CN110167506A - 具有低蛋白质吸附性的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器及用于制造蛋白质或蛋白质组合物的器材 - Google Patents

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樋口达也
木河浩司
小幡和哲
傳宝孝之
西村益浩
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Abstract

由下述氟树脂形成了与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的表面的容器及用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材具有显著的低蛋白质吸附性，其中，所述氟树脂为选自四氟乙烯‑六氟丙烯系共聚物及四氟乙烯‑全氟烷基乙烯基醚系共聚物中的至少1种氟树脂，并且，所述氟树脂的熔点为320℃以下，所述氟树脂中的相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与‑CF2H基末端的总数为70个以下。若使用所述容器或器材，则例如在抗体药品等蛋白质制剂的制造(培养·纯化等)工序、保存·运送工序中或施予时，能防止因该蛋白质制剂向器材的吸附而导致的损耗。

Description

具有低蛋白质吸附性的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或 包含蛋白质的组合物的容器及用于制造蛋白质或蛋白质组合 物的器材
技术领域
本发明涉及用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器及用于制造蛋白质或蛋白质组合物的器材，其特征在于，由氟树脂形成了与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的表面，所述氟树脂为选自四氟乙烯-六氟丙烯系共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚系共聚物中的至少1种氟树脂，并且，所述氟树脂的熔点为320℃以下，所述氟树脂中的相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下。
背景技术
医学、药学、农学、生物学等研究领域、或药品、尤其是抗体药品等蛋白质制剂的制造技术领域及再生医疗的技术领域中，频繁对蛋白质本身及包含蛋白质的组合物进行处理。
蛋白质在生物体内发挥信息传递及生理活性物质的产生、搬运等对于维持生命而言所不可缺少的重要作用。然而，在上述研究领域、上述技术领域中使用蛋白质及包含蛋白质的组合物时，常常由于蛋白质的吸附而产生较大问题。例如，抗体药物等蛋白质制剂的制造(培养·纯化等)工序、保存·运送工序中，由于该蛋白质制剂向器材的吸附而发生损耗时，制造成本增大。另外，在施予抗体药物等蛋白质制剂时，由于该蛋白质制剂向器材的吸附而发生损耗时，实际的施予量将会少于容器上记载的施予量，因此，也可能影响治疗效果。另外，在以再生医疗、细胞的研究等为目的的细胞培养工序中，存在下述问题：由于培养基(尤其是无血清培养基、分化诱导用培养基)中包含的昂贵的蛋白质成分(细胞的生长、分化诱导等所需要的生长因子等)在培养中吸附于器材而发生损耗时，导致成本升高。此外，蛋白质的不可逆吸附成为色谱柱、实验用的管中的污染的原因，另外，在血液透过膜等的情况下，不仅引起补体系统的活化，而且本来的膜透过性显著下降，将无法充分发挥物质交换等功能。此外，诱发细胞的活化、免疫反应，材料将会很快遭受异物识别。
最近，在药品的技术领域中，抗体药物等蛋白质制剂的重要性不断增加。另一方面，利用了包含iPS细胞、细胞片的各种细胞·组织等的再生医疗的实用化也有进展。因此，在多种领域中迫切期盼本质上与蛋白质的相互作用弱、不吸附蛋白质的材料。
此前，提出了各种相对于蛋白质的吸附性低的材料及使用了这样的材料的医疗用·实验用器具(容器、注射器、导管、实验室器具、治疗用的装置等)。例如，作为以防止蛋白质等生物体相关物质的吸附为目的的非氟化聚合物，提出了：乙烯-乙烯醇共聚物(专利文献1)；聚脲-氨基甲酸酯聚合物(专利文献2)；水溶性共聚物与每一分子中具有至少2个肼基的酰肼化合物的混合物(专利文献3)；由多种重复单元形成的共聚物(专利文献4、5)；亲水化油或亲水化共聚物(专利文献6)；水溶性聚合物及基体聚合物的掺混物(专利文献7)；共聚物，其特征在于，其是2-甲基丙烯酰基氧基乙基磷酸胆碱、与(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸甲酯或苯乙烯的共聚物，且可溶解于缓冲液及生理盐水中(专利文献8)；共聚物，其特征在于，其是包含由具有亚烷基二醇残基的烯键式不饱和聚合性单体(a)及介由亚烷基二醇残基键合有将生理活性物质固定的官能团的烯键式不饱和聚合性单体(b)衍生的重复单元的共聚物，并且，在前述共聚物的至少一侧的末端具有反应性官能团(专利文献9)；环状烯烃树脂(专利文献10)；等等。
