CN111450077A - 一种用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊及其制备方法和应用。所述毫米级多核胶囊包括壁材和油性物质，所述油性物质以均一或不均一油性微滴的形式均匀或不均匀分布在壁材内部，形成毫米级多核胶囊，所述毫米级多核胶囊的表面有隆起，所述隆起的内部包含油性微滴，所述壁材为钙离子交联海藻酸盐或钙离子交联海藻酸盐和表面活性剂。本发明整个制备方法简便易行，不涉及复杂的聚合物改性和配方，所制得的毫米级多核胶囊主要在模拟小肠液中释放，未见在模拟胃液中释放，特别适用于经口给药将鱼油特异性地输送到小肠并于小肠内缓释油性物质/药物的用途，可作为特定的载体对营养物质和药物进行传送。

Description

一种用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核 胶囊及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及食品与医药等领域，具体地说，涉及的是一种用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊及其制备方法和应用，适用于靶向载体领域。
背景技术
多尺度的毫米级多核胶囊包封技术的研究和开发因其对活性物质的巨大优势已经成为食品和制药工业中的一个热点，其优势在于：①掩盖难闻的气味或味道，②免受环境因素如氧气和热量，③可控的体外和体内滞留和释放，④液体形式转换成固体形式,便于处理和存储。制备厘米级毫米级多核胶囊和微/纳米毫米级多核胶囊是目前学术界和工业界的主流包封技术。对于一些人，如儿童、老人和一些病人来说，厘米大小的毫米级多核胶囊难以吞咽。微/纳米毫米级多核胶囊由于体积小，对活性物质稳定性低。此外，毫米级多核胶囊所具有的特异缓释的给药行为也是活性物质运输至人体器官内重要要求。因此，开发具有特异缓释行为的毫米级颗粒，以满足某些食品和药物活性物质的释放要求具有重要意义。
近二十年来，人们探索了一些毫米级多核胶囊的制备技术。这些以注射为基础的制备方法取得了重大进展。但由于其存在高温处理、使用有机溶剂、复杂的光聚合和人工微注射等缺点，不适合将活性物质包封进毫米级多核胶囊中。
电流体动力学过程，即静电纺丝和静电喷雾，利用聚合物溶液的带电射流在毫米、微米、亚微米和纳米尺度上制备纤维或颗粒，是简便、有效且灵活的方法。电纺技术在空气过滤、快速检测、油水分离、驱动器、组织工程和药物传递、食品工程等领域有着广泛的应用，而静电喷雾技术在组织工程、药物传递和食品工程等领域有着广泛的应用，迄今为止，已有两种不同的基于电喷雾的方法来制备毫米级球体：(1)用于封装微米级样品如益生菌的两步制备方法(电喷雾+移液管注射)；(2)同轴电喷雾方法，由我们团队开发，用于包封鱼油/营养物质。然而，由于其核-壳结构，这些同轴电喷雾毫米级球体通常只在特定时间点具有可控的鱼油/营养物的释放行为。
乳液电流体技术是一种新兴的用于制备包封有活性物质微/纳米毫米级多核胶囊的技术。常被用于制备鱼油微胶囊、豆油/β-胡萝卜素微胶囊和薄荷精油纳米胶囊。与未包封的产品相比，这些产品表现出更好的活性物质稳定性。但由于其不均匀分布、单一的生物可利用性和快速释放行为、尺寸是微米级别等不够理想的行为，仍需进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于制备提供一种用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊及其制备方法和应用，所述毫米级多核胶囊可作为特定的容器对营养物质和药物进行传送。整个制备方法简便易行，不涉及复杂的聚合物改性和配方，使所制得的毫米级多核胶囊在食品、医药等行业具有广阔的应用前景。
本发明的技术方案如下：
一种用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊，包括壁材和油性物质，所述油性物质以均一或不均一油性微滴的形式均匀或不均匀分布在壁材内部，形成毫米级多核胶囊，所述毫米级多核胶囊的表面有隆起，所述隆起的内部包含油性微滴。
所述壁材为钙离子交联海藻酸盐或钙离子交联海藻酸盐和表面活性剂。
所述海藻酸盐优选为海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸铵的任意一种或多种混合物，进一步的，所述海藻酸盐优选为海藻酸钠。
