CN103191060B - 一种两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体及其制备和应用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于纳米技术领域,具体涉及一种两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体及其制备和应用方法。本发明利用薄膜超声分散法制备出磁性脂质体,磁性脂质体表面有两亲性羧甲基葡聚糖修饰,具有良好的稳定性。两亲性羧甲基葡聚糖可由油胺和葡聚糖来合成。该磁性脂质体粒径小,分散均匀,稳定性好,磁响应性高。除了可以用作热疗介质、核磁共振成像造影剂之外,该磁性脂质体还可以用来靶向运载药物及可控性释放药物。该磁性脂质体的制备过程简单易行,成本低,且具有良好的生物相容性、可生物降解性,符合绿色化学的要求,具有广阔的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体及其制备和应用方法,属于纳米技术领域。
背景技术
癌症严重危害人类的健康,甚至生命,位于发达国家成年人死因第二位,发展中国家成年人死因第一位。传统的治疗方法包括化学治疗、放射治疗和外科手术。首选的治疗方法是外科手术,但这种方法会对人们的身心健康造成极大的负面影响,尤其是对于晚期癌症患者,他们在就诊时伴有病灶转移,原发病灶不能手术切除,手术无法达到根治的效果,化疗常常是可供选择的主要治疗方法。许多化疗药物虽然在体外有很好的抗肿瘤活性,但在体内的实际效果却不是很理想。通过传统的注射给药途径应用化疗药物,药物均匀分布在全身循环中,药物在到达病灶区之前,会经过同血浆蛋白结合、代谢、分解等步骤,最后只有很少量的药物到达肿瘤部位。要达到预期的疗效,只有提高化疗药物的浓度,也就必须加大药物剂量,而这样也就加大了化疗对机体产生的毒副作用。因此,为了提高化疗药物的疗效,降低其毒副作用,有必要将化疗药物制成能有效到达肿瘤部位、可控释放的靶向制剂。
脂质体具有内腔亲水性和膜层亲油性的两亲性结构及双分子层的可调节性,十九世纪五十年代末,英国学者Bangham和Standish{J.Mol.Biol.,1965,13(1):238-252}将磷脂分散在水中用电镜观察时发现了这种结构体。它的结构和成分类似于生物膜,组织亲和力强,无毒性,生物相容性和降解性良好。药物包封于脂质体内形成脂质体-药物复合物,可改变药物的药代动力学特征,降低药物的毒副作用,且能保留或提高其活性。虽然脂质体作物药物载体广泛地应用于药物传递等领域,但由于其仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、稳定性差、贮存周期短等缺点,因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产,所以,研制新型的脂质体成了人们努力的方向。近年来,人们研制出了温度敏感性脂质体、前体脂质体、免疫脂质体、聚合膜脂质体、长循环脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以满足不同的需要。
磁性脂质体是由磁性纳米材料和磷脂组装而成的。由于它整合了脂质体和磁性纳米粒子的多种功能特性,如生物相容性、靶向性、表面可修饰性、可控性释放等,磁性脂质体在生物技术和生物医药方面受到广泛关注。近年来,多种磁性材料已被应用到磁性脂质体的制备中,如Fe2O3、CoFe2O4、Fe3O4、Gd3+复合物等等。其中超顺磁性的Fe3O4纳米粒子最为常用,因为其制备简单,并且无毒副作用。虽然磁性脂质体作为药物载体已被研究多年,但是,想得到一个稳定性好、分散性单一、药物包封率高、磁响应性高的磁性脂质体纳米体系还存在一定的困难,因此,对脂质体和磁性纳米材料进行表面修饰还是很必需的。
基于以上问题,本发明主要用自制的两亲性羧甲基葡聚糖对磁性脂质体进行表面修饰,以得到稳定性较好、分散性单一、包封率高、磁响应性好的磁性脂质体。目前,还没有这方面的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种磁响应好、稳定周期长的两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体及其制备和应用方法。该磁性脂质体的制备方法简单易行,包封率高,稳定性好。且能在交变磁场的作用下促进药物的释放,以提高累积释放率。
