TWI709399B - 用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，以及用於製造蛋白質或蛋白質組合物的器具 - Google Patents

用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，以及用於製造蛋白質或蛋白質組合物的器具 Download PDF

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Abstract

藉由選自四氟乙烯-六氟丙烯類共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚類共聚物的至少一種氟樹脂，且在熔點為320℃以下的氟樹脂中的非氟化基末端和-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的氟樹脂，形成有與蛋白質或包含蛋白質的組合物接觸的表面的容器及用於製造蛋白質或包含蛋白質的組成物的器具，具有顯著的蛋白質低吸附性。當使用這種容器或器具，例如在抗體醫藥品等蛋白質製劑的製造(培養、精製等)工序、保存搬運工序或給藥時，可防止該蛋白質製劑吸附至器具導致的損失。

Description

用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，以及用於製造蛋白質或蛋白質組合物的器具
本發明是關於一種用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，以及用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，其特徵在於藉由選自四氟乙烯-六氟丙烯類共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚類共聚物的至少一種氟樹脂，且在熔點為320℃以下的氟樹脂中的非氟化基末端和-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的氟樹脂，形成有與蛋白質或包含蛋白質的組合物接觸的表面。
在醫學、藥學、農學、生物學等的研究領域或醫藥品，特別是抗體醫藥品等的蛋白質製劑的製造技術領域及再生醫療的技術領域，蛋白質本身及包含蛋白質的組合物被頻繁使用。
蛋白質在生物體內擔負著資訊傳遞及生理活性物質的產生或搬運等維持生命不可缺乏的重要角色。但是，蛋白質及包含蛋白質的組合物使用於上述研究領域或上述技術領域時，常因蛋白質吸附產生大問題。例如，在抗體醫藥等的蛋白質製劑的製造(培養、精製等)工序、保存搬運送工序，因該蛋白質製劑吸附至器具產生損失，製造成本變高。又，在抗體醫藥等蛋白質製劑給藥時，因該蛋白質製劑吸附至器具產生損失，實際給藥量變得比容器所記載的給藥量更少，所以也可以影響治療效果。又，以再生醫 療、細胞研究等目的的細胞培養工序中，培養基(特別是無血清培養基或分化誘導用培養基)中所包含的高價蛋白質成分(細胞生育或分化誘導等所需的成長因子等)，因在培養中吸附器具產生損失，有導致成本增加的問題。再者，蛋白質的不可逆的吸附成為層析管柱或實驗用管的髒污原因，又，血液透過膜等引起補體系統的活性化，同時原來的膜透過性顯著降低，物質交換等功能變得不能充分地發揮。此外，誘導細胞活性化或免疫反應，材料立即受到異物識別。
最近，在醫藥品的技術領域，抗體醫藥等的蛋白質製劑的重要性增加。另一方面，利用包含iPS細胞或細胞片的各種細胞、組織等的再生醫療的實用化也進展著。因此，本質上蛋白質的相互作用弱，不吸附蛋白質的材料在許多領域被熱切渴望。
目前為止，提出了各種對蛋白質吸附性低的材料及使用該材料的醫療用、實驗用器具(容器、注射器、導管、實驗室器具、治療用裝置等)。已提出例如，以防止蛋白質等的生物體關連物質吸附為目的的非氟化聚合物為乙烯-乙烯醇共聚物(專利文獻1)、聚脲-聚胺酯聚合物(專利文獻2)、具有水溶性共聚物與每一分子的至少兩個肼基的醯肼化合物的混合物(專利文獻3)、由複數個重複單元組成的共聚物(專利文獻4、5)、親水化油或親水化共聚物(專利文獻6)、水溶性聚合物及基體聚合物的摻合物(專利文獻7)、2-丙烯醯氧基乙基磷酸膽鹼，(甲基)丙烯酸正丁基，(甲基)丙烯酸甲酯或苯乙烯溶解在緩衝液和生理鹽水為特徵的共聚物(專利文獻8)、包含從具有烷二醇殘基的烯類不飽和可聚合單體(a)及固定化生理活性物質的官能基經由烷二醇殘基結合的烯類不飽和可聚合單體 (b)衍生的重複單元，且前述共聚物的至少單側的末端具有反應性官能基為特徵的共聚物(專利文獻9)、環狀烯烴樹脂(專利文獻10)等。