所述表面活性剂为大分子表面活性剂和/或小分子表面活性剂，所述大分子表面活性剂包括明胶(陆生源如牛源，水生源如鱼皮源)、胶原蛋白(陆生源如牛源，水生如鱼皮源)、乳清蛋白、大豆蛋白、花生蛋白、阿拉伯树胶、改性淀粉、改性纤维素、甜菜果胶、壳聚糖中的任意一种或多种混合物，所述小分子表面活性剂包括胶原蛋白肽(陆生源如牛源，水生源如鱼皮源)、吐温80，大豆卵磷脂、司盘80、十二烷基硫酸钠、柠檬酸脂肪酸甘油酯、双乙酰酒石酸单甘油酯、双乙酰酒石酸双甘油酯中的任意一种或多种混合物，进一步的，所述表面活性剂优选为水生源明胶、胶原蛋白肽(陆生源如牛源，水生源如鱼皮源)。
所述的油性物质选自植物油和动物油中的至少一种，所述植物油包括从植物的果实、种子或胚芽中提取的油脂，例如大米油、玉米油、花生油、核桃油、菜籽油、大豆油等，所述动物油指动物脂肪，如鱼油。
优选的，所述油性物质中还含有其他脂溶性营养物质和/或脂溶性药物，所述脂溶性营养物质包括脂溶性维生素例如维生素A(视黄醇，抗干眼病维生素)、维生素D(钙化醇，抗佝偻病维生素)、维生素E(生育酚，抗不育维生素)、维生素K(凝血维生素) 中的任意一种或多种混合物，所述脂溶性药物选自喹诺酮类、川芎嗪、阿奇霉素、长春西汀、尼莫地平、硫辛酸、地西泮、酚磺乙胺、阿糖胞苷中的任意一种或多种混合物。
所述毫米级多核胶囊具有粒径均匀性，其粒径为0.35-2.05mm，外观呈乳白色。
所述毫米级多核胶囊的形状包括不规则形状、短尾球形、球形、纺锤形或拖尾状球形。
所述毫米级多核胶囊对油性物质的装载率为6-12％。
所述用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将壁材溶液和油性物质按体积比为(2-4)：1混合，均质，获得壁材乳液；
(2)利用静电喷雾仪制备毫米级多核胶囊，CaCl2溶液作为接收液，将壁材乳液装入注射器中，注射器与管道相连，管道另一端针头内径为0.06-1.55mm，采用高压电源，施加电压0-30kV，设置进料速度为5-80μL/min，针头距离接收液液面距离为2-50cm，将注射器、管道及针头连接至静电喷雾仪，将壁材乳液喷洒至氯化钙接收液中，发生凝胶化反应，制备出毫米级多核胶囊。
步骤(1)中所述均质的条件为所述均质的条件为均质机以6000-10000rpm的速度均质 40-80s，进一步优选为均质机以8000rpm的速度均质60s。
步骤(2)中静电喷雾的操作温度为25-30℃，相对湿度为30％-40％。
步骤(2)中所述CaCl2溶液浓度优选为5-100mM，更优选为20-30mM。
步骤(2)中所述施加电压优选为0-20kV，更优选为5-20KV。
步骤(2)中所述针头距离接收液液面距离优选为5-35cm，更优选为10-25cm。
步骤(2)中所述进料速度优选为10-70μL/min，更优选为30μL/min。
步骤(1)所述壁材溶液为海藻酸盐溶液或海藻酸盐和表面活性剂的混合溶液，所述壁材溶液的固体浓度为0.1wt％-10.0wt％，进一步，所述壁材溶液的固体浓度优选为0.5wt％-8.0wt％，更优选为1.0wt％-4.0wt％
所述藻酸盐溶液的制备方法如下：将海藻酸盐分散在超纯水中，在35-45℃水浴锅中溶胀20-40分钟，以300-800rpm的速率搅拌3-4h使其完全溶解，静置使其消泡，获得壁材溶液。
所述海藻酸盐和表面活性剂的混合溶液的制备方法如下：将海藻酸盐分散在超纯水中，在35-45℃水浴锅中溶胀20-40分钟，以300-800rpm的速率搅拌3-4h使其完全溶解，加入表面活性剂，在35-45℃水浴锅中溶胀20-40分钟，以300-800rpm的速率搅拌3-4h 使其完全溶解，静置使其消泡，获得壁材溶液,，其中海藻酸盐和表面活性剂的质量比为1： 10-10：1。
所述海藻酸盐优选为海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸铵的任意一种或多种混合物，进一步的，所述海藻酸盐优选为海藻酸钠。
所述表面活性剂为大分子表面活性剂和/或小分子表面活性剂，所述大分子表面活性剂包括明胶(陆生源如牛源，水生源如鱼皮源)、胶原蛋白(陆生源如牛源，水生如鱼皮源)、乳清蛋白、大豆蛋白、花生蛋白、阿拉伯树胶、改性淀粉、改性纤维素、甜菜果胶、壳聚糖中的任意一种或多种混合物，所述小分子表面活性剂包括胶原蛋白肽(陆生源如牛源，水生源如鱼皮源)、吐温80，大豆卵磷脂、司盘80、十二烷基硫酸钠、柠檬酸脂肪酸甘油酯、双乙酰酒石酸单甘油酯、双乙酰酒石酸双甘油酯中的任意一种或多种混合物，进一步的，所述表面活性剂优选为水生源明胶、胶原蛋白肽(陆生源如牛源，水生源如鱼皮源)。
