CN110121488A - 卤代α-氟醚类的制造方法 - Google Patents

卤代α-氟醚类的制造方法 Download PDF

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Abstract

通过使式(1)所示的卤代醛类或其等价物与氟化氢反应，从而可以以工业规模高效地制造式(2)所示的卤代α‑氟醚类。[式(1)中，HaloR表示卤代烷基]。[式(2)中，HaloR表示卤代烷基，R1表示氢原子、卤原子、烷基、取代烷基，R2表示烷基或取代烷基]。

Description

卤代α-氟醚类的制造方法
技术领域
本发明涉及卤代α-氟醚类的制造方法。
背景技术
作为本发明对象的卤代α-氟醚类是重要的医药农药中间体和特氟龙化合物的替代物，尤其α,β,β,β-四氟醚类是吸入麻醉剂地氟烷的中间体。作为涉及α-氟醚类的制造方法的现有技术，已知下述方法：使作为三氟乙醛(2,2,2-三氟乙醛)等价物的半缩醛类与Yarovenko试剂反应的方法(专利文献1)；将半缩醛类转化为对应的对甲苯磺酸酯体后、接着在碱性条件下通过氟化反应来进行制造的方法(专利文献2)；通过使甲醇与六氟丙烯氧化物加成而得到对应的酯体、然后对该酯体进行脱碳酸来进行制造的方法(专利文献3)；以及将半缩醛类转化为对应的氟代硫酸酯体后、接着在碱性条件下与“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”反应来进行制造的方法(专利文献4)。需要说明的是，本发明中公开的用氟化氢将卤代半缩醛类、卤代醛氟化来而得到对应的卤代α-氟醚类的制造方法是未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭50-076007号公报
专利文献2：日本特开平2-104545号公报
专利文献3：日本特开平6-087777号公报
专利文献4：日本特开2009-286731号公报
发明内容
发明要解决的问题
关于制造卤代α-氟醚类的方法，目前已知的方法以小规模制造是有利的，但多数情况使用低沸点、难处理的试剂，另外此时需要能够在高压下实施反应的设备。进而，由于各反应中使用有机溶剂，因此在分离作为产物的卤代α-氟醚类时，需要利用烦杂的精密蒸馏等的分离操作。
专利文献1中记载的方法中使用Yarovenko试剂作为脱羟基氟化剂，该试剂需要预先由低沸点的氯三氟乙烯和二乙基胺来制备，进而在化学计量上副产有机的含氟废弃物，因此难以工业化实施。专利文献2、专利文献3中记载的方法是经由两个工序来实施反应的，因此包括后处理在内的操作较复杂，无法期待高生产率，另外总收率也并不满意。专利文献4中记载的方法需要过量使用低沸点的硫酰氟，另外反应温度为超低温(-78℃)，因此对制造设备造成的负荷较大，用于工业化生产多少有些困难。
从而，强烈期待一种廉价且高效地制造卤代α-氟醚类的方法。
用于解决问题的方案
本发明人等鉴于上述问题而进行了深入研究。结果发现，通过使式[4]所示的卤代醛类或作为卤代醛类的等价物的式[1]所示的卤代半缩醛类与氟化氢反应，从而能够容易地制造式[2]所示的卤代α-氟醚类。
[式[4]中，HaloR表示卤代烷基。]
[式[1]中，HaloR表示卤代烷基，R1表示氢原子、卤原子、烷基、取代烷基，R2表示烷基或取代烷基。]
[式[2]中，HaloR表示卤代烷基，R1表示氢原子、卤原子、烷基、取代烷基，R2表示烷基或取代烷基。]
用氟化氢对卤代半缩醛类进行氟化反应时，氟化氢本身为氟化剂，同时还具有其本身所具有的作为酸性物质的功能，因此担心下述情况：卤代半缩醛类除了进行氟化反应以外，该缩醛类本身发生副反应而分解为对应的醛和醇，但是实际尝试进行反应时，却意外地选择性进行羟基的氟化反应并得到对应的卤代α-氟醚。
进而得到下述优选的见解：通过使反应体系内共存原酸酯类，反应速度飞跃性提高，能够以极高的收率制造卤代α-氟醚类。我们推测，原酸酯类作为捕获随着氟化反应的进行而产生的水的脱水剂起作用，从而使氟化反应更容易进行。
另外，得到的卤代α-氟醚类仅通过清洗操作这一极简便的方法就能够提高纯度，因此本发明的有用性、价值极高。
即，本发明提供以下的[发明1]～[发明4]所记载的卤代α-氟醚类的制造方法。
[发明1]
一种制造卤代α-氟醚类的方法，所述卤代α-氟醚类由式[2]表示，所述方法通过使式[4]所示的卤代醛类或其等价物与氟化氢反应而进行。
[发明2]
根据发明1所述的方法，其中，卤代醛类的等价物为式[1]所示的卤代半缩醛类。
[发明3]
根据发明1或2所述的方法，其中，使上述反应在式[3]所示的原酸酯存在下进行。
[化4]
[式[3]中，R3表示氢原子、烷基、取代烷基、芳基，R4表示烷基或取代烷基。]
[发明4]
根据发明1～3中任一项所述的方法，其中，不使用有机溶剂地进行上述反应。
根据本发明，通过使卤代醛类或卤代半缩醛类与氟化氢反应而发挥能够高效地制造卤代α-氟醚类的效果。
具体实施方式
以下详细地说明本发明。本发明不限于以下的实施方式，可以在不损害本发明的主旨的范围内基于本领域技术人员的常识适当实施。
本发明中使用的式[4]所示的卤代醛类、式[1]所示的卤代半缩醛类中的HaloR表示卤代烷基。作为该卤代烷基，是碳数为1～6的直链或支链的烷基以及碳数为3～6的环式的烷基的、在各自的烷基的碳原子上以任意个数、任意组合发生卤原子(氟、氯、溴、碘)取代的卤代烷基。其中优选碳数1～4的卤代烷基，特别优选碳数为1的卤代烷基。
另外，卤代烷基中，优选取代有氟原子的氟代烷基或取代有氯原子的氯代烷基，特别优选完全被氟原子或氯原子取代而成的全氟烷基、全氯烷基。