又，提出一種醫療用裝置，在用氟樹脂做為對於蛋白質的吸附性低的材料的情況，做為可形成耐水性優越，被覆成分難以溶出，蛋白質難以吸附的生物體適合性優越的被覆層的蛋白質附著防止用化合物、塗布液即使用該蛋白質附著防止用化合物的醫療用裝置，是用來在物品表面形成防止蛋白質吸附的被覆層的蛋白質附著防止用化合物，其特徵為包含含氟聚合體的蛋白質附著防止用化合物及在表面具有從該蛋白質附著防止用化合物形成而成的被覆層的醫療用裝置(專利文獻11)。在專利文獻11，記載著「含氟聚合體的氟原子含有率較佳為5~90重量%，更佳為10~85重量%，特佳為15~80重量%，若氟原子含有率在前述下限值以上，耐水性優越。若氟原子含有率在前述上限值以下，蛋白質難以吸附。」(段落[0013])。專利文獻11記載著列舉包含FEP或PFA的許多含氟樹脂，做為實施例，使用溶解氟原子的含有率為76.0%的FEP於三氯甲烷來獲得的塗布液，在孔表面形成被覆層。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：特開平1-213137號公報
專利文獻2：特開平5-103831號公報
專利文獻3：特許第4941672號公報
專利文獻4：特許第5003902號公報
專利文獻5：特許第5207012號公報
專利文獻6：特表2002-505177號公報
專利文獻7：特表平7-502563號公報
專利文獻8：特許第3443891號公報
專利文獻9：特開2008-1794號公報
專利文獻10：特開2016-155327號公報
專利文獻11：特開2016-26520號公報
使用上述專利文獻1~10所記載的非氟化聚合物材料來製造的器具，被認為耐久性或耐油性不足，蛋白質低吸附性這個想要的效果從實用上的觀點來看，不能說有滿意的發揮。
又，使用上述專利文獻11所記載的氟化基材來製造的器具，即使在使用FEP的情況下，也有蛋白質低吸附性不足的問題。
本發明的課題在於提供一種用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，或用於製造蛋白質或蛋白質組合物的器具，可解決上述先前技術的問題，充分發揮蛋白質低吸附性。
本案發明人們，為了解決上述課題，在深入研究中，使用藉由選自四氟乙烯-六氟丙烯類共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚類共聚物的至少一種氟樹脂，且在熔點為320℃以下的氟樹脂中的非氟化基末端和-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的氟樹脂，形成有與蛋白質接觸的表面的容器，來提供蛋白質或包含蛋白質的組合物，發現在像這樣的容器 中，當保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物，或用形成有接觸蛋白質的表面的蛋白質組合物的製造用部件來製造蛋白質組合物，則有效地抑制蛋白質或蛋白質製劑等包含蛋白質的組合物吸附至容器或製造用器具內面，顯著防止因吸附至蛋白質或蛋白質製劑等包含蛋白質的組合物的容器或製造用器具導致的損失，達到完成本發明。
也就是說，本發明如以下所述。
(1)一種用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，或用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，其特徵在於：藉由選自四氟乙烯-六氟丙烯類共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚類共聚物的至少一種氟樹脂，且在熔點為320℃以下的氟樹脂中的非氟化基末端和-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的氟樹脂，形成與蛋白質或包含蛋白質的組合物接觸的表面。
(2)如(1)所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，或用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具為容器。
(3)如(1)或(2)所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，或用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具為袋。
(4)如(1)~(3)中任一項所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，或用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是抗體(免疫球蛋白)。