所述的油性物质选自植物油和动物油中的至少一种，所述植物油包括从植物的果实、种子或胚芽中提取的油脂，例如大米油、玉米油、花生油、核桃油、菜籽油、大豆油等，所述动物油指动物脂肪，如鱼油。
优选的，所述油性物质中还含有其他脂溶性营养物质和/或脂溶性药物，所述脂溶性营养物质包括脂溶性维生素例如维生素A(视黄醇，抗干眼病维生素)、维生素D(钙化醇，抗佝偻病维生素)、维生素E(生育酚，抗不育维生素)、维生素K(凝血维生素) 中的任意一种或多种混合物，所述脂溶性药物选自喹诺酮类、川芎嗪、阿奇霉素、长春西汀、尼莫地平、硫辛酸、地西泮、酚磺乙胺、阿糖胞苷中的任意一种或多种混合物。
所述(2)中所述针头内径优选为0.41-1.55mm，更优选为0.60mm。
本发明还提供了所述用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊在定向运送、缓控释放营养物质载体或药物载体方面的应用。
所述用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊具有以下特点：
(1)具有粒径均匀性，通过改变电压、壁材溶液的浓度、针头距离接收液液面距离、进料速度、针头内径等制备条件控制粒径在0.35-2.05mm范围内；
(2)该毫米级多核胶囊中油性物质的分布可以分为均匀多核和不均匀多核微滴；
(3)该毫米级多核胶囊可载鱼油以及其他营养素或药物，装载率合适；
(4)该毫米级多核胶囊装载的鱼油以及其他营养素或药物可通过调节存储环境的pH至弱碱性从毫米级多核胶囊内部释放到外部环境；
(5)该毫米级多核胶囊可掩盖气味或不愉快的味道，保护对氧气、热或pH值高活性的成分，使成分可控释放、将液体成分转换为固体形式以便更好处理和存储；
(6)该毫米级多核胶囊在接收液中较为稳定储存。
本发明整个制备方法简便易行，不涉及复杂的聚合物改性和配方，所制得的毫米级多核胶囊主要在模拟小肠液中释放，未见在模拟胃液中释放，特别适用于经口给药将鱼油特异性、持续性地输送到小肠并于小肠内缓释的用途，可作为特定的载体对营养物质和药物进行传送，在食品、医药等行业具有重要的应用前景。
附图说明
图1为不同海藻酸钠浓度(0.25％，0.5％，1.0％，2.0％，3.0％，4.0％)制备的海藻酸钠乳液的倒置光学显微镜图像(OM图像)和激光共聚焦扫描显微镜图像(CLSM图像)。 OM图像和CLSM图像中的比例尺分别指示50μm和25μm，显示海藻酸钠浓度对海藻酸钠乳液的影响。
图2为不同海藻酸钠浓度(0.25％，0.5％，1.0％，2.0％，3.0％，4.0％)制备的海藻酸钠乳液在室温贮存稳定性的观察数码相机图像。
图3为载鱼油多核毫米级多核胶囊制备示意图。
图4为不同海藻酸钠制备浓度(0.25％，0.5％，1.0％，2.0％，3.0％，4.0％)的毫米级多核胶囊的数码相机图像(DC图像)、区域放大数码相机图像(DC放大图像)、正置光学显微镜图像(OM图像)和激光共聚焦显微镜图像(CLSM图像)。DC图像中的光圈直径为15mm，是35mm培养皿的中心部分。DC放大图像来自DC图像中相应的方框。箭头指示的是毫米级多核胶囊中未均匀分布的鱼油，即成团的鱼油。OM图像和CLSM图像中的标尺分别指示500μm和100μm。因为毫米级多核内部结构对光不可见，CLSM图像不能观察到毫米级多核胶囊内部的染料，只能观察表面隆起内部的染料。说明海藻酸钠浓度对载鱼油毫米级多核胶囊的影响。
图5为不同浓度海藻酸钠(0.25％，0.5％，1.0％，2.0％，3.0％)制备的毫米级多核胶囊的最大和最小直径与浓度对应图。
图6为在不同电压(0kV、5kV、10kV、15kV、20kV)下制备的毫米级多核胶囊的数码相机图像(DC图像)，区域放大数码相机图像(DC放大图像)、正置光学显微镜图像 (OM图像)和激光共聚焦显微镜图像(CLSM图像)。DC图像中的光圈直径为15mm，是35mm培养皿的中心部分。DC放大图像来自DC图像中相应的方框。箭头指示的是毫米级多核胶囊中未均匀分布的鱼油，即成团的鱼油。OM图像和CLSM图像中的标尺分别指示500μm和100μm。因为毫米级多核内部结构对光不可见，CLSM图像不能观察到毫米级多核胶囊内部的染料，只能观察表面隆起内部的染料。说明不同电压对载鱼油毫米级多核胶囊的影响。
图7为不同电压条件(0kV、5kV、10kV、15kV、20kV)下制备的毫米级多核胶囊的最大和最小直径与电压对应图。