另外，使用氟树脂作为相对于蛋白质的吸附性低的材料的情况下，作为能形成耐水性优异、被覆成分不易溶出、蛋白质不易吸附的生物体亲和性优异的被覆层的蛋白质附着防止用化合物、涂布液及使用了该蛋白质附着防止用化合物的医疗用设备，提出了：蛋白质附着防止用化合物，其特征在于，其是用于在物品表面形成防止蛋白质的吸附的被覆层的蛋白质附着防止用化合物，其包含含氟聚合物；以及，医疗用设备，其在表面具有由该蛋白质附着防止用化合物形成的被覆层(专利文献11)。专利文献11中记载了：“含氟聚合物的氟原子含有率优选为5～90质量％，更优选为10～85质量％，特别优选为15～80质量％。氟原子含有率为前述下限值以上时，耐水性优异。氟原子含有率为前述上限值以下时，蛋白质不易吸附。”([0013]段)。专利文献11中，列举了包括FEP、PFA在内的多种含氟树脂，作为实施例，记载了：使用将氟原子的含有率为76.0％的FEP溶解于氯仿中而得到的涂布液，在孔表面形成被膜层。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平1-213137号公报
专利文献2：日本特开平5-103831号公报
专利文献3：日本专利第4941672号公报
专利文献4：日本专利第5003902号公报
专利文献5：日本专利第5207012号公报
专利文献6：日本特表2002-505177号公报
专利文献7：日本特表平7-502563号公报
专利文献8：日本专利第3443891号公报
专利文献9：日本特开2008-1794号公报
专利文献10：日本特开2016-155327号公报
专利文献11：日本特开2016-26520号公报
发明内容
发明所要解决的课题
对于上述专利文献1～10中记载的使用非氟化聚合物材料制造的器材而言，据称耐久性、耐油性不充分，从实用上的观点考虑，也不能说能充分发挥低蛋白质吸附性这样的所期望的效果。
另外，对于上述专利文献11中记载的使用氟化基材制造的器材而言，即使在使用了FEP的情况下，也存在低蛋白质吸附性不充分这样的问题。
本发明的课题在于解决上述以往技术的问题点，提供：能充分发挥低蛋白质吸附性的蛋白质或包含蛋白质的组合物的施予用、保存用、搬运用、或运输用的容器及蛋白质或蛋白质组合物的制造用器材。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，在使用由下述氟树脂形成了与蛋白质接触的表面的容器来施予蛋白质或包含蛋白质的组合物、或在所述容器中保存蛋白质或包含蛋白质的组合物、或搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物时，或者，在使用由下述氟树脂形成了与蛋白质接触的表面的用于制造蛋白质组合物的部件来制造蛋白质组合物时，能有效地抑制蛋白质或蛋白质制剂等包含蛋白质的组合物向容器、制造用器材内表面的吸附，显著防止因蛋白质或蛋白质制剂等包含蛋白质的组合物向容器、制造用器材的吸附而导致的损耗，从而完成了本发明，所述氟树脂为选自四氟乙烯-六氟丙烯系共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚系共聚物中的至少1种氟树脂，并且，所述氟树脂的熔点为320℃以下，所述氟树脂中的相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下。
即，本发明如下所述。
(1)用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，由下述氟树脂形成了与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的表面，所述氟树脂为选自四氟乙烯-六氟丙烯系共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚系共聚物中的至少1种氟树脂，并且，所述氟树脂的熔点为320℃以下，所述氟树脂中的相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下。
(2)如(1)所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，其是容器。