(5)如(1)~(3)中任一項所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，或用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是白蛋白。
(6)如(1)所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，或用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，為用於製造蛋白質製劑的器具。
本發明的氟樹脂，特別是非氟化基末端和-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的FEP、PFA，表示顯著的蛋白質低吸附性，所以使用藉由這些聚合物形成有與蛋白質或包含蛋白質的組合物接觸的表面的本發明的用於給藥、保存、搬運或輸送的容器，來提供、保存蛋白質或包含蛋白質的組合物，搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物，或者是製造藉由這些聚合物形成有與蛋白質或包含蛋白質的組合物接觸的表面的本發明的用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，具有以下優點。
(1)在抗體醫藥品等蛋白質製劑的製造(培養、精製等)工序、保存搬運工序或在給藥時，防止因該蛋白質製劑吸附至器具導致的損失。
(2)在再生醫療用途等的細胞培養工序(包含分化誘導工序)，培養基(特別是無血清培養基或分化誘導用培養基)中所包含的高價蛋白質成分(細胞增殖或分化誘導等所需的成長因子等，具體來說是各種蛋白質(白蛋白、胰島素、轉鐵蛋白等細胞增殖因子、激活素A、成骨因子4(BMP-4)、上皮成長因子(EGF)、幹細胞因子(SCF)、介白素類等細胞介素或成長因子))，防止因在培養中吸附於器具導致損失(導致成本減少)。
做為本發明的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，或用於製造蛋白質或蛋白質組合物的器具(以下也有僅稱為「本發明的容器或器具」或「容器或器具」的情況)，若為使用 於蛋白質或包含蛋白質的組合物的給藥、保存、搬運或輸送的，或使用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的選自四氟乙烯-六氟丙烯類共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚類共聚物的至少一種氟樹脂，且在熔點為320℃以下的氟樹脂中的非氟化基末端和-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的氟樹脂(以下，也有將這些氟樹脂統稱為「本案氟樹脂」的情況)，形成與蛋白質或包含蛋白質的組合物接觸的表面的容器或器具，則沒有特別限制，也可以藉由本案氟樹脂形成整個容器或器具。本發明的容器或器具的特徵在於以本案氟樹脂形成接觸蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器或器具表面。當使用具有如此特徵的容器或器具，進行給藥、保存、搬運或輸送蛋白質(例如抗體(免疫球蛋白))或包含蛋白質的組合物，則例如在抗體醫藥品等的蛋白質製劑的製造(培養、精製等)工序、保存搬運工序或給藥時，因為可防止因該蛋白質製劑吸附至器具導致的損失，或高價的蛋白質成分(例如細胞生育或分化誘導等所需的成長因子或細胞介素類等)因附著於器具導致的損失，所以導致成本減少。
在本發明中，蛋白質是指L-氨基酸可藉由醯胺鍵(也稱為肽鍵)複數連接(聚合)成鏈狀的單一或多個高分子化合物，不限於做為構成要素的胺基酸數量。因此，所謂的肽也包含在本發明的蛋白質中。又，糖與蛋白質結合的糖蛋白質、脂質與蛋白質結合的脂蛋白質也包含在本發明的蛋白質中。做為在本發明使用的蛋白質，例示白蛋白、纖維蛋白原、球蛋白(α1-球蛋白、α2-球蛋白、β-球蛋白、γ-球蛋白)、紅血球生成素膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、乳鐵蛋白、抗生物素蛋白、鈣黏蛋白、蛋白聚醣、黏蛋白、LDL(低密度脂蛋白，Low Density Lipoprotein)、HDL(高 密度脂蛋白，High Density Lipoprotein)、VLDL(極低密度脂蛋白，Very Low Density Lipoprotein)、胰島素、轉鐵蛋白等細胞成長因子、激活素A、成骨因子4(BMP-4)、上皮成長因子(EGF)、幹細胞因子(SCF)、介白素類等細胞介素或成長因子等，但不受限於這些。
