pH为弱碱性的存储环境中从胶囊内部释放至胶囊外部的存储环境中，该毫米级静电喷雾胶囊可定位输送营养物质或药物至弱碱性肠道中完成可控释放；该毫米级静电喷雾胶囊还可同弱碱性饮品一起，胶囊因弱碱性饮品而膨胀，膨胀的胶囊因胃的蠕动作用而破坏，胶囊内包裹的营养物质或药物实现胃中可控释放。该毫米级电喷雾软胶囊可用作定位输送营养物质或药物至肠或胃的实现定位输送、可控释放的营养物质载体或药物载体，高包埋率及稳定性，易制备、携带、储存，适用各类人群服用。
相对于现有技术，本发明的优点在于：
(1)本发明揭示电喷雾技术在制备毫米级的核壳结构的软胶囊的应用，电喷雾技术制备毫米级核壳结构软胶囊，方法简便易控，易操作，设备要求低，不涉及复杂聚合物改性和配方。
(2)本发明由同轴电喷雾技术制备的毫米级核壳结构软胶囊包裹油性物质(鱼油)、及其它营养物质和或药物的包埋率高达100％，包埋效果好。
(3)本发明由同轴电喷雾技术制备的毫米级核壳结构软胶囊可在氯化钙接收液存储长达3个月，且未发生明显变化，具有高稳定性。
(4)本发明由同轴电喷雾技术制备的毫米级核壳结构软胶囊的粒径控制在0.42～1.85mm，尤其是0.8～1.2mm，且粒径均一，方便各类人群服用的同时，高包埋率又满足对营养物质和/或药物的剂量要求。
(5)本发明由同轴电喷雾技术制备的毫米级核壳结构软胶囊具有pH敏感特性，在模拟小肠(pH7.5)环境中外壳层膨胀而易机械破坏产生营养物质和/或药物的可控释放，在模拟胃液(pH2)环境中未发生明显变化，作为特定容器输送营养物质(鱼油、亲脂性营养物质)和/或药物至肠道中完成可控释放，也可作为特定容器同碱性饮品一起输送营养物质(鱼油、亲脂性营养物质)和/或药物至胃中提前完成可控释放，在食品、医药领域应用前景广阔。
(6)本发明由同轴电喷雾技术制备的毫米级核壳结构软胶囊将油性液体成分转换成易储存、携带及保存的固定形式，掩盖气味或不愉快的味道，保护对氧气、热、pH值高活性的成分，使成分可控释放。
附图说明
图1为实施例2自行设计的同轴电喷雾仪装置图(A)及制备的电喷雾核壳结构毫米软胶囊的数码相机图像(B)和扫描电镜图(F)(标尺为1.0mm)，及实施例7荧光染色鱼油软胶囊的光学显微镜图像(C)、荧光显微镜图像(D)及显微镜图像与荧光图像的融合图像(E)(标尺为0.2mm)。
图2为实施例3不同电压下制备的载鱼油核壳毫米级软胶囊的数码相机图像(DC图像)和光学显微镜图像(OM图像)、及软胶囊直径、鱼油芯层直径与施加电压间的变化趋势和函数。所有的数码相机图像只显示了35mm培养皿的中心部分，这些图像中的光圈直径为15mm。标尺均为1.0mm。
图3为实施例4不同海藻酸钠浓度下制备的载鱼油核壳毫米级软胶囊的数码相机图像和光学显微镜图像、及软胶囊直径、鱼油芯层直径与海藻酸钠浓度间的变化趋势和函数。标尺均为1.0mm。
图4为实施例5不同核壳/核心进料速率比下制备的载鱼油核壳毫米级软胶囊的数码相机图像和光学显微镜图像、及软胶囊直径、鱼油芯层直径与核壳/核心进料速率比间的变化趋势和函数。标尺均为1.0mm。
图5为实施例6核壳/核心进料速率比不变并成倍增加核壳进料速率与核心进料速率下制备的载鱼油核壳毫米级软胶囊的数码相机图像和光学显微镜图像、及软胶囊直径、鱼油芯层直径与成倍增加的核壳进料速率与核心进料速率间的变化趋势和函数。标尺均为1.0mm。
图6为实施例9核壳结构毫米级鱼油软胶囊的稳定性。(A)在不同的pH溶液中，不同的储存温度下，经过不同的消化时间的软胶囊(样品1-6)。(B)为图(A)所示的在不同的pH溶液中，不同的储存温度下，经过不同的消化时间的软胶囊的直径，以储存在25mM CaCl2溶液中未消化的软胶囊作为空白对照(Control)。(C)在不同的pH溶液中，不同的储存温度下，经过不同的消化时间的软胶囊(样品1-6)的承载试验。储存在25mMCaCl2溶液中未消化的软胶囊(样品0)作为空白对照。