一种两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体的制备方法:
将磷脂、胆固醇和两亲性羧甲基葡聚糖溶解在有机溶剂中,在恒温(37℃)水浴旋蒸直至有机溶剂完全除去,瓶壁上形成一层磷脂膜;用含有Fe3O4纳米粒子的水溶液水化超声,再用尺寸排除色谱法除去未被包封的Fe3O4纳米粒子,即可得到两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体;
所述的两亲性羧甲基葡聚糖合成步骤如下:首先以葡聚糖为原料,在含有NaOH的溴乙酸溶液中反应,得到羧甲基葡聚糖;再将羧甲基葡聚糖溶解在含有1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化剂的水溶液中活化,然后与油胺的氨基反应,得两亲性羧甲基葡聚糖;
所述的Fe3O4纳米粒子采用共沉淀法合成,并用高氯酸和柠檬酸钠对其进行修饰。
所述的磁性脂质体的粒径为50~300nm,饱和磁化强度为30~60emu/g。
各种原料的质量比为胆固醇/磷脂为0.05~0.5,两亲性羧甲基葡聚糖/磷脂为0.05~0.5,Fe3O4纳米粒子/磷脂为0.05~0.5。
所述的磷脂包括大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂,所述的两亲性羧甲基葡聚糖分子量为5000~100000,所述的两亲性羧甲基葡聚糖的羧基化程度为5%~100%,酰胺基化程度为5%~100%。
所述的Fe3O4纳米粒子的粒径为3~20nm,饱和磁化强度为60~80emu/g。
所述的Fe3O4纳米粒子是把共沉淀法得到的Fe3O4纳米粒子分散在2M的高氯酸溶液中,磁力搅拌20~30min;进行磁分离,去除上清液,保留沉淀;再把沉淀分散在0.25mg/mL的柠檬酸钠溶液中,搅拌20~30min后磁分离,用去离子水洗涤黑色沉淀两次,冷冻干燥后得到黑色粉末。
所述的两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体的制备过程为:
所述的有机溶剂为氯仿和甲醇,磷脂和胆固醇溶于体积比为0.1~1的甲醇/氯仿的混合有机溶剂中,两亲性羧甲基葡聚糖溶于体积比为0.1~1的甲醇/氯仿的混合有机溶剂中,混合后旋转蒸发除去有机溶剂,使磷脂膜均匀分散在瓶壁上;加入含有Fe3O4纳米粒子的水溶液水化,振荡,待磷脂膜完全脱落后,40℃以上超声0.5~1h。
一种两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体(CMD-MLs),是由上述的方法制备而成的。
上述的两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体可以作为载体与药物结合制备靶向药物;如:载体可与阿霉素结合制备靶向药物。
本发明超顺磁性Fe3O4纳米粒子(SPIONs)的制备方法如下:本发明采用共沉淀法制备Fe3O4纳米粒子,其反应式如下:
2FeCl3+FeCl2+4H2O+8NH3→Fe3O4+8NH4 ++8Cl-
共沉淀法制备Fe3O4纳米粒子已经比较成熟,但为提高其稳定性,本发明首次采用两种物质对其进行修饰:高氯酸和柠檬酸钠。
本发明首先以葡聚糖、溴乙酸和油胺为原料合成两亲性羧甲基葡聚糖(CMD),结果发现两亲性羧甲基葡聚糖的羧基化程度为5%~100%,酰胺基化程度为5%~100%。然后以磷脂、胆固醇、SPIONs和CMD为原料,以阿霉素(DOX)为药物模型,用薄膜超声分散法制备出了两亲性羧甲基葡聚糖修饰的阿霉素磁性脂质体(CMD-MLs-DOX)。结果得到粒径大约为80~300nm、分布均匀(分布系数(PDI)=0.05~0.45)、能稳定存在的CMD-MLs-DOX,且阿霉素的包封率可高达80~98%。