在本發明中，包含蛋白質的組合物是指一種或兩種以上的蛋白質及其他一種或兩種以上的物質的混合物或製造物。做為在本發明所使用的包含蛋白質的組合物，例示抗體醫藥品等的蛋白質製劑、血液等體液、血清、血漿等的包含蛋白質的生物體成分、包含蛋白質成分的培養基(特別是無血清培養基或分化誘導用培養基)等，但不受限於這些。
在本發明中，用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器中的「用於給藥的容器」、「用於保存的容器」、「用於搬運的容器」、「用於輸送的容器」、「用於製造的器具」及「器具」分別具有以下含意。
「用於給藥的容器」是指在臨床場域提供蛋白質或包含蛋白質的組合物給患者的情況下所使用的容器。
「用於保存的容器」是指在固定期間儲藏蛋白質或包含蛋白質的組合物的情況下所使用的容器。
「用於搬運的容器」是指藉由人力或機械(包含電動機)等移動蛋白質或包含蛋白質的組合物的情況下所使用的容器。
「用於輸送的容器」是指利用車、船、飛機等輸送手段來移送蛋白質或包含蛋白質的組合物的情況下所使用的容器。
「用於製造的器具」是指製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的情況下所使用的容器。
「器具」是指「器具」(簡單道具類)、器械(人直接移動，相對小型小規模的裝置或道具(儀器))、以及製作器具、器械的材料。例如，例示抗體醫藥品等的製造設備的配管、管、容器等、精製用器材(過濾器、管柱等)。
本案的氟樹脂是氟樹脂中的非氟化基末端(例如-COF、-COOH及與水締合的-COOH、-CH2OH、CONH2、-COOCH3等官能基)和-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下為較佳，每1×106個碳時在35個以下為更佳。再者，每1×106個碳時在20個以下為更佳，每1×106個碳時在10個以下為特佳。也可以是不包含-CF2H基末端者，在不包含-CF2H基末端的情況下，在氟樹脂的非氟化基末端為每1×106個碳時在70個以下為較佳，每1×106個碳時在35個以下為更佳。再者，每1×106個碳時在20個以下為更佳，每1×106個碳時在10個以下為特佳。
又，上述的-COF、-COOH及與水締合的-COOH、-CH2OH、CONH2、-COOCH3、-CF2H的每1×106個碳的數量是以FT-IR所算出。
本發明的「非氟化基末端」，是指具有反應性，一般被稱為不穩定末端的末端，做為非氟化基末端，具體來說可列舉-COF、-COOH、與水締合的-COOH、-CH2OH、CONH2、-COOCH3等官能基。
本案氟樹脂的熔點為320℃以下，為240℃以上。做為較佳的熔點範圍，可例示為例如245℃以上315℃以下，250℃以上310℃以下。
做為本案氟樹脂，具體來說可列舉四氟乙烯(TFE)-六氟丙烯(HFP)類共聚物(FEP)及TFE-全氟烷基乙烯基醚(PAVE)類共聚物(PFA)。
上述中，非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個 以下的FEP、PFA，相對於非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時比70個更多的FEP、PFA，表示顯著的蛋白質低吸附性。也就是說，相對於非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時比70個更多的FEP、PFA不具有充分的蛋白質低吸附性，非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的FEP、PFA表示比非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時比70個更多的FEP、PFA更顯著優越的蛋白質低吸附性。像這樣的特性是僅非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的FEP、PFA具有的特性。
本發明的氟樹脂，除了上述特性以外，更具有以下(1)~(5)的特性。
(1)不溶出塑化劑等。
(2)可高溫蒸汽滅菌。
(3)不溶於DMSO、DMF。
(4)具有優越的極低溫特性(即使在-200℃也不脆化)。
(5)透明性高。