图7为本发明电喷核壳结构毫米大小软胶囊作为胃(餐后立即服用含有溶胀性胶囊的碱性饮料)和小肠(餐后60～270min服用含有未溶胀胶囊的水)潜在的亲脂营养素/药物容器的示意图。碱性饮料指pH7.5的饮料。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1海藻酸钠溶液的制备
将海藻酸钠固体粉末分散在氯化钠溶液中，氯化钠溶液的浓度为0.9g/100mL，55℃水浴搅拌成粘稠状，再加入戊二醛交联剂，戊二醛的体积百分数为0.625％，后恒温(室温)磁力搅拌(240rmp)，制得溶解均匀的海藻酸钠溶液，具有流动性，海藻酸钠的浓度为2g/100mL(2％)。其中，55℃水浴搅拌时长3～5min，恒温磁力搅拌时长大于3h。
实施例2鱼油软胶囊的制备
利用自行设计的同轴电喷雾仪(图1A)制备电喷雾核壳结构毫米软胶囊。分别以鱼油和海藻酸钠溶液为芯材和壳材，25mM CaCl2溶液作为收集液。操作温度为25℃～30℃。相对湿度为40％～50％。将鱼油和海藻酸钠溶液(2g/100mL)分别装入5mL注射器中，分别与同轴针的内针(23#)和外针(17#)连接。采用高压电源，施加电压20kV。芯层的进料率和壳层进料率分别为10、40μL/min。同轴针距收集液液面约9cm。
用数码相机拍摄胶囊形状(图1B)，数码相机仅显示35mm培养皿的中心部分，光圈直径为15mm，标尺为1.0mm。
将软胶囊置于微载玻片上，用吸管和吸水纸将软胶囊周围的溶液除去。约1h后，将胶囊固定在导电胶上，喷金预处理50s。最后，用扫描电镜(图1F)在加速电压为12.0kV下观察这些胶囊的表面形貌。标尺为1.0mm。
实施例3电压对载鱼油核壳毫米级软胶囊性能的影响
利用自行设计的同轴电喷雾仪(图1A)制备电喷雾核壳结构毫米软胶囊，核壳结构毫米软胶囊的制备方法同实施例2，不同之处在于：分别施加不同电压0kV、5kV、10kV、15kV、20kV、25kV。
将制备的载鱼油核壳毫米级软胶囊置于35mm培养皿中，用数码相机和光学显微镜拍摄胶囊形状，采用数码相机拍摄胶囊图像时，数码相机图像仅显示35mm培养皿的中心部分，光圈直径为15mm，本发明其它实施例进行数码相机及光学显微镜拍摄时均作同样处理。不同电压下制备的核壳软胶囊的数码相机图像和光学显微镜图像如图2A、B所示。
直径测量方法为：采用MeizsMcs 6.0软件测量最厚壳直径、最薄壳直径、胶囊直径和芯层直径。如果胶囊在椭球体中，选取最短直径为胶囊直径。该直径测量方法适用于本发明其它实施例。不同电压下制备的核壳软胶囊直径及鱼油芯层直径随施加电压的变化趋势及函数，如图2C所示。
由图2可知，0kV时制备的核壳软胶囊直径为1850mm，鱼油芯层直径为1740mm，粒径均一；5kV时制备的核壳软胶囊直径为1370mm，鱼油芯层直径为895mm，粒径均一；10kV时制备的核壳软胶囊的直径为1020mm，鱼油芯层直径为805mm，粒径均一；15kV时制备的核壳软胶囊直径为910mm，鱼油芯层直径为750mm，粒径均一；20kV时制备的核壳软胶囊直径为900mm，鱼油芯层直径为750mm，粒径均一；25kV时制备的核壳软胶囊直径为850mm，鱼油芯层直径为720mm，粒径均一；随施加电压的逐渐增大，核壳软胶囊的直径逐渐减小，鱼油芯层的直径逐渐减小。
实施例4海藻酸钠浓度对载鱼油核壳毫米级软胶囊性能的影响
采用同实施例1的制备方法制备浓度分别为0.5g/100mL、1g/100mL、2g/100mL、3g/100mL、4g/100mL的海藻酸钠溶液。