(3)如(1)或(2)所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，其是袋。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，蛋白质或包含蛋白质的组合物为抗体(免疫球蛋白)。
(5)如(1)～(3)中任一项所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，蛋白质或包含蛋白质的组合物为白蛋白。
(6)如(1)所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，其是用于制造蛋白质制剂的器材。
发明的效果
对于本发明的氟树脂、尤其是相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下的FEP·PFA而言，由于显示显著的低蛋白质吸附性，因此，使用由这些聚合物形成了与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的表面的本发明的施予用、保存用、搬运用或运输用容器来施予或保存蛋白质或包含蛋白质的组合物，或搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物时，或者，制造由这些聚合物形成了与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的表面的本发明的用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材时，具有下述优点。
(1)在抗体药品等蛋白质制剂的制造(培养·纯化等)工序、保存·运送工序中或施予时，防止因该蛋白质制剂向器材的吸附而导致的损耗。
(2)再生医疗用途等中的细胞培养工序(包括分化诱导工序)中，防止因培养基(尤其是无血清培养基、分化诱导用培养基)中包含的昂贵的蛋白质成分(细胞的生长、分化诱导等所需要的生长因子等，具体而言，各种蛋白质(白蛋白、胰岛素、转铁蛋白等细胞生长因子、激活素A、骨形成因子4(BMP-4)、上皮细胞生长因子(EGF)、干细胞因子(SCF)、白介素类等细胞因子、生长因子等))在培养中吸附于器材而导致的损耗(导致成本下降)。
具体实施方式
作为本发明的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材(以下，有时简称为“本发明的容器或器材”或“容器或器材”)，只要是用于蛋白质或包含蛋白质的组合物的施予、保存、搬运或运输的、或用于蛋白质或包含蛋白质的组合物的制造的由下述氟树脂(以下，有时将这些氟树脂统称为“本申请氟树脂”)形成了与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的表面的容器或器材即可，没有特别限制，也可以是容器或器材整体由本申请氟树脂形成，所述氟树脂是选自四氟乙烯-六氟丙烯系共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚系共聚物中的至少1种氟树脂，并且，所述氟树脂的熔点为320℃以下，所述氟树脂中的相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下。本发明的容器或器材的特征在于，与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的容器或器材表面由本申请氟树脂形成。使用具有上述特征的容器或器材进行蛋白质(例如，抗体(免疫球蛋白))或包含蛋白质的组合物的施予、保存、搬运或运输时，例如在抗体药品等蛋白质制剂的制造(培养·纯化等)工序、保存·运送工序中或施予时，能防止因该蛋白质制剂向器材的吸附而导致的损耗、因昂贵的蛋白质成分(例如，细胞的生长、分化诱导等所需要的生长因子、细胞因子类等)吸附于器材而导致的损耗，因此导致成本下降。
本发明中，所谓蛋白质，是指多个L-氨基酸通过酰胺键(也称为肽键)连接(聚合)成链状而成的一种或多种高分子化合物，作为构成要素的氨基酸的数目不受限制。因此，所谓的肽也被包括在本发明的蛋白质中。另外，糖与蛋白质键合而成的糖蛋白、脂质与蛋白质键合而成的脂蛋白也被包括在本发明的蛋白质中。作为本发明中使用的蛋白质，可例举白蛋白、纤维蛋白原(fibrinogen)、球蛋白(α1-球蛋白、α2-球蛋白、β-球蛋白、γ-球蛋白)、促红细胞生成素(erythropoietin)、胶原蛋白(collagen)、弹性蛋白(elastin)、角蛋白(keratin)、乳铁蛋白(lactoferrin)、抗生物素蛋白(avidin)、钙粘蛋白(cadherin)、蛋白聚糖(proteoglycan)、粘蛋白(mucin)、LDL(低密度脂蛋白，Low Density Lipoprotein)、HDL(高密度脂蛋白，High Density Lipoprotein)，VLDL(超低密度脂蛋白，VeryLowDensity Lipoprotein)、胰岛素、转铁蛋白等细胞生长因子、激活素A、骨形成因子4(BMP-4)、上皮细胞生长因子(EGF)、干细胞因子(SCF)、白介素类等细胞因子、生长因子等，但不限于这些。