上述「TFE-HFP類共聚物」是指包含至少TFE與HEP的共聚物。也就是說，「TFE-HFP類共聚物」除了TFE與HFP的二元共聚物(TFE/HFP共聚物；FEP)以外，還包括TFE、HFP與氟乙烯(VF)的共聚物(TFE/HFP/VF共聚物)、TFE、HFP與偏二氟乙烯(VDF)的共聚物(TFE/HFP/VDF共聚物)、TFE、HFP與全氟(烷基乙烯基醚)(PAVE)的共聚物(TFE/HFP/PAVE共聚物)等三元共聚物、TFE、HFP、VF與VDF的共聚物(TFE/HFP/VF/VDF共聚物)、TFE、HFP、VF與PAVE的共聚物(TFE/HFP/VF/PAVE共聚物)、TFE、HFP、VDF與PAVE的共聚物(TFE/HFP/VDF/PAVE共聚物)等四元 共聚物、或TFE、HFP、VF、VDF與PAVE的共聚物(TFE/HFP/VF/VDF/PAVE共聚物)等五元共聚物。
本案氟樹脂中，特別是FEP的熔點為300℃以下，240℃以上。較佳的熔點範圍可例示為例如245℃以上290℃以下，250℃以上且280℃以下。
做為上述TFE/HFP類共聚物，較佳為TFE/HFP共聚物或TFE/HFP/PAVE共聚物。在像這樣的TFE/HFP共聚物中的TFE與HFP的質量比，較佳為80~97/3~20，更佳為84~92/8~16。又，在TFE/HFP/PAVE共聚物中的TFE、HFP與PAVE的質量比，較佳為70~97/3~20/0.1~10，更佳為81~92/5~16/0.3~5。
上述「TFE-PAVE共聚物」是指含有至少TFE與PAVE的共聚物。也就是說，「TFE-PAVE共聚物」除了TFE與PAVE的二元共聚物(TFE/PAVE共聚物；PFA)以外，還包括TFE、PAVE與六氟丙烯(HFP)的共聚物(TFE/PAVE/HFP共聚物)、TFE、PAVE與偏二氟乙烯(VDF)的共聚物(TFE/PAVE/VDF共聚物)、TFE、PAVE與三氟氯乙烯(CTFE)等的三元共聚物(TFE/PAVE/CTFE共聚物)、TFE、PAVE、HFP與VDF的共聚物(TFE/PAVE/HFP/VDF共聚物)、TFE、PAVE、HFP與CTFE的共聚物(TFE/PAVE/HFP/CTFE共聚物)、TFE、PAVE、VDF與CTFE的共聚物(TFE/PAVE/VDF/CTFE共聚物)等的四元共聚物，或TFE、PAVE、HFP、VDF與CTFE的共聚物(TFE/PAVE/HFP/VDF/CTFE共聚物)等的五元共聚物。
做為上述構成PAVE單元的PAVE，沒有特別限定，可以舉 出例如全氟(甲基乙烯基醚)[PMVE]、全氟(乙基乙烯基醚)[PEVE]、全氟(丙基乙烯基醚)[PPVE]、全氟(丁基乙烯基醚)、全氟(戊基乙烯基醚)、全氟(己基乙烯基醚)、全氟(庚基乙烯基醚)等。
本案氟樹脂中，特別是PFA的熔點為320℃以下，為285℃以上。做為較佳的熔點範圍，可例示為例如290℃以上315℃以下，295℃以上315℃以下，以及300℃以上310℃以下。
上述TFE-PAVE類共聚物中的TFE與PAVE的質量比，較佳為90~98/2~10，更佳為92~97/3~8。
本案氟樹脂，可藉由使根據懸浮聚合或乳液聚合等通常方法合成的氟樹脂的末端基，在熔融擠出氟樹脂前，與氟樹脂與含氟化合物(例如氟原子團源)接觸來進行穩定化處理的方法，或在熔融擠出氟樹脂後所獲得的氟樹脂的團塊與含氟化合物接觸來進行氟化處理等公知方法，以氟化處理來製作。又，在製造氟樹脂時(聚合反應時)，也可以使用可與氟單體一起控制末端基的鏈轉移劑或聚合催化劑來獲得。此外，本案氟樹脂也可以使用市售的氟樹脂。再者，如由氟樹脂熔融成形的膜、由該膜成形的容器或器具，或由氟樹脂成形的容器或器具等，也可以對於以氟樹脂成形的成形物，使含氟化合物接觸來進行氟化處理。又，也可以組合這些處理方法。
也就是說，前述非氟化基末端的總數或非氟化基末端與-CF2H基末端的總數，在成為原料的氟樹脂、團塊、膜的各階段，不需要在每1×106個碳時在70個以下，若在最終的容器或器具的與蛋白質接觸的表面為每1×106個碳時在70個以下即可。又，在包含一個以上-CF3的末端基的氟樹脂的情況下，在成為原料的氟樹脂、團塊、膜的各階段，不需要-CF3的末端基在一個以上，若在最終的容器或器具的與蛋白質接觸的表面為-CF3的末端基在一個以上 即可。
上述氟原子團源並沒有特別限定，但可舉出IF5、ClF3等氟化鹵素、F2氣體、CoF3、AgF2、UF6、OF2、N2F2、CF3OF等。像這樣的F2氣體可以為100%濃度，但從安全性的觀點考慮，與惰性氣體混合，稀釋為5~50質量%，較佳為15~30質量%來使用。做為像這樣的惰性氣體，可以舉出氮氣、氦氣、氬氣等，從成本效益的觀點，較佳為氮氣。
上述氟化處理，較佳為在20~220℃的溫度下進行，更佳為在100~200℃的溫度下進行。上述氟化處理，較佳為進行5~30小時，更佳為進行10~20小時。