利用自行设计的同轴电喷雾仪(图1A)制备电喷雾核壳结构毫米软胶囊，核壳结构毫米软胶囊的制备方法同实施例2，不同之处在于：壳材海藻酸钠溶液的浓度分别为0.5g/100mL(0.5％)、1g/100mL(1％)、2g/100mL(2％)、3g/100mL(3％)、4g/100mL(4％)。
用数码相机和光学显微镜拍摄胶囊形状，不同海藻酸钠浓度下制备的核壳软胶囊的数码相机图像和光学显微镜图像如图3A所示。
采用MeizsMcs 6.0软件测量的不同海藻酸钠浓度下制备的核壳软胶囊直径及鱼油芯层直径随海藻酸钠浓度的变化趋势及函数，如图3B所示。
由图2可知，0.5％海藻酸钠溶液制备的核壳软胶囊直径分布在220～640mm；1％海藻酸钠溶液制备的核壳软胶囊直径分布在210～475mm；2％海藻酸钠溶液制备的核壳软胶囊直径为在835mm，粒径均一；3％海藻酸钠溶液制备的核壳软胶囊直径为在930mm，粒径均一；4％海藻酸钠溶液制备的核壳软胶囊直径为在1155mm，粒径均一；随海藻酸钠溶液浓度增加，核壳软胶囊直径及鱼油芯层直径均逐渐增大，大于等于3％时软胶囊出现拖“带小尾巴”现象。
实施例5核壳/核芯进料速率比对载鱼油核壳毫米级软胶囊性能的影响
利用自行设计的同轴电喷雾仪(图1A)制备电喷雾核壳结构毫米软胶囊，核壳结构毫米软胶囊的制备方法同实施例2，不同之处在于：核芯(鱼油)的进料速率均为10μL/min，核壳(海藻酸钠溶液)的进料速率分别为10μL/min、20μL/min、40μL/min、60μL/min、80μL/min、100μL/min、150μL/min、200μL/min，核壳/核芯进料速率比分别为1：1、2：1、4：1、6：1、8：1、10：1、15：1、20：1。
用数码相机和光学显微镜拍摄胶囊形状，不同核壳/核芯进料速率比下制备的核壳软胶囊的数码相机图像和光学显微镜图像如图4A、B所示。
采用MeizsMcs 6.0软件测量的不同海藻酸铵浓度下制备的核壳软胶囊直径及鱼油芯层直径随海藻酸钠浓度的变化趋势及函数，如图4C所示。
由图4可知，核壳/核芯进料速率比分别为1：1时制备的核壳软胶囊直径为在700～1200mm；核壳/核芯进料速率比分别为2：1时制备的核壳软胶囊直径为在825mm，粒径均一；核壳/核芯进料速率比分别为4：1时制备的核壳软胶囊直径为在835mm，粒径均一；核壳/核芯进料速率比分别为6：1时制备的核壳软胶囊直径为在850mm，粒径均一；核壳/核芯进料速率比分别为8：1时制备的核壳软胶囊直径为在940mm，粒径均一；核壳/核芯进料速率比分别为10：1时制备的核壳软胶囊直径为在945mm，粒径均一；核壳/核芯进料速率比分别为15：1时制备的核壳软胶囊直径为在1040mm，粒径均一；核壳/核芯进料速率比分别为20：1时制备的核壳软胶囊直径为在970～1610mm；随着核壳/核芯进料速率比的逐渐增加，核壳软胶囊直径逐渐增大，鱼油核芯直径逐渐减小。
实施例6核壳/核芯进料速率比不变并逐渐增大核壳进料速率与核心进料速率对载鱼油核壳毫米级软胶囊性能的影响
利用自行设计的同轴电喷雾仪(图1A)制备电喷雾核壳结构毫米软胶囊，核壳结构毫米软胶囊的制备方法同实施例2，不同之处在于：在核壳/核芯进料速率比保持3：1的情况下，成倍扩大核壳进料速率和核芯进料速率，分别为(5μL/min(核芯)、15μL/min(核壳))、(10μL/min(核芯)、30μL/min(核壳))、(15μL/min(核芯)、45μL/min(核壳))、(20μL/min(核芯)、60μL/min(核壳))。
用数码相机和光学显微镜拍摄胶囊形状，核壳/核芯进料速率比不变并逐渐增大核壳进料速率与核心进料速率下制备的核壳软胶囊的数码相机图像和光学显微镜图像如图5A所示。