图8为2％海藻酸钠乳液，外加电压5kV，针头内径为0.60mm，进料速度为30μL/min，针头与接收液液面的距离为10cm条件下制备的毫米级多核胶囊的扫描电镜图。
图9为2％海藻酸钠乳液，外加电压10kV，针头内径为0.60mm，进料速度为30μL/min，针头与接收液液面的距离为10cm条件下制备的毫米级多核胶囊的三维重建CLSM图像，图中标尺指示100μm。箭头指示的是毫米级多核胶囊中未均匀分布的鱼油，即成团的鱼油。
图10为不同针头内径(0.41、0.60、0.84和1.55mm)的亚毫米毫米级多核胶囊的数码相机图像(DC图像)，区域放大数码相机图像(DC放大图像)和正置光学显微镜图像(OM 图像)。DC图像中的光圈直径为15mm，是35mm培养皿的中心部分。DC放大图像来自DC图像中相应的方框。箭头指示的是毫米级多核胶囊中未均匀分布的鱼油，即成团的鱼油。OM图像中的标尺指示500μm。
图11为不同针头内径(0.41mm、0.60mm、0.84mm和1.55mm)下制备的毫米级多核胶囊的最大和最小直径与针头内径对应图。说明不同针头内径对载鱼油毫米级多核胶囊的影响。
图12为不同进料速度下(10μL/min、30μL/min、50μL/min、70μL/min)制备的毫米级多核胶囊的数码相机图像(DC图像)，区域放大数码相机图像(DC放大图像)和正置光学显微镜图像(OM图像)。DC图像中的光圈直径为15mm，是35mm培养皿的中心部分。DC放大图像来自DC图像中相应的方框。箭头指示的是毫米级多核胶囊中未均匀分布的鱼油，即成团的鱼油。OM图像中的标尺指示500μm。说明不同进料速度对载鱼油毫米级多核胶囊的影响。
图13为不同进料速度(10μL/min、30μL/min、50μL/min、70μL/min)制备的毫米级多核胶囊的最大和最小直径与进料速度对应图。
图14为不同接收距离(5cm、15cm、20cm和25cm)条件下制备的毫米级多核胶囊的数码相机图像。
图15为不同接收距离(5cm、15cm、20cm和25cm)条件下制备的毫米级多核胶囊的最大和最小直径与接收距离对应图。
图16为毫米级多核胶囊在干燥存储和氯化钙接受液存储条件下的稳定性观察图。毫米级多核胶囊的制备条件为：海藻酸钠溶液浓度1％和2％，外加电压10kV，针头内径0.60mm，进料速度为30μL/min，针头距离接收液液面为10cm。DC图像的光圈直径为15mm，是35mm培养皿的中心部分。
图17为不同电压条件下制备的海藻酸钠毫米级多核胶囊的鱼油装载率(％)与电压对应图。
图18为不同电压条件下制备的海藻酸钠毫米级多核胶囊在经胃肠道模型(A)和经小肠模型(B)的体外消化过程中，毫米级多核胶囊的FFA释放量与时间对应图。
具体实施方式
实施例1海藻酸钠溶液的制备
称取一定量的海藻酸钠固体粉末分散在超纯水中，在40℃水浴锅中溶胀30分钟，使用磁力搅拌器以500rpm的速率搅拌3-4h(以溶解情况为主)确保其完全溶解，静置使其消泡，获得浓度为0.25wt％、0.5wt％、1.0wt％、2.0wt％、3.0％和4.0wt％海藻酸钠溶液。
实施例2海藻酸钠乳液的制备
量取6mL上述海藻酸钠溶液，按照海藻酸钠溶液：鱼油＝3：1(体积比)的比例加入2mL鱼油，用10mm头的均质机以8000rpm的速度均质60s获得海藻酸钠乳液；如图2 中0h的数码相机图像所示，海藻酸钠乳液呈乳白色。如图1倒置光学显微镜图像(OM图像)所示，这些乳状液由鱼油滴组成，这与传统乳液的表征结构一致，证明其为乳液。低海藻酸钠浓度(0.25％和0.5％)的液滴直径最为不同，2.0％海藻酸钠浓度的液滴直径更为均匀。用数码相机观察这些乳状液在室温下储存24小时的情况(图2)。在0.25％、0.5％、 1.0％、2.0％、3.0％和4.0％海藻酸钠条件下制备的乳液的初始乳析时间分别为10min、 10min、3h、>24h、>24h和>24h。在24小时的观察中，乳液的乳析时间越长，则乳液的稳定性越好。
实施例3海藻酸钠毫米级多核胶囊的制备
利用静电喷雾仪(长沙纳仪有限公司，型号为JDE01)制备毫米级多核胶囊。采用25mM CaCl2溶液作为接收液，操作温度为25-30℃，相对湿度为30％-40％。将海藻酸钠乳液(2.0％)装入5mL注射器中，注射器与管道相连，管道另一端针头内径为0.60mm。采用高压电源，施加电压10kV。设置进料速度为30μL/min。针头距离接收液液面为10cm。将针管、管道及针头连接至静电喷雾仪，开启设备将海藻酸钠乳液喷洒至氯化钙接收液中，发生凝胶化反应，制备出具有一定粒度大小的毫米级多核胶囊，整个制备过程如图3所示。