藉由本發明獲得的容器或器具也可以是調整表面粗糙度的算數平均粗糙度(Ra)、表面粗糙度的均方根粗糙度(RMS)和表面自由能。舉出例如具備表面粗糙度Ra為3.5~6.5nm，表面粗糙度RMS為4.5~8.0nm，表面自由能為16.5~18.5(mJ/m-)的容器或器具內面等。
如上述，非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的FEP、PFA，具有比非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時比在70個多的FEP、PFA更優越的特性，特別是具有以下優點。
(1)在抗體醫藥品等蛋白質製劑的製造(培養、精製等)工序、保存搬運工序或在給藥時，防止因該蛋白質製劑吸附至器具導致的損失。
(2)在再生醫療用途等的細胞培養工序(包含分化誘導工序)，培養基(特別是無血清培養基或分化誘導用培養基)中所包含的高價蛋白質成分(細胞增殖或分化誘導等所需的成長因子或細胞介素類)，防止因在培養中吸附於器具導致損失(導致成本減少)。
本發明的氟樹脂可使用於具有與蛋白質或含蛋白質的組成物接觸的表 面的各種容器、製造設備的部件、精製用器具、實驗器具等器具。
做為本發明的容器或器具的形態，可舉出例如袋、瓶、離心管、小瓶、注射器、管等，當本發明的容器是用於蛋白質給藥的容器時，較佳為注射器，(點滴用)袋、(點滴用)瓶、管，當本發明的容器是用於蛋白質保存的容器時，較佳為袋、瓶、離心管、小瓶，當本發明的容器是用於搬運及輸送蛋白質的容器時，較佳為袋、瓶、小瓶、管。特別是袋狀的本發明的容器可以適用於蛋白質的給藥、保存、搬運及輸送的所有用途，因此可以適當地舉例說明。做為本發明的用於製造的器具的具體應用，可舉出例如下述。
(1)與抗體醫藥品等蛋白質製劑的關連：
培養容器(袋等)、製造設備的配管、用於反應或儲藏的槽等、用於精製的器具(過濾器、管柱等)、用於保存搬送的容器(注射器、給藥袋等)
(2)與在再生醫療用途等的包含蛋白質成分的細胞培養的關連：
培養容器(袋等)(特別是用於大量培養、分化誘導iPS細胞)、培養基容器(也包含增殖、成長因子、細胞介素類等蛋白質成分容器)
上述袋、瓶、離心管、小瓶、注射器、管等，可以將壓縮成型、擠出成型、轉注成型、吹脹成型、吹塑成型、射出成型、旋轉成型、襯裏成型、泡沫擠出成型、膜成形等成型方法，對應需要組合熱封、高頻熔接、超音波熔接等密封手段來製造。藉由這些方法來製造的情況下，相較於用塗佈塗佈劑的情況，有不需要塗佈作業的優點。
上述袋，具體來說，在重疊本案氟樹脂材料的膜(薄片)後，可用脈衝密封機藉由熱封來製造緣部。
用於上述袋子成形的膜，可以是單層膜，也可以是由兩層或 更多層組成的積層膜，在由多層組成的積層膜的情況下，可以將袋成形為使得與至少哺乳動物細胞接觸的內表面變成本案氟樹脂材料的層膜，其他的層膜也可以是不同於本案氟樹脂的材料(例如聚烯烴樹脂材料)的層膜。薄膜的積層是用熱積層法、熱壓法、高頻加熱法、溶劑流延法及擠出積層法等方法來進行。
此外，對於從玻璃、金屬、樹脂等製造的袋、瓶、離心管、小瓶、注射器、管等基材，由本發明的氟樹脂製成的塗佈劑進行被覆處理，可以獲得本發明的容器或器具。對應基材的形態可採用任意方法。做為像這樣的被覆處理，可舉出旋塗法、噴塗法、棒塗法、輥塗法、浸漬法、刷塗法、旋轉塗佈法、靜電塗佈法等方法。將上述氟樹脂塗佈劑塗佈於基材後，藉由乾燥處理及高溫熱處理形成塗佈層。又，藉由進一步反覆塗佈包含本案氟樹脂的塗佈劑，也可以增厚到任意的膜厚度。
以下，根據實施例來更具體說明本發明，但本發明的技術範圍並不受限於這些例示。
實施例1
1.容器的製造
將10cm×4cm大小，100μm厚度的5種薄膜彼此兩片疊置，並且在密封時間50秒，密封壓力0.2MPa，密封寬度為4mm的條件下使用脈衝密封機進行熱封，製造5種類的全氟聚合物袋(容器A~E)。
聚乙烯袋(容器F)，使用市售的70×50×0.04mm大小的袋(生產日本股份有限公司(SEISANNIPPONSHA LTD.)製造的UNIPAC(註冊商標)A-4)，玻璃容器(容器G)使用市售的直徑φ21mm×全長45mm的螺桿瓶(Maruemu股份有限公司製造的TS螺桿瓶9mL)。
2.非氟化基末端數和-CF2H末端數的測量
製作厚度約250~300μm的該樹脂樣本，使用FT-IR光譜儀1760X(由Perkin-Elmer公司製造)分析。
在製作厚度約250~300μm的該樹脂樣本時，構成背部的膜(從團塊以熔融成型來製作)在厚度不足的情況下，將膜重疊並測量。
獲得標準樣本(已被充分氟化到光譜實際上沒有差異為止的樣本)之間的差異光譜，讀取各峰的吸光度，根據下式算出每1×106個碳原子的非氟化基末端數及CF2H末端數。表2表示各袋中非氟化基末端數及CF2H末端數。
非氟化基末端及-CF2H末端(每1×106個碳)的個數=l．k/t
l：吸收