本发明中，所谓包含蛋白质的组合物，是指1种或2种以上的蛋白质及其他的1种或2种以上的物质的混合物或制造物。作为本发明中使用的包含蛋白质的组合物，可例举抗体药品等蛋白质制剂、血液等体液、血清、血浆等包含蛋白质的生物体成分、包含蛋白质成分的培养基(尤其是无血清培养基、分化诱导用培养基)等，但不限于这些。
本发明中，用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器中的“用于施予的容器”、“用于保存的容器”、“用于搬运的容器”、“用于运输的容器”、“用于制造的器材”及“器材”分别具有以下的含义。
所谓“用于施予的容器”，是指临床上向患者施予蛋白质或包含蛋白质的组合物时使用的容器。
所谓“用于保存的容器”，是指将蛋白质或包含蛋白质的组合物储存一定期间时使用的容器。
所谓“用于搬运的容器”，是指通过人力或机械(包括机械手)等移动蛋白质或包含蛋白质的组合物时使用的容器。
所谓“用于运输的容器”，是指利用车、船、飞机等运输手段转移蛋白质或包含蛋白质的组合物时使用的容器。
所谓“用于制造的器材”，是指制造蛋白质或包含蛋白质的组合物时使用的器材。
所谓“器材”，是指器具(简单的工具类)、器械(人直接操纵、比较小型且小规模的装置、工具(instrument))、及制作器具·器械的材料。例如，可例举抗体药品等的制造设备的配管、管、容器等、纯化用器材(过滤器、柱等)。
对于本申请氟树脂而言，氟树脂中的非氟化基团末端(例如，-COF、-COOH、及与水缔合的-COOH、-CH2OH、-CONH2、-COOCH3等官能团)与-CF2H基末端的总计优选相对于每1×106个碳原子而言为70个以下，更优选相对于每1×106个碳原子而言为35个以下。进一步更优选相对于每1×106个碳原子而言为20个以下，特别优选相对于每1×106个碳原子而言为10个以下。可以是不含-CF2H基末端的氟树脂，不含-CF2H基末端的情况下，氟树脂中的非氟化基团末端优选相对于每1×106个碳原子而言为70个以下，更优选相对于每1×106个碳原子而言为35个以下。进一步更优选相对于每1×106个碳原子而言为20个以下，特别优选相对于每1×106个碳原子而言为10个以下。
需要说明的是，相对于每1×106个碳原子而言的上述的-COF、-COOH、及与水缔合的-COOH、-CH2OH、-CONH2、-COOCH3、-CF2H的数目可由FT-IR算出。
本发明中，所谓“非氟化基团末端”，是指具有反应性、通常被称为不稳定末端的末端，作为非氟化基团末端，具体而言，可举出-COF、-COOH、与水缔合的-COOH、-CH2OH、-CONH2、-COOCH3等官能团。
本申请氟树脂的熔点为320℃以下，并且为240℃以上。作为优选的熔点范围，例如可例举245℃以上且315℃以下、250℃以上且310℃以下。
作为本申请氟树脂，具体而言，可举出四氟乙烯(TFE)-六氟丙烯(HFP)系共聚物(FEP)、TFE-全氟烷基乙烯基醚(PAVE)系共聚物(PFA)。
上述中，相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下的FEP·PFA较之相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数多于70个的FEP·PFA显示出显著的低蛋白质吸附性。即，相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数多于70个的FEP·PFA不具有充分的低蛋白质吸附性，与此相对，相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下的FEP·PFA较之相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数多于70个的FEP·PFA显示出显著优异的低蛋白质吸附性。所述特性是仅相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下的FEP·PFA所具有的特性。
对于本发明的氟树脂而言，除了具有上述的特性以外，还具有以下的(1)～(5)的特性。
(1)无增塑剂等的溶出。