其所含鱼油团部分的主要成分为Omega-3脂肪酸(包括DHA和EPA)，是一种多元不饱和脂肪酸，可降低发炎反应，降低血脂肪、预防心脏血管疾病，鱼油是以均一或不均一微米级油滴形式均匀或不均匀存在于毫米级多核胶囊的内部。
在探究海藻酸钠浓度对毫米级多核胶囊的影响中，如图5所示，毫米级多核胶囊的直径随着海藻酸钠浓度的增加而增加，根据毫米级多核胶囊在不同海藻酸钠浓度条件下的数码相机图像(图4-DC图像)中0.25％海藻酸钠条件下所制备的毫米级多核胶囊为不规则颗粒状，当海藻酸钠浓度为0.50％和1.0％时，呈现短尾球形；海藻酸钠浓度为2.0％，呈现球形；海藻酸钠浓度为3.0％，呈现纺锤形，海藻酸钠浓度为4.0％，呈明显拖尾状球形。毫米级多核胶囊的正置光学显微镜图像(图4-OM图像)显示毫米级多核胶囊中有许多光点，在较低浓度下更为明显。这是因为鱼油在正置光学显微镜图像中呈现比海藻酸钠更亮的状态，所以可判断鱼油以多核形式分布在毫米级多核胶囊中。图4中的共焦激光扫描显微镜图像(CLSM图像)进一步证实鱼油均匀且不连续地分布在毫米级多核胶囊中。
实施例4不同的参数(外加电压、针头内径、进料速度)对毫米级多核胶囊的影响
采用海藻酸钠的浓度为2.0wt％，在探究外加电压对毫米级多核胶囊的影响中，如图 7所示，毫米级多核胶囊的直径随着外加电压的增加而减小，鱼油以多核方式分布到毫米级多核胶囊中。5kV条件下的毫米级多核胶囊扫描电镜图像(图8)也显示毫米级多核胶囊的表面有许多半球状隆起。10kV条件下制备的毫米级多核胶囊的三维重建的激光共聚焦显微镜图像(图9)显示鱼油均匀且非连续地分布在毫米级多核胶囊的半球状隆起的内部。此外，图6-DC放大图像中的箭头意味着毫米级多核胶囊中偶尔也存在一些较大的鱼油团。图6中的数码相机图像(DC图像)还显示，在0.25％海藻酸钠(图4-DC放大图像中的箭头)和15kV和20kV条件下(图6-DC放大图像中的箭头)制备的毫米级多核胶囊中存在大量鱼油团。因此，判断鱼油以均一或不均一鱼油微滴的形式均匀或不均匀分布在毫米级多核胶囊内部。
此外，通过探究针头内径对海藻酸钠毫米级多核胶囊的影响，如图11所示，毫米级多核胶囊的直径随着针头内径的增加而增加。对不同针头内径制备的毫米级多核胶囊进行观察，证实在0.41mm、0.84mm和1.55mm处制备的毫米级多核胶囊含有不均匀的多核 (图10-DC放大图像)。
如图13所示，随着进料速度的增加，毫米级多核胶囊的直径逐渐降低，对这些毫米级多核胶囊的观察也证实了在10μL/min、50μL/min和70μL/min条件下制备的毫米级多核胶囊含有不均匀的多核(图12-DC放大图像)。
如图14所示，接收距离对毫米级多核胶囊的多核分布没有明显影响。如图15所示，随着接收距离的增加，毫米级多核胶囊的最大直径逐渐减小，最小直径逐渐增加。
实施例5尼罗红染色海藻酸钠乳液的制备
将0.1％尼罗红溶解在1,2-丙二醇溶液(2％水)中，得到尼罗红染料溶液。将320μL染料溶液加入8mL海藻酸钠和鱼油混合溶液中，用10mm头的ULTRA-TURRAX均质机 (中国艾卡(广州)仪器设备有限公司，艾卡T10)以8000rpm的速度均质60s获得染色乳液。将5μL不同浓度的乳液滴加到载玻片上，然后将方形盖玻片(22×22mm，超薄)覆盖在乳液上。通过Leica TCS SP8激光共聚焦扫描显微镜(徕卡，德国韦茨拉尔)使用63x 油镜找到乳液样品。使用通道552nm激光激发观察尼罗红，观察样品。使用徕卡专业软件(LeicaApplicationSuite X)捕获和分析图像。在捕获过程中应用200Hz的扫描频率和 1024×1024的扫描密度进行转换视野和捕获得到海藻酸钠乳液共聚焦显微镜表征图(图 1-CLSM图像)。鱼油经尼罗红染色在激光共聚焦显微镜下呈现红色，由图1-CLSM图像可知鱼油滴以分散或聚集的状态分布于海藻酸钠溶液中，海藻酸钠溶液很好地将鱼油滴包裹了起来，形成了O/W型乳液，这与传统乳液的表征形态结构一致。
实施例5尼罗红染色毫米级多核胶囊的制备