k：校正係數(參照表1)
t：樣本厚度(mm)
Figure 106145329-A0305-02-0017-1
Figure 106145329-A0305-02-0017-2
Figure 106145329-A0305-02-0018-3
實施例2
(蛋白質非黏著性)
(1)製備著色液、蛋白質溶液
著色液是使用將50mL的過氧化酶著色液(KPL公司製造的3,3'，5,5'-四甲基聯苯胺(TMBZ))與50mL的TMB過氧化酶基底(KPL公司製造)混合者。
做為蛋白質溶液，使用以磷酸緩衝液(D-PBS，和光純藥公司製造)稀釋16,000倍的蛋白質溶液(Biorad公司製造的POD-goat anti mouse IgG)。
(2)蛋白質吸附
用微量移液管將2mL蛋白質溶液移入容器A~G中(各容器使用2mL)，在室溫下放置1小時。各反應皆用N=3進行。
(3)容器洗淨
接著，從各容器中取出蛋白質溶液後，將各容器用含有0.05質量%的界面活性劑(Tween 20，和光純藥公司製造)的磷酸緩衝液4mL清洗4次，(各容器使用4mL4次)。
(4)著色液分配
之後，在洗淨結束後的各容器分配2mL著色液(各容器使用2mL)，著色反應進行7分鐘。藉由加入1mL的1M磷酸溶液(各容器使用1mL)來停止著色反應。
空白是在將著色液各2mL分配到3個玻璃容器後(各玻璃容器使用2mL)，分配40μL的蛋白質溶液。著色反應進行7分鐘，藉由加入1mL的1M磷酸溶液(各玻璃容器使用1mL)來停止著色反應。
(5)吸光度測量的準備
然後，從各容器中取出3mL液體，移到分光光度計的腔室。
(6)吸光度測量及蛋白質吸附率Q
用紫外分光光度計U-3310(由日立製作所製造)測量在450nm的吸光度。在此，空白的吸光度(N=3)的平均值做為A0。從各袋移出的液體的吸光度做為A1。
藉由下式求得蛋白質吸附率Q1，將蛋白質吸附率Q做為其平均值。
Q1=A1/{A0×(2000/空白的蛋白質溶液的分配量)}×100=A1/{A0×(2000/40)}×100[%]
Figure 106145329-A0305-02-0019-4
如表3中所示，在使用非氟化基末端與-CF2H末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的全氟聚合物的容器B、C及E，不僅聚乙烯的容器F或玻璃容器G，相較於使用非氟化基末端與-CF2H末端的總數為每1×106個碳時比70個多的全氟聚合物的容器A及D，可知蛋白質難以顯著吸附於表面。也就是說，非氟化基末端與-CF2H末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的全氟聚合物表示了非氟化基末端與-CF2H末端的總數為每 1×106個碳時比70個多的全氟聚合物的約1/7~1/2的蛋白質低吸附性。
實施例3
1.容器H的製造
做為容器H，在蓋玻片(Matsunami Glass Ind.,Ltd.製造，C025251，25×25，1號)的表面，使用以“PAP Pen Super-Liquid Blocker”(大道產業公司(Cosmo Bio C.,LTD.)製造)寫了具有10×10mm的框線者。
2.螢光標記的BSA溶液的製備
使用市售的BSA(牛血清白蛋白，Sigma公司製造，A7638)與螢光標記試劑套件(Thermo Fisher公司製造的Alexa Fluor(R) 555 NHS Ester(Succinimidyl Ester)A20009)，製備螢光(Alexa Fluor(R) 555)標記的BSA，將該螢光標記的BSA調整成以PBS稀釋成10μg/mL之物(螢光標記的BSA溶液)，使用於以下實驗。
3.螢光標記的BSA的吸附
將螢光標記的BSA溶液(10μg/mL)用微量移液管以1mL分配到容器A及B，在37℃放置1小時。此時，與袋的接液面積約為600平方毫米。
對於容器H，用微量移液管將螢光標記的BSA溶液滴於以“PAP Pen Super-Liquid Blocker”製造的框線內至167μL/cm2，放入培養皿後，在37℃放置1小時。
各反應皆以N=3進行。
4.洗淨
1小時後，從容器A、B及H除去螢光標記的BSA溶液後，各容器用2mL的PBS溶液分別洗淨4次。
5.螢光強度的測量
對於容器A及B，用剪刀切割接於螢光標記蛋白質溶液的部分的一部分(約10×10mm的正方形)，將ProLong(R) Diamond防褪色用封入劑(Thermo Fisher公司製造)滴下於其上後，蓋上蓋玻片後，用螢光顯微鏡(Zeiss公司製造的LSM700，×20)拍攝。
對於容器H也一樣，在洗淨後，將ProLong(R) Diamond防褪色用封入劑(Thermo Fisher公司製造)滴下，於其上蓋上新的蓋玻片後，用螢光顯微鏡(Zeiss公司製造的LSM700，×20)拍攝。