并在交变磁场作用下研究了阿霉素磁性脂质体的释放性能:发现在外加交变磁场的作用下,SPIONs会剧烈震动而撞击磁性脂质体的磷脂双分子膜,以致于双分子膜的致密性下降,通透性增强,从而会促进DOX的彻底释放。通过改变交变磁场的强度和作用时间发现随着磁场强度的增强和作用时间的增长,DOX的释放会显著增加,最后累积释放量可高达90.7%,而磁场作用后CMD-MLs-DOX的粒径也明显增加。
图1为本发明的两亲性羧甲基葡聚糖修饰的阿霉素磁性脂质体的示意图;该示意图简单显示了本发明的制备过程;从图中可以看出该制备过程简单易行;
图2为本发明中制备的SPIONs纳米粒子的透射电子显微镜(TEM)图,可以看出SPIONs纳米粒子的分布均匀,并无团聚现象,平均粒径约为3nm;
图3为本发明中制备的SPIONs纳米粒子的X射线衍射(XRD)图;从图中我们可以看到六个特征吸收峰,2θ值分别为30.6°,35.8°,43.2°,53.7°,57.0°,62.8°,而这六个衍射峰对应于反尖晶结构的Fe3O4面心立方晶格中的(220),(311),(400),(422),(511)和(440)晶面;将衍射峰的位置和标准图谱对照,发现能很好地吻合,说明本发明中我们得到了立方晶型反尖晶结构的Fe3O4纳米粒子;
图4显示了不同时期CMD-MLs的粒径分布;CMD-MLs的粒径在50~300nm之间呈正态分布,平均粒径为120nm,且能够稳定存在;
图5为SPIONs和CMD-MLs的振动样品磁强计(VSM)图;SPIONs纳米粒子的饱和磁化强度为61.4emu/g,而CMD-MLs的饱和磁化强度为47.4emu/g,小于SPIONs的饱和磁化强度;这可能是由于表面的有机物质造成的;
图6为CMD-MLs的原子力显微镜(AFM)图;从图上我们可以看出CMD-MLs为表面光滑的不规则球形,平均高度约为90nm;
图7显示了DOX在磁场强度为30mT时,各个作用时间(0min、10min、20min、30min)下的释放情况;从图中可以看出,在磁场强度为30mT时,无论是pH5.0(图7A)还是pH7.4(图7B),在前5h内均有爆释现象,且随着磁场作用时间的增加,DOX的累积释放量都会逐渐增加,最后达到一个平台;同时也可以发现,作用相同时间的情况下,pH5.0时DOX的累积释放均大于pH7.4时DOX的累积释放,如磁场作用30min时,pH5.0时,DOX的累积释放量最高可达90.7%,而pH7.4时,DOX的累积释放量最高才可达到81.6%;
图8显示了在磁场作用时间相同(10min),磁场强度不同(0mT、15mT、30mT、45mT)时DOX的释放情况;从图中我们可以看出,随着磁场强度的增强,DOX的释放会加快,累积释放量也会提高,最后达到一个平台;与没有磁场条件下的释放情况相比,累积释放量均可提高20%~40%,且与pH7.4(图8A)相比,在pH5.0(图8A)的条件下释放更彻底;
图9为CMD-MLs-DOX在磁场作用前后的粒径变化图;从图中可以发现,在交变磁场作用后,CMD-MLs-DOX的粒径明显增加;这更加肯定了我们的预想:在磁场作用下,SPIONs纳米粒子的剧烈震动会撞击磷脂膜,以致CMD-MLs-DOX的粒径增加,磷脂膜的通透性增加,促进DOX的释放。
有益效果
本发明制备出了分散性单一、磁响应性好、稳定周期长的两亲性羧甲基葡聚糖能够修饰的磁性脂质体。我们所制备的磁性脂质体可以包覆多种水溶性或脂溶性药物,也可以用作热疗介质和核磁共振成像造影剂。且其制备简单快捷,生物相容性良好,这些都为其在临床上的应用奠定了稳固的基础。
附图说明
图1:两亲性羧甲基葡聚糖修饰的阿霉素磁性脂质体(CMD-MLs-DOX)示意图;
图2:SPIONs纳米粒子的透射电子显微镜(TEM)图;
图3:SPIONs纳米粒子的X射线衍射(XRD)图;
图4:不同时期CMD-MLs的粒径分布图;
图5:SPIONs和CMD-MLs的振动样品磁强计(VSM)图;
图6:CMD-MLs的原子力显微镜(AFM)图;
图7:DOX在磁场强度30mT下作用不同时间后的释放情况;
图8:DOX在不同磁场强度下作用时间为30min后的释放情况;
图9:CMD-MLs-DOX在磁场作用前后的粒径变化图。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
SPIONs纳米粒子的制备