将0.1％尼罗红溶解在1,2-丙二醇溶液(2％水)中，得到尼罗红染料溶液。将320μL染料溶液加入至8mL的海藻酸钠和鱼油混合溶液(2％海藻酸钠溶液6mL，鱼油2mL)中，用10mm头的均质机以8000rpm的速度均质60s获得染色乳液。将乳液转移至5mL螺旋口针管中，采用25mM CaCl2溶液作为接收液。操作温度为25-30℃。相对湿度为 30％-40％，设置接收距离为10cm、针头内径为0.60mm、高压电源为10kV、针头进料速度为30μL/min经静电喷雾仪(长沙纳仪有限公司，型号为JDE01)将海藻酸钠乳液喷洒至氯化钙接收液中，发生凝胶化反应，制备出具有一定粒度大小的毫米级多核胶囊。用一次性胶头滴管连带接收液移到35mm玻底培养皿中，整个实验尽量避光进行。通过Leica TCS SP8激光共聚焦扫描显微镜(徕卡，德国韦茨拉尔)10x物镜找到视野中的样品，使用DSRED通道552nm激光激发观察尼罗红，观察毫米级多核胶囊。使用徕卡专业软件 (LeicaApplication Suite X)捕获和分析图像。在捕获过程中应用200Hz的扫描频率和 1024×1024的扫描密度进行转换视野和捕获得到海藻酸钠毫米级多核胶囊共聚焦扫描显微镜表征图。针对不同海藻酸钠浓度/施加电压两个条件下分别制备的毫米级多核胶囊进行激光共聚焦扫描显微镜表征，由图4-CLSM图像中可进一步证实0.25％海藻酸钠浓度下所制备的毫米级多核胶囊中存在大量鱼油。由图6-CLSM图像中可进一步证实15kV和 20kV条件下所制备的毫米级多核胶囊中也存在着大量鱼油。针对10kV条件下制备的毫米级多核胶囊进行三维重建激光共聚焦显微镜图像(图9)显示鱼油均匀且非连续地分布在毫米级多核胶囊的半球状隆起的内部，综合以上数据可判断毫米级多核胶囊可以分为均匀毫米级多核胶囊和不均匀多核毫米级多核胶囊。
实施例6毫米级多核胶囊的稳定性
将上述实施例3样品进行稳定性观察(图16)。
将毫米级多核胶囊分为两份，分别在干燥存放和在25mM CaCl2接收液存储的条件下进行周期性观察(干燥存储的方法为吸取适量毫米级多核胶囊于玻底培养皿中，用一次性吸管将多余水分吸干净，用不掉渣的厨房用纸搓成小条靠近毫米级多核胶囊，尽量吸干水分，稳定性实验存储条件均为常温避光存放。)时间点为0d、1d、2d、6d、12d、18d。
干燥存储时，1％和2％海藻酸钠浓度下制备的毫米级多核胶囊分别在1天和2天时变得透明，并且在12天时都变黄。当海藻酸钠储存在氯化钙溶液中储存时，1％和2％海藻酸钠浓度制备的毫米级多核胶囊在12天时变黄。CaCl2溶液中的环境能维持海藻酸钠与钙的交联作用。干燥状态下的毫米级多核胶囊可能发生去交联，然后发生鱼油渗漏。海藻酸钠浓度为2％的毫米级多核胶囊比海藻酸钠浓度为1％的毫米级多核胶囊有更多的海藻酸钙交联反应。因此，海藻酸钠浓度为2％的毫米级多核胶囊稳定性优于海藻酸钠浓度为 1％的毫米级多核胶囊，而CaCl2溶液中的毫米级多核胶囊稳定性优于干燥状态下的毫米级多核胶囊。
实施例7毫米级多核胶囊的装载率
对上述实施例3样品采用罗紫-哥特里法(Rose-Gottlieb)法测定其装载率(图17)。
用一次性塑料吸管移取一定量毫米级多核胶囊，并吸干周围水分，于锡纸上自然晾干 12h后，将样品的质量大约控制在1-1.5g之间，记作(m1)，将其轻压后转移至吸脂瓶中，加入10mL超纯水，加入浓氨水1.25mL，在60℃水浴中孵育5min，剧烈旋涡2min，冷却后加入10mL乙醇。自来水中冷却后，加入25mL乙醚。立即密封瓶子并摇晃30秒。然后加入25mL石油醚，立即密封瓶子并摇晃30秒，30min后记录乙醚层体积(V1)，将乙醚层的一部分(V2)转移至恒重烧瓶(m2)中，用旋转蒸发器(中国上海亚龙生化仪器厂RE52AA)在60℃下浓缩。然后，将烧瓶在102±2℃下进一步干燥2h。记录烧瓶的重量(m3)。然后，根据以下公式计算毫米级多核胶囊的装载率(LR)
Figure BDA0002409633280000101
如图17所示，在0kV条件下制备的毫米级多核胶囊的装载率为9.7％±1.7％。随着外加电压的增加(5～20kV)，装载率略有下降，降至7.1％～6.3％，但总体上装载率并无明显差异。这些毫米大小的海藻酸钠毫米级多核胶囊具有比乳清蛋白气凝胶更高的负载率(2.61±0.53％)。
基于实验中得出的毫米级多核胶囊中鱼油以均一或不均一多核均匀/不均匀分布于其中的结论可推断实验所得的装载率是合理的。
实施例8毫米级多核胶囊的体外消化
将上述实施例3样品进行体外消化测试，结果如图18。
(1)经胃-小肠消化的过程
制备模拟胃液(SGF)：将2g NaCl和7mL HCl(37％)溶解在1L水中，然后加入3.2g胃蛋白酶。使用1.0M HCl将pH调节至1.2得到模拟胃液(SGF),吸取一定量毫米级多核胶囊，用一次性塑料吸管吸干周围水分，于锡纸上自然晾干12h，称取晾干后毫米级多核胶囊重量，控制在1-1.5g之间。取称量后的毫米级多核胶囊样品与15mL SGF混合置于锥形瓶中，并使用NaOH和HCl(1M)将混合物的pH调节至2.0。然后在恒温振荡器(中国昊诚(太仓)机械设备有限公司，型号THZ-C)中以37℃，100rpm振荡2小时，并在孵育期间调节 pH使其维持在2.0。(每隔5min监测混合物的pH，并通过1mol/L的NaOH和HCl将混合液的 pH保持在2.0)