(2)可进行高温蒸气(高压釜)灭菌。
(3)不溶于DMSO、DMF。
(4)具有优异的超低温特性(即使在-200℃时也不脆化)。
(5)透明性高。
上述“TFE-HFP系共聚物”是指至少包含TFE和HFP的共聚物。即，“TFE-HFP系共聚物”中，除了包括TFE与HFP的二元共聚物(TFE/HFP共聚物；FEP)之外，还包括TFE与HFP与氟乙烯(VF)的共聚物(TFE/HFP/VF共聚物)、TFE与HFP与偏二氟乙烯(VDF)的共聚物(TFE/HFP/VDF共聚物)、TFE与HFP与全氟(烷基乙烯基醚)(PAVE)的共聚物(TFE/HFP/PAVE共聚物)等三元共聚物、TFE与HFP与VF与VDF的共聚物(TFE/HFP/VF/VDF共聚物)、TFE与HFP与VF与PAVE的共聚物(TFE/HFP/VF/PAVE共聚物)、TFE与HFP与VDF与PAVE的共聚物(TFE/HFP/VDF/PAVE共聚物)等四元共聚物、TFE与HFP与VF与VDF与PAVE的共聚物(TFE/HFP/VF/VDF/PAVE共聚物)等五元共聚物。
本申请氟树脂中，尤其是FEP的熔点为300℃以下，并且为240℃以上。作为优选的熔点范围，例如可例举245℃以上且290℃以下、250℃以上且280℃以下。
作为上述TFE-HFP系共聚物，优选为TFE/HFP共聚物、TFE/HFP/PAVE共聚物。所述TFE/HFP共聚物中的TFE与HFP的质量比优选为80～97/3～20，更优选为84～92/8～16。另外，上述TFE/HFP/PAVE共聚物中的TFE与HFP与PAVE的质量比优选为70～97/3～20/0.1～10，更优选为81～92/5～16/0.3～5。
上述“TFE-PAVE系共聚物”是指至少包含TFE和PAVE的共聚物。即，“TFE-PAVE系共聚物”中，除了包括TFE与PAVE的二元共聚物(TFE/PAVE共聚物；PFA)之外，还包括TFE与PAVE与六氟丙烯(HFP)的共聚物(TFE/PAVE/HFP共聚物)、TFE与PAVE与偏二氟乙烯(VDF)的共聚物(TFE/PAVE/VDF共聚物)、TFE与PAVE与氯三氟乙烯(CTFE)的共聚物(TFE/PAVE/CTFE共聚物)等三元共聚物、TFE与PAVE与HFP与VDF的共聚物(TFE/PAVE/HFP/VDF共聚物)、TFE与PAVE与HFP与CTFE的共聚物(TFE/PAVE/HFP/CTFE共聚物)、TFE与PAVE与VDF与CTFE的共聚物(TFE/PAVE/VDF/CTFE共聚物)等四元共聚物、TFE与PAVE与HFP与VDF与CTFE的共聚物(TFE/PAVE/HFP/VDF/CTFE共聚物)等五元共聚物。
作为构成上述PAVE单元的PAVE，没有特别限制，可举出例如全氟(甲基乙烯基醚)〔PMVE〕、全氟(乙基乙烯基醚)〔PEVE〕、全氟(丙基乙烯基醚)〔PPVE〕、全氟(丁基乙烯基醚)、全氟(戊基乙烯基醚)、全氟(己基乙烯基醚)、全氟(庚基乙烯基醚)等。
本申请氟树脂中，尤其是PFA的熔点为320℃以下，并且为285℃以上。作为优选的熔点范围，例如可例举290℃以上且315℃以下、295℃以上且315℃以下、及300℃以上且310℃以下。
上述TFE-PAVE系共聚物中的TFE与PAVE的质量比优选为90～98/2～10，更优选为92～97/3～8。
本申请氟树脂可通过利用下述方法对按照悬浮聚合、乳液聚合等常规方法合成的氟树脂的末端基进行氟化处理来制作，所述方法为：在将氟树脂熔融挤出之前使氟树脂与含氟化合物(例如，氟自由基源)接触而进行稳定化处理的方法、使将氟树脂熔融挤出后得到的氟树脂的颗粒与含氟化合物接触而进行氟化处理的方法等已知的方法。另外，在制造氟树脂时(聚合反应时)，也可使用氟单质、和能控制末端基的链转移剂、聚合催化剂得到。另外，作为本申请氟树脂，也可使用市售品。此外，也可使如将氟树脂熔融并进行成型而得到的膜、由该膜成型的容器或器材、由氟树脂成型的容器或器材等那样由氟树脂成型的成型物与含氟化合物接触而进行氟化处理。另外，也可将这些处理方法组合。
即，前述非氟化基团末端的总计、和非氟化基团末端与-CF2H基末端的总计不需要在作为原料的氟树脂、颗粒、膜的各阶段中均相对于每1×106个碳原子而言为70个以下，只要在最终的容器或器材的与蛋白质接触的表面中相对于每1×106个碳原子而言为70个以下即可。另外，包含1个以上-CF3的末端基的氟树脂的情况下，-CF3的末端基不需要在作为原料的氟树脂、颗粒、膜的各阶段中均为1个以上，只要在最终的容器或器材的与蛋白质接触的表面中氟树脂包含1个以上-CF3的末端基即可。