分别配制1M的Fe3+溶液(40mL)和2M的Fe2+溶液(10mL)。把两种溶液同时加入到0.7M的氨水溶液(250mL)中,磁力搅拌,溶液呈现出棕褐色。30min后,再用氨水调节混合液的pH值,直到pH为10~11,在此过程中混合液由棕褐色逐渐变为黑色,并有黑色沉淀产生,继续搅拌30min。搅拌后把混合液放在磁铁上进行磁分离,待沉淀完全沉降后倾去上清液。为得到稳定性好、分散性单一的纳米颗粒,随后我们用高氯酸和柠檬酸钠对沉淀进行修饰。把上一步得到的沉淀分散在2M的高氯酸溶液(100mL)中,磁力搅拌30min。同样再次进行磁分离,去除上清液,保留沉淀。为得到带负电荷的磁性纳米粒子,再把沉淀分散在0.25mg/mL的柠檬酸钠溶液(50mL)中,搅拌30min后磁分离,用去离子水洗涤黑色沉淀两次,冷冻干燥后得到黑色粉末。
实施例2
两亲性羧甲基葡聚糖的合成
称取2.0g(相当于12mmol的葡萄糖单元)的葡聚糖T-10溶于2.0M的NaOH溶液中(50mL);磁力搅拌系加入0.1M溴乙酸(10mL),室温下(25℃)反应24h。反应结束后,用冰乙醇沉淀,离心分离后用少量水溶解;然后把溶液装入截留分子量为3500的透析袋中,先后用水,0.1M的HCl溶液和水分别透析24h。冷冻干燥后得到白色絮状的CMD。称取0.3g絮状的CMD和0.02gLiCl,溶于20mL的DMF中,磁力搅拌并加热到80℃使其完全溶解。冷却至室温后,加入NHS/EDC(0.1M/0.4M)室温下活化10min。再称量0.5g的油胺溶解在DMF中,随后逐滴加入到活化后的CMD溶液中,室温下反应24h。反应完毕后,用冰乙醇反复沉淀,以除去未反应的油胺。最后将沉淀溶于水中,用去离子水透析24h,冷冻干燥后得白色的两亲性CMD。
实施例3
两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体(CMD-MLs)的制备
首先按大豆卵磷脂/胆固醇/两亲性CMD=55/40/0.5(mol/mol/mol)的比例称取大豆卵磷脂、胆固醇、两亲性CMD,将大豆卵磷脂和胆固醇溶于4mL甲醇/氯仿(v/v=1/3)的混合有机溶剂中,两亲性CMD溶于4mL甲醇/氯仿(v/v=1/1)的混合有机溶剂中,完全溶解后,将两个溶液转移至50mL的烧瓶中,37℃下旋转蒸发2h,除去有机溶剂,使磷脂膜均匀分散在瓶壁上。随后,用N2反复吹干,吹走残余的有机溶剂。最后将其放置在真空干燥箱内,干燥3h,进一步除去有机溶剂。加入10mL含有SPIONs的水溶液(0.5mg/mL)水化,振荡,待磷脂膜完全脱落后,超声约1h。再用尺寸排除色谱法除去未被包封的SPIONs纳米粒子,即可得到棕色透明的两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体(CMD-MLs)。
普通脂质体(LIPs)、羧甲基葡聚糖修饰的脂质体(CMD-LIPs)、普通磁性脂质体(MLs)的制备与CMD-MLs相同,只是膜材料和水化溶液不同。
表1各种脂质体动态光散射分析结果
实施例4
两亲性羧甲基葡聚糖修饰的阿霉素磁性脂质体(CMD-MLs-DOX)的制备
我们选用经典的硫酸铵梯度法来制备CMD-MLs-DOX。参照空白脂质体的制备方法,首先把磷脂、胆固醇及两亲性CMD使用薄膜分散法在烧瓶壁内形成一层均匀的薄膜,然后再用10mL含有SPIONs(0.5mg/mL)的250mM(NH4)2SO4溶液水化超声,再用尺寸排除色谱法除去未被包封的SPIONs纳米粒子,得到CMD-MLs的悬浮液。随后将CMD-MLs装入截留分子量为3500的透析袋中,在PBS(pH7.4,10mM)介质中透析12h,去除脂质体外水相为包封的(NH4)2SO4。取7mL透析液于10mL的容量瓶中,再称取5mg DOX溶解于2mL去离子水中,加入容量瓶中,用水定容后放入45℃的恒温水浴中孵化1h,即得羧甲基葡聚糖修饰的阿霉素磁性脂质体液。取阿霉素磁性脂质体纳米液0.5mL,用截留分子量为30kDa的超滤管在12000rpm的转速下超滤30min,取下层离心管内的溶液进行紫外吸收检测,这样滤液中未被包载的阿霉素的含量就可以通过紫外-可见光谱来测定,吸收波长为490nm。代入标准方程,最后计算包封率为96.6%。
实施例5
DOX在交变磁场作用下的释放性能研究