将经过模拟胃部消化后的样品放在37℃水浴加热并将其pH调节为7.0。然后，向样品中加入3.5mL胆汁提取液(54mg/mL)和1.5mL盐溶液(10mM氯化钙和150mM氯化钠体积比为1:1的混合液)，并将混合物调节至pH 7.0。然后，取2.5mL溶解在磷酸盐缓冲液(pH ＝7)中的新鲜制备的脂肪酶溶液(75mg/mL)加入混合物中，在恒温振荡器(中国昊诚 (太仓)机械设备有限公司，型号THZ-C)中以37℃，100rpm振荡2小时，在小肠消化2h 这个过程中监测混合物的pH，并记录中和从脂质消化释放的游离脂肪酸(FFA)所需的 NaOH(0.5M)的体积。
(2)不经胃经小肠消化的过程
吸取一定量毫米级多核胶囊，用一次性塑料吸管吸干周围水分，于锡纸上自然晾干 12h，称取晾干后毫米级多核胶囊重量，控制在1-1.5g之间。取称量后的毫米级多核胶囊样品与15mL超纯水混合置于锥形瓶中，在37℃水浴条件下调节pH为7.0，加入3.5mL胆汁提取液(54mg/mL)和1.5mL盐溶液(10mM氯化钙和150mM氯化钠混合液体积比为1:1 的混合液)，并将混合物调节至pH 7.0。然后，取2.5mL溶解在磷酸盐缓冲液(pH＝7) 中的新鲜制备的脂肪酶溶液(75mg/mL)加入混合物中。在恒温振荡器(中国昊诚(太仓)机械设备有限公司，型号THZ-C)中以37℃，100rpm振荡2小时，在小肠消化2h这个过程中监测混合物的pH，并记录中和从脂质消化释放的游离脂肪酸(FFA)所需的NaOH (0.5M)的体积。
通过滴定法测定从毫米级多核胶囊中释放的游离脂肪酸(FFA)的量来测量消化活性。在小肠消化2h这个过程中监测混合物的pH，并记录中和从脂质消化释放的游离脂肪酸(FFA)所需的NaOH(0.5M)的体积(即，定时测定将pH保持在7.0所需的NaOH的体积)。释放的游离脂肪酸的百分比通过将中和FFA所需的NaOH的摩尔数除以甘油三酯可产生的 FFA的摩尔数来计算。因此，从毫米级多核胶囊中释放的游离脂肪酸的百分比可根据以下方程式计算：
Figure BDA0002409633280000121
式中VNaoH为NaOH的累积体积，mNaoH为NaOH的摩尔浓度，Mlipid为鱼油的分子量(868g/mol)，Wcapsules为毫米级多核胶囊的总质量，LR为毫米级多核胶囊的鱼油装载率。
在经胃肠道(图18A)和经小肠(图18B)模型中，毫米级多核胶囊释放的游离脂肪酸(FFAs)的百分比可以被认为是毫米级多核胶囊释放的鱼油的百分比。结果表明，鱼油在毫米级多核胶囊中持续释放，没有明显的骤升释放，释放量随外加电压的增加而增加。这是合理的，因为在较高的外加电压下，多核是不均匀的(图6-CLSM图像)。因此，不均匀多核毫米级多核胶囊比均匀多核毫米级多核胶囊释放更快。胃肠道模型的释放行为与小肠模型无明显差异，说明鱼油在胃相没有释放。
这些结果表明，利用鱼油-海藻酸钠乳液，研制了一种简便的乳化电喷雾法制备粒径在0.35-2.05mm的鱼油-海藻酸钠毫米级多核胶囊的方法。高浓度海藻酸钠乳液比低浓度海藻酸钠乳液具有更好的乳化性。根据毫米级多核胶囊中鱼油微滴的形状，毫米级多核胶囊可分为两类：(1)均一多核毫米级多核胶囊；(2)不均一多核毫米级多核胶囊。毫米级多核胶囊具有合理的鱼油装载量，鱼油可在体外胃肠和小肠模型的小肠期特异性缓释。此外，所施加的电压可以控制缓释行为。将液体鱼油转化为固体毫米级多核胶囊，便于加工和储存。基于这些结果，并考虑到海藻酸钠是FDA批准的食品添加剂，本发明特别适用于经口给药将鱼油特异性、持续性地输送到小肠的用途，在食品、医药等行业具有重要的应用前景。
实施例9
与实施例2-3基本相同，区别仅在于：所述的海藻酸钠溶液替换为海藻酸钠和吐温80的混合溶液，其中海藻酸钠和吐温80的质量比为5：1，其制备方法如下：