作为上述氟自由基源，没有特别限制，可举出IF5、ClF3等氟化卤素、F2气、CoF3、AgF2、UF6、OF2、N2F2、CF3OF等。所述F2气可以为100％浓度的F2，但从安全性方面考虑，将其与非活性气体混合而稀释成5～50质量％、优选15～30质量％来使用。作为所述非活性气体，可举出氮气、氦气、氩气等，从成本效益的观点考虑，优选氮气。
上述氟化处理优选在20～220℃的温度下、更优选在100～200℃的温度下进行。上述氟化处理优选进行5～30小时，更优选进行10～20小时。
通过本发明得到的容器或器材可以是对表面粗糙度的算术平均粗糙度(Ra)、表面粗糙度的均方根粗糙度(RMS)、及表面自由能进行了调整的容器或器材。例如，可举出具备表面粗糙度的Ra为3.5～6.5nm、表面粗糙度的RMS为4.5～8.0nm、并且表面自由能为16.5～18.5(mJ/m2)的容器或器材内表面的容器或器材等。
如上所述，相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下的FEP·PFA较之相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数多于70个的FEP·PFA具有极其优异的特性，尤其是具有下述优点。
(1)在抗体药品等蛋白质制剂的制造(培养·纯化等)工序、保存·运送工序中或施予时，防止因该蛋白质制剂向器材的吸附而导致的损耗。
(2)再生医疗用途等中的细胞培养工序(包括分化诱导工序)中，防止因培养基(尤其是无血清培养基、分化诱导用培养基)中包含的昂贵的蛋白质成分(细胞的生长、分化诱导等所需要的生长因子、细胞因子类)在培养中吸附于器材而导致的损耗(导致成本下降)。
本发明的氟树脂可用于具有与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的表面的各种容器、制造设备的部件、纯化用器材、实验器具等器材。
作为本发明的容器或器材的形态，可举出例如袋、瓶、离心管、小瓶、注射器、管等，本发明的容器为蛋白质施予用容器的情况下，优选注射器、(点滴用)袋、(点滴用)瓶、管，本发明的容器为蛋白质保存用容器的情况下，优选袋、瓶、离心管、小瓶，本发明的容器为蛋白质的搬运及运输用容器的情况下，优选袋、瓶、小瓶、管。尤其是，袋形状的本发明的容器可应用于蛋白质的施予用、保存用、搬运用及运输用的全部用途，因此，可优选示例。作为本发明的制造用器材的具体用途，例如，可举出下述用途。
(1)抗体药品等蛋白质制剂相关：
培养容器(袋等)、制造设备的配管、反应用或贮藏用槽等、纯化用器材(过滤器·柱等)、保存/运送用容器、施予用容器(注射器、施予袋等)
(2)再生医疗用途等中的包含蛋白质成分的细胞培养相关：
培养容器(袋等)(尤其是iPS细胞的大量培养用、分化诱导用)、培养基容器(也包括增殖·生长因子、细胞因子类等蛋白质成分容器)
上述袋、瓶、离心管、小瓶、注射器、管等可通过将压缩成型、挤出成型、传递成型、吹胀成型、吹塑成型、注射成型、旋转成型、衬砌成型、发泡体挤出成型、膜成型等成型方法、与根据需要的热封、高频熔粘、超声波熔粘等密封手段组合来制造。利用这些方法制造的情况下，与使用涂覆剂进行涂覆的情况相比，具有不需要涂覆工作这样的优点。
上述袋具体可通过将本申请氟树脂原材料的膜(片材)重叠后、使用脉冲热封机将边缘部热封来制造。
上述袋的成型中使用的膜可以为单层膜，也可以为由两层以上的多层形成的层叠膜，为由多层形成的层叠膜的情况下，以至少与哺乳动物细胞接触的内表面成为本申请氟树脂原材料的层膜的方式成型袋即可，其他层膜可以是与本申请氟树脂不同的原材料(例如，聚烯烃系树脂原材料)的层膜。膜的层叠利用热层压法、热压缩法、高频加热法、溶剂浇铸法及挤出层压法等方法进行。
另外，通过用由本申请氟树脂形成的涂覆剂对由玻璃、金属、树脂等制造的袋、瓶、离心管、小瓶、注射器、管等之类的基材进行被覆处理，也能得到本发明的容器或器材。可根据基材的形态采用任意的方法。作为所述被覆处理，可举出旋涂、喷涂、棒涂、辊涂、浸渍、刷毛涂布、旋转衬砌、静电涂装等方法。将上述氟树脂涂覆剂被覆于基材后，可利用干燥处理及高温加热处理形成涂覆层。另外，可通过进一步再次涂布包含本申请氟树脂的涂覆剂，从而增厚至任意的膜厚。
以下，通过实施例进一步具体地说明本发明，但本发明的技术范围不受这些示例的限制。
实施例1
1.容器的制造
对于尺寸为10cm×4cm尺寸、厚度为100μm的5种膜，分别将2片重合，使用脉冲热封机，在密封时间为50秒、密封压力为0.2MPa、密封宽度为4mm的条件下进行热封，由此，制造5种全氟聚合物制袋(容器A～E)。
需要说明的是，作为聚乙烯袋(容器F)，使用市售品的70×50×0.04mm尺寸的袋((株)生产日本公司制unipac(注册商标)A-4)，作为玻璃容器(容器G)，使用筒直径φ21mm×全长45mm尺寸的市售品的螺纹管瓶(Maruemu Corporation制TS螺纹管瓶9mL)。