主要拍攝條件如下：
‧物鏡：Plan-Apochromat 20X/0.8 M27
‧針孔：147μm
‧像素數：1024×1024
‧雷射功率：0.5%
在拍攝後，以Fiji軟體分析，計算各樣本吸收的螢光標記的BSA的平均螢光強度。(分析各樣本5個視野)
當容器H的平均螢光強度為100的情況下，容器A及B的平均螢光強度的比率(BSA相對吸附率(%))表示於表4。
Figure 106145329-A0305-02-0021-5
如表4所示，在使用非氟化基末端與-CF2H末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的全氟聚合物的容器B，不僅玻璃容器H，相較於使用非氟化基末端與-CF2H末端的總數為每1×106個碳時比70個多的全氟聚合物的容器A，可知BSA難以顯著吸附於表面。
【產業利用性】
由於本發明的氟樹脂顯示出極優越的低蛋白質吸附性能，所以可以用於任何使用蛋白質或含有蛋白質的組合物的機器。特別是可利用關連於抗體醫藥品等蛋白質製劑的各種器具，例如培養容器(袋等)、製造設備的配管等、用於精製的器具(過濾器、管柱等)、用於儲藏/搬送的容器，用於給藥的容器(注射器、給藥袋等)，以及在再生醫療用途等的關連於包含蛋白質成分的細胞培養的各種製造用器具，例如培養容器(袋等)(特別是用於大規模培養、分化誘導iPS細胞)、培養基容器(包含成長因子等蛋白質成分容器)等。

Claims (13)

  1. 一種用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，其特徵在於：藉由選自四氟乙烯-六氟丙烯類共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚類共聚物的至少一種氟樹脂，且在熔點為320℃以下的氟樹脂中的非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的氟樹脂，形成與蛋白質或包含蛋白質的組合物接觸的表面。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器為袋。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是抗體(免疫球蛋白)。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是抗體(免疫球蛋白)。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是白蛋白。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的用於給藥、保存、搬運或輸送蛋白質或包含蛋白質的組合物的容器，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是白蛋白。
  7. 一種用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，其特徵在於：藉由選自四氟乙烯-六氟丙烯類共聚物及四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚類共聚物的至少一種氟樹脂，且在熔點為320℃以下的氟樹脂中的非氟化基末端與-CF2H基末端的總數為每1×106個碳時在70個以下的氟樹脂，形成與蛋白質或包含蛋白質的組合物接觸的表面。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的 器具為容器。
  9. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具為袋。
  10. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是抗體(免疫球蛋白)。
  11. 如申請專利範圍第9項所述的用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是抗體(免疫球蛋白)。
  12. 如申請專利範圍第7項或第8項所述的用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是白蛋白。
  13. 如申請專利範圍第9項所述的用於製造蛋白質或包含蛋白質的組合物的器具，其中蛋白質或包含蛋白質的組合物是白蛋白。
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