取2mL阿霉素磁性脂质体纳米液转移到一只玻璃试管内,然后将其置入磁场强度为30mT的交变磁场中,静置0min、10min、20min、30min。然后把玻璃管内的阿霉素磁性脂质体纳米液转移到处理好的透析袋中,两端用尼龙线扎紧,分别将透析袋放入装有pH7.4的500mL PBS缓冲溶液的烧杯中。为避免阿霉素分解,用锡箔纸将烧杯包住。37℃的水浴中磁力搅拌,每隔一段时间取烧杯中介质2mL,同时补加2mL的新鲜PBS缓冲液。用荧光光谱仪对其进行检测,激发波长为490nm,发射波长为598nm,代入标准曲线方程,计算出阿霉素的释放量,再计算出个时间点阿霉素的累积释放量。
依照上述方法,同样做磁场强度不同(0mT、15mT、30mT、45mT),磁场作用时间均为30min的释放试验。为研究阿霉素的释放与pH的关系,同样条件下,我们也做了透析介质为pH5.0PBS的释放实验。
Claims (8)
1.一种两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体的制备方法,其特征在于:
将磷脂、胆固醇和两亲性羧甲基葡聚糖溶解在有机溶剂中,恒温水浴旋蒸直至有机溶剂完全除去,瓶壁上形成一层磷脂膜;用含有Fe3O4纳米粒子的水溶液水化超声,再用尺寸排除色谱法除去未被包封的Fe3O4纳米粒子,即可得到两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体;
所述的两亲性羧甲基葡聚糖合成步骤如下:首先以葡聚糖为原料,在含有NaOH的溴乙酸溶液中反应,得到羧甲基葡聚糖;再将羧甲基葡聚糖溶解在含有1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化剂的水溶液中活化,然后与油胺的氨基反应,得两亲性羧甲基葡聚糖;
所述的Fe3O4纳米粒子是把共沉淀法得到的Fe3O4纳米粒子分散在2M的高氯酸溶液中,磁力搅拌20~30min;进行磁分离,去除上清液,保留沉淀;再把沉淀分散在0.25mg/mL的柠檬酸钠溶液中,搅拌20~30min后磁分离,用去离子水洗涤黑色沉淀两次,冷冻干燥后得到黑色粉末;所述的Fe3O4纳米粒子的粒径为3~20nm,饱和磁化强度为60~80emu/g。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的磁性脂质体的粒径为50~300nm,饱和磁化强度为30~60emu/g。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:各种原料的质量比为胆固醇/磷脂为0.05~0.5,两亲性羧甲基葡聚糖/磷脂为0.05~0.5,Fe3O4纳米粒子/磷脂为0.05~0.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的磷脂包括大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂,所述的两亲性羧甲基葡聚糖分子量为5000~100000,所述的两亲性羧甲基葡聚糖的羧基化程度为5%~100%,酰胺基化程度为5%~100%。
5.根据权利要求1的制备方法,其特征在于,所述的两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体的制备过程为:
磷脂和胆固醇溶于体积比为0.1~1的甲醇/氯仿的混合有机溶剂中,两亲性羧甲基葡聚糖溶于体积比为0.1~1的甲醇/氯仿的混合有机溶剂中,混合后旋转蒸发除去有机溶剂,使磷脂膜均匀分散在瓶壁上;加入含有Fe3O4纳米粒子的水溶液水化,振荡,待磷脂膜完全脱落后,超声0.5~1h。
6.一种两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体,其特征在于,是由权利要求1-5任一项所述的方法制备而成的。
7.权利要求6所述的两亲性羧甲基葡聚糖修饰的磁性脂质体的应用方法,其特征在于,作为载体与药物结合制备靶向药物。
8.根据权利要求7所述的应用方法,其特征在于,所述的载体与阿霉素结合制备靶向药物。
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