2.非氟化基团末端数及-CF2H末端数的测定
制作厚度为250～300μm左右的该树脂的样品，使用FT-IR光谱仪(FT-IRSpectrometer)1760X(Perkin-Elmer公司制)进行分析。
制作厚度为250～300μm左右的该树脂的样品时，对构成袋的膜(通过熔融成型从颗粒制作)直接进行测定，厚度不足的情况下，将膜重叠而进行测定。
取得与标准样品(进行了充分氟化直至已不能从光谱中观察到实质差异的样品)的差示光谱，读取各峰的吸光度，按照下式算出相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端数及CF2H末端数。将各袋各自的非氟化基团末端数及CF2H末端数示于表2。
非氟化基团末端及-CF2H末端的个数(每1×106个碳原子)＝l·k/t
l：吸光度
k：校正系数(参见表1)
t：样品厚度(mm)
[表1]
表1：各非氟化基团末端基及-CF2H末端的吸收波数及校正系数
[表2]
表2：容器的非氟化基团末端数及-CF2H末端数
容器名 容器的材质 非氟化基团末端数 -CF<sub>2</sub>H末端数
A FEP 21 424
B FEP 13 0
C FEP 68 0
D PFA 201 159
E PFA 25 0
F 聚乙烯 - -
G 玻璃 - -
实施例2
(蛋白质非粘接性)
(1)显色液、蛋白质溶液的准备
关于显色液，使用将过氧化物酶显色液(3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMBZ)，KPL公司制)50mL和TMB过氧化物酶底物(TMB Peroxidase Substrate，KPL公司制)50mL混合而得到的产物。
作为蛋白质溶液，使用用磷酸缓冲溶液(D-PBS，和光纯药公司制)将蛋白质(POD-山羊抗小鼠(goat anti mouse)IgG，Biorad公司制)稀释至16,000倍而得到的产物。
(2)蛋白质吸附
使用微量移液器，向容器A～G中分别注入蛋白质溶液2mL(各容器分别使用2mL)、在室温下放置1小时。各反应均以N＝3来进行。
(3)容器洗涤
接下来，从各容器中将蛋白质溶液抽离，然后，用包含0.05质量％表面活性剂(Tween20，和光纯药公司制)的磷酸缓冲溶液4mL将各容器洗涤4次(各容器分别分4次使用4mL)。
(4)显色液分注
接下来，向已完成了洗涤的各容器中分别注入显色液2mL(各容器分别使用2mL)，进行7分钟显色反应。通过添加1M的磷酸溶液1mL(各容器分别使用1mL)来终止显色反应。
对于空白而言，在3个玻璃容器中分别注入显色液2mL(各玻璃容器分别使用2mL)，然后，分别注入蛋白质溶液40μL。进行7分钟显色反应，通过添加1M的磷酸溶液1mL(各玻璃容器分别使用1mL)来终止显色反应。
(5)吸光度测定准备
接下来，从各容器中取出3mL液体，移至分光光度计用的比色池。
(6)吸光度测定及蛋白质吸附率Q
对于吸光度而言，利用紫外分光光度计U-3310(日立制作所公司制)测定450nm的吸光度。此处，将空白的吸光度(N＝3)的平均值记为A0。将从各袋转移的液体的吸光度记为A1。
利用下式求出蛋白质吸附率Q1，将蛋白质吸附率Q作为其平均值。
Q1＝A1/{A0×(2000/空白的蛋白质溶液的分注量)}×100＝A1/{A0×(2000/40)}×100[％]
[表3]
如表3所示可知，关于使用了相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下的全氟聚合物的容器B、C及E，不仅与聚乙烯的容器F、玻璃的容器G相比，蛋白质不易显著吸附于表面，而且与使用了相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数多于70个的全氟聚合物的容器A及D相比，蛋白质也不易显著吸附于表面。即，相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数多于70个的全氟聚合物显示出相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数多于70个的全氟聚合物的1/7左右～1/2左右的低蛋白质吸附性。
实施例3
1.容器H的制造
作为容器H，使用了在盖玻璃(松浪硝子工业制，C025251，25×25·No.1)的表面用“Super PAP Pen Liquid Blocker”(大道产业制)画出10×10mm的框线的容器。
2.荧光标记BSA溶液的制成