称取一定量的海藻酸钠固体粉末分散在超纯水中，在40℃水浴锅中溶胀30分钟，使用磁力搅拌器以500rpm的速率搅拌3-4h(以溶解情况为主)确保其完全溶解，静置使其消泡，获得浓度为2.0wt％的海藻酸钠溶液，加入吐温80，在40℃水浴锅中溶胀30分钟，使用磁力搅拌器以500rpm的速率搅拌3-4h(以溶解情况为主)使其完全溶解，静置使其消泡，获得海藻酸钠和吐温80的混合溶液。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊，其特征在于，包括壁材和油性物质，所述油性物质以均一或不均一油性微滴的形式均匀或不均匀分布在壁材内部，形成毫米级多核胶囊，所述毫米级多核胶囊的表面有隆起，所述隆起的内部包含油性微滴，所述壁材为钙离子交联海藻酸盐或钙离子交联海藻酸盐和表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊，其特征在于，所述海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸铵的任意一种或多种混合物，所述表面活性剂为大分子表面活性剂和/或小分子表面活性剂，所述大分子表面活性剂包括明胶、胶原蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、花生蛋白、阿拉伯树胶、改性淀粉、改性纤维素、甜菜果胶、壳聚糖中的任意一种或多种混合物，所述小分子表面活性剂包括胶原蛋白肽、吐温80，大豆卵磷脂、司盘80、十二烷基硫酸钠、柠檬酸脂肪酸甘油酯、双乙酰酒石酸单甘油酯、双乙酰酒石酸双甘油酯中的任意一种或多种混合物，所述的油性物质选自植物油和动物油中的至少一种，所述植物油包括从植物的果实、种子或胚芽中提取的油脂，所述动物油为动物脂肪。
3.根据权利要求1所述的用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊，其特征在于，所述油性物质中还含有其他脂溶性营养物质和/或脂溶性药物。
4.根据权利要求1所述的用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊，其特征在于，所述毫米级多核胶囊的粒径为0.35-2.05mm，所述毫米级多核胶囊对油性物质的装载率为6-12％。
5.根据权利要求1所述的用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊，其特征在于，所述毫米级多核胶囊的形状包括不规则形状、短尾球形、球形、纺锤形或拖尾状球形。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将壁材溶液和油性物质按体积比为(2-4)：1混合，均质，获得壁材乳液；
(2)利用静电喷雾仪制备毫米级多核胶囊，CaCl2溶液作为接收液，将壁材乳液装入注射器中，注射器与管道相连，管道另一端针头内径为0.41-1.55mm，采用高压电源，施加电压0-30kV，设置进料速度为5-80μL/min，针头距离接收液液面距离为5-35cm，将注射器、管道及针头连接至静电喷雾仪，将壁材乳液喷洒至氯化钙接收液中，发生凝胶化反应，制备出毫米级多核胶囊；
步骤(1)所述壁材溶液为海藻酸盐溶液或海藻酸盐和表面活性剂的混合溶液，所述壁材溶液的固体浓度为0.1wt％-10.0wt％。
7.根据权利要求6所述的用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊的制备方法，其特征在于，所述藻酸盐溶液的制备方法如下：将海藻酸盐分散在超纯水中，在35-45℃水浴锅中溶胀20-40分钟，以300-800rpm的速率搅拌3-4h使其完全溶解，静置使其消泡，获得壁材溶液；
所述海藻酸盐和表面活性剂的混合溶液的制备方法如下：将海藻酸盐分散在超纯水中，在35-45℃水浴锅中溶胀20-40分钟，以300-800rpm的速率搅拌3-4h使其完全溶解，加入表面活性剂，在35-45℃水浴锅中溶胀20-40分钟，以300-800rpm的速率搅拌3-4h使其完全溶解，静置使其消泡，获得壁材溶液，其中海藻酸盐和表面活性剂的质量比为1：10-10：1。
8.根据权利要求6所述的用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述均质的条件为均质机以6000-10000rpm的速度均质40-80s。
9.根据权利要求6所述的用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(2)中静电喷雾的操作温度为25-30℃，相对湿度为30％-40％。
10.权利要求1-5任一项所述用于将营养物质/药物运送到小肠并缓释的毫米级多核胶囊在定向运送、缓控释放营养物质载体或药物载体方面的应用。
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