采用MeizsMcs 6.0软件测量的核壳/核芯进料速率比不变并逐渐增大核壳进料速率与核心进料速率下制备的核壳软胶囊直径及鱼油核芯直径随核壳进料速率与核心进料速率的变化趋势及函数，如图5B所示。
由图5可知，在核芯进料速率/核壳进料速率(单位：μL/min)为5/15时制备的核壳软胶囊直径为在765mm，粒径均一；为10/30时制备的核壳软胶囊直径为在830mm，粒径均一；为15/45时制备的核壳软胶囊直径为在900mm，粒径均一；为20/60时制备的核壳软胶囊直径为在610～1265mm。核壳/核芯进料速率比保持不变时，随核壳进料速率和核芯进料速率的成倍增加，核壳软胶囊直径和鱼油核芯直径均逐渐增大。
实施例7荧光染色鱼油软胶囊的制备
将200μL荧光染料(0.1％尼罗红和2％1,2-丙二醇的水溶液)加入5mL鱼油中，涡旋振荡5～10s。在此基础上，利用自行设计的同轴电喷雾仪制备电喷雾核壳结构毫米软胶囊。分别以荧光染色的鱼油和海藻酸钠溶液为芯材和壳材，25mM CaCl2溶液作为收集液。操作温度为25℃～30℃，相对湿度为40％～50％。将鱼油和海藻酸钠溶液(2％)分别装入5ml注射器中，分别与同轴针的内针(23#)和外针(17#)连接。采用高压电源(天津东文高压电源有限公司)，施加电压20kV。芯层的进料率和壳层进料率分别为10、40μL/min。同轴针距收集液液面约9cm。
采用光学荧光显微镜(MS600F)对核-壳胶囊进行检测。采用亮场模式观察核壳胶囊的结构，得到相衬图像(图1C)。采用激发波长为460～550nm，发射波长为590nm的荧光模式对尼罗红染料进行了观察，得到荧光图像(图1D)。然后，利用MeizsMcs 6.0软件(上海明兹精密仪器有限公司)将亮场图像与荧光图像进行融合，得到典型核壳结构毫米级软胶囊的融合图像(图1E)。标尺为0.2mm。
实施例8负载β-胡萝卜素的鱼油软胶囊的制备
10mg的β-胡萝卜素添加到12mL鱼油中，室温下搅拌(240rpm)约8h，以确保所有β-胡萝卜素溶解。在此基础上，利用自行设计的同轴电喷雾仪(图1A)制备电喷雾核壳结构毫米软胶囊。分别以负载β-胡萝卜素的鱼油和海藻酸钠溶液为芯材和壳材，25mM CaCl2溶液作为收集液。操作温度为25℃～30℃，相对湿度为40％～50％。将鱼油和海藻酸钠溶液(2％)分别装入5mL注射器中，分别与同轴针的内针(23#)和外针(17#)连接。采用高压电源(天津东文高压电源有限公司)，施加电压20kV。芯层的进料率和壳层进料率分别为10、40μL/min。同轴针距收集液液面约9cm。
实施例9软胶囊的稳定性及体外消化测试
用实施例8制备的负载β-胡萝卜素的鱼油软胶囊进行体外消化测试(附图6A-C)。
分别制备模拟胃液(10mm NaH2PO4,pH 2.0，磷酸调节)和模拟小肠液(8.4mMNa2HPO4,1.6mM NaH2PO4,pH 7.5)。将100粒软胶囊分别放入10mL不同溶液中，置于小瓶中，分别在4℃、20℃、37℃条件下孵育。小瓶放在黑暗的地方。在指定的时间点，用数码相机对装有软胶囊的玻璃瓶进行拍照，取出软胶囊进行直径测量和承载试验。通过比较数码相机图像中玻片的直径与长度，进行直径测量。如果胶囊为椭圆状，取最薄的直径为胶囊直径。取出的软胶囊放在一个微型载玻片上，胶囊周围的溶液用吸液管和吸水纸吸去。然后将一张载玻片(5.03±0.08g,n＝5)轻轻置于软胶囊上。以储存在25mM CaCl2溶液中未消化的软胶囊作为对照(对照，样品0)。用数码相机记录承载试验，从视频中提取承载试验前后的图像。