使用市售的BSA(牛血清白蛋白·Sigma制·A7638)和Thermo Fisher制的荧光标记试剂盒(Alexa Fluor(R)555NHS Ester(琥珀酰亚胺酯)A20009)，按照本试剂盒所附带的说明书(protocol)，制成荧光(Alexa Fluor(R)555)标记BSA，用PBS将该荧光标记BSA稀释，将调节为10μg/mL的产物(荧光标记BSA溶液)用于以下的实验。
3.荧光标记BSA的吸附
用微量移液器，向容器A及B中分别注入荧光标记BSA溶液(10μg/mL)1mL，于37℃放置1小时。此时，袋的液体接触面积约为600mm2。
对于容器H，向用“Super PAP Pen Liquid Blocker”制成的框线内，用微量移液器滴加荧光标记BSA溶液，使其成为167μL/cm2，放入至培养皿中，然后于37℃放置1小时。
各反应均以N＝3来进行。
4.洗涤
1小时后，从容器A、B及H中除去荧光标记BSA溶液，然后用2mL PBS溶液对各容器分别洗涤4次。
5.荧光强度的测定
对于容器A及B，用剪刀剪下与荧光标记蛋白质溶液接触的部分的一部分(10×10mm左右的正方形)，在其上滴下ProLong(R)Diamond防褪色用封闭剂(Thermo Fisher公司制)，然后，设置盖玻璃，用荧光显微镜(Zeiss制·LSM700，×20)拍摄。
对于容器H也同样地，在洗涤后滴下ProLong(R)Diamond防褪色用封闭剂(ThermoFisher公司制)，在其上设置新的盖玻璃，用荧光显微镜(Zeiss制·LSM700，×20)拍摄。
主要的拍摄条件如下所述：
·物镜：Plan-Apochromat 20X/0.8M27
·针孔：147μm
·像素数：1024×1024
·激光功率：0.5％
拍摄后，用Fiji软件进行分析，由此，针对各样品算出来自吸附的荧光标记BSA的平均荧光强度。(对于各样品，分别对5个视野进行分析)
将容器H的平均荧光强度作为100时的容器A及B的平均荧光强度的比例(BSA相对吸附率(％))示于表4。
[表4]
容器名 BSA相对吸附率(％)
实施例4 B 1.45
比较例5 A 54.03
比较例6 H 100
如表4所示那样可知，关于使用了相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下的全氟聚合物的容器B，不仅与玻璃的容器H相比，BSA不易显著吸附于表面，而且与使用了相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数多于70个的全氟聚合物的容器A相比，BSA也不易显著吸附于表面。
产业上的可利用性
本发明的氟树脂显示极其优异的低蛋白质吸附性，因此，可用于使用蛋白质或包含蛋白质的组合物的所有机器。尤其是，可应用于与抗体药品等蛋白质制剂相关的各种器材、例如培养容器(袋等)、制造设备的配管等、纯化用器材(过滤器·柱等)、保存/运送用容器、施予用容器(注射器、施予袋等)、以及与再生医疗用途等中的包含蛋白质成分的细胞培养相关的各种制造用器材、例如培养容器(袋等)(尤其是iPS细胞的大量培养用、分化诱导用)、培养基容器(也包括生长因子等蛋白质成分容器)等。

Claims (6)

1.用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，由下述氟树脂形成了与蛋白质或包含蛋白质的组合物接触的表面，所述氟树脂为选自四氟乙烯-六氟丙烯系共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚系共聚物中的至少1种氟树脂，并且，所述氟树脂的熔点为320℃以下，所述氟树脂中的相对于每1×106个碳原子而言的非氟化基团末端与-CF2H基末端的总数为70个以下。
2.如权利要求1所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，其是容器。
3.如权利要求1或2所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，其是袋。
4.如权利要求1～3中任一项所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，蛋白质或包含蛋白质的组合物为抗体(免疫球蛋白)。
5.如权利要求1～3中任一项所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，蛋白质或包含蛋白质的组合物为白蛋白。
6.如权利要求1所述的用于施予、保存、搬运或运输蛋白质或包含蛋白质的组合物的容器或者用于制造蛋白质或包含蛋白质的组合物的器材，其特征在于，其是用于制造蛋白质制剂的器材。
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