如图6A、6B所示，负载β-胡萝卜素的鱼油软胶囊(样品1-3)在模拟胃液(pH2)中的直径与未消化对照组相比无明显变化，负载β-胡萝卜素的鱼油软胶囊(样品4-6)在模拟小肠液(pH 7.5)中培养，与样品1-3和对照组相比，负载β-胡萝卜素的鱼油软胶囊在模拟小肠液中培养后的大小显著增加。
如图6C所示的承载能力测试结果，在模拟胃液(pH 2)中保存的负载β-胡萝卜素的鱼油软胶囊(样品1-3)完好无损，在5g重物(一片载玻片)作用下几乎无法破坏。相比之下，在模拟小肠溶液(pH 7.5)中保存的软胶囊(样品4-6)，在外部5g重量载荷作用下，会发生很大程度的软化和膨胀破坏。尤其是样品6(pH 7.5/37℃)的胶囊孵化6h后出现很大程度的扩大，12h后完全破碎，数码相机无法拍到。
这些结果表明，毫米大小的软胶囊是小肠特异性的，适合作为向小肠输送亲脂营养物质/药物的容器(图7)。如果将软胶囊添加到碱性饮料中，使胶囊在餐后与碱性饮料一起递送前膨胀30min，也可能用于胃特异性递送(图7)。在胃里，膨胀的胶囊会被胃蠕动破坏以释放有效载荷。

Claims (10)

1.一种定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊，其特征在于，为包含油性内核、及包裹油性内核的海藻酸钠外壳的毫米级核壳胶囊。
2.根据权利要求1所述的毫米级静电喷雾胶囊，其特征在于，作为油性内核的油性物质包括植物油或动物油，植物油包括从植物的果实、种子或胚芽中提取的油脂，动物油指动物脂肪。
3.根据权利要求1所述的毫米级静电喷雾胶囊，其特征在于，海藻酸钠外壳中还含有与海藻酸钠络合的交联剂，交联剂包括醛类、烯类、有机硅类、丙烯酸酯类或多元醇类。
4.根据权利要求1所述的毫米级静电喷雾胶囊，其特征在于，核壳胶囊的粒径为0.42～1.85mm，内核直径为0.36～1.75mm。
5.权利要求1～4任一项所述定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊的制备方法，其特征在于，步骤包括：采用同轴电喷雾仪，内核层油性物质连通同轴喷雾针的内针，外壳层海藻酸钠溶液连通同轴喷雾针的外针，以CaCl2溶液作收集液，同轴喷雾针距离收集液液面5～20cm；电压为1～30kV，外壳层进料速率与内核层进料速率的比值为1～20：1，内核层进料速率为5～20μL/min；海藻酸钠溶液中海藻酸钠的浓度为5～40g/L。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，内核层油性物质包括植物油和动物油，植物油包括从植物的果实、种子或胚芽中提取的油脂，动物油指动物脂肪；同轴静电喷雾的温度为15℃～30℃，相对湿度为35％～55％；内针采用23#或者21#，外针采用17#或15#。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，海藻酸钠溶液中还含有与海藻酸钠络合的交联剂，交联剂的体积百分数为0.3％～2％，交联剂包括醛类、烯类、有机硅类、丙烯酸酯类或多元醇类。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，海藻酸钠溶液的制备步骤包括：将海藻酸钠分散于氯化钠溶液中，40℃～60℃搅拌至溶解均匀。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括向海藻酸钠均匀溶解的氯化钠溶液中加入交联剂，恒温搅拌至溶解均匀。
10.权利要求1～4任一项所述定位输送营养物质/药物至肠或胃的毫米级静电喷雾胶囊在定位输送、可控释放的营养物质载体或药物载体方面的应用。
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