作为卤代烷基的具体例子，可列举三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、三氯甲基、五氯乙基、七氯丙基、九氯丁基，优选三氟甲基、五氟乙基、三氯甲基、五氯乙基，尤其三氟甲基、三氯甲基由于廉价且反应性也优异而更优选。
式[1]所示的卤代半缩醛类中的R1表示氢原子、卤原子、烷基、取代烷基。作为卤原子，为氟、氯、溴、碘；作为烷基，为碳数1～18的直链或支链的烷基和碳数为3～18的环式的烷基；取代烷基为在该烷基的碳原子上取代有卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、低级烷氧基羰基、芳香环基、羧基、羧基的保护体、氨基体、氨基的保护体、羟基和羟基的保护体等取代基的烷基。
作为取代烷基中的取代基的具体例子，作为卤原子，是氟、氯、溴、碘；作为低级卤代烷氧基，是氟代甲氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基；作为低级烷氧基羰基，为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基；作为芳香环基，为苯基、萘基、蒽基、吡咯基(也包含氮保护体)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(也包含氮保护体)、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。需要说明的是，“低级”是指碳数1～6的直链或支链的链式、或碳数3～6的环式。
上述烷基中，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基，上述取代烷基中，优选氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、碘代甲基、三氟乙基、三氯乙基、三溴乙基和三碘乙基。特别是，R1中，R1为氢原子时作为卤代半缩醛类特别稳定，因此特别优选。
式[1]所示的卤代半缩醛类中的R2表示烷基、取代烷基。该烷基和取代烷基的定义与式[1]所示的卤代半缩醛类中的R1中记载的烷基和取代烷基相同。其中，优选烷基，尤其甲基、乙基由于反应性优异而更优选。
需要说明的是，式[1]所示的卤代半缩醛类中的R1和R2可以分别独立地选择上述基团。
关于式[1]所示的卤代半缩醛类的立体化学，除了HaloR和R1采用相同取代基的情况以外，键合有羟基的碳原子成为不对称碳。卤代半缩醛类具有不对称碳的情况下，可以使用外消旋体、光学活性物质这两者进行氟化反应。
式[4]所示的卤代醛类、式[1]所示的卤代半缩醛类可以通过公知的方法制备。例如，式[4]所示的卤代醛类与醇类快速地反应而形成稳定的半缩醛类、即式[1]所示的卤代半缩醛类。具体而言，通过使甲醇或乙醇与三氟乙醛(2,2,2-三氟乙醛)反应，从而分别形成对应的甲基半缩醛、乙基半缩醛。由此，可以在反应体系内使卤代醛类和醇类反应来制备卤代半缩醛类，而三氟乙醛的甲基半缩醛体和乙基半缩醛体也有市售，因此利用市售品较为便利。需要说明的是，本发明中，如后述的实施例所示，使用式[4]所示的卤代醛类能够高效地得到作为目标物的式[2]所示的卤代α-氟醚类。
式[3]所示的原酸酯中的R3表示氢原子、烷基、取代烷基、芳基。这里所谓的烷基、取代烷基的定义与式[1]所示的卤代半缩醛类中的R2的定义相同。
作为烷基的具体例子，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。需要说明的是，作为R3中的芳基的具体基团，可列举苯基、萘基、蒽基、吡咯基(也包含氮保护体)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(也包含氮保护体)、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等。
这些中，优选氢原子、甲基、乙基或丙基，尤其氢原子、甲基和乙基由于廉价而更优选。
式[3]所示的原酸酯中的R4表示烷基或取代烷基。该烷基和取代烷基的定义与该原酸酯中的R3的烷基和取代烷基相同，R4和R3可以分别独立地选择。
R4的定义中，优选烷基。具体可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，这些中，优选甲基、乙基、丙基，甲基、乙基由于反应性也优异而特别优选。
将式[3]所示的原酸酯添加到反应体系中时能够提高本发明中的氟化反应的转化率，因此可列举为本发明中的优选方式之一。式[4]所示的卤代醛类、式[1]所示的卤代半缩醛类在使用氟化氢的氟化反应中，如下述式所示，随着反应的进行，除了产生目标物以外还产生水分子。可认为，式[3]所示的原酸酯作为针对水分子的清除剂(捕获剂)起作用。即，式[3]的原酸酯在氟化氢的酸性条件下促使水解反应加快，并转化为1分子的酯和2分子的醇。
通过原酸酯与水的反应而生成醇(作为脱水剂起作用)，与此同时，在该反应中得到的酯体(参照下述路线)在反应后能够容易地与目标物(式[2]所示的卤代α-氟醚类)分离。
为了使式[3]所示的原酸酯作为脱水剂起作用，相对于式[4]所示的卤代醛类或式[1]所示的卤代半缩醛类1当量，该原酸酯的用量可以使用0.2当量以上，通常使用0.5～1.5当量。但是当以超过1.5当量的量使用式[3]所示的原酸酯时，受到通过水解而副产的醇(R4OH)的影响，产生作为与式[1]所示的卤代半缩醛的平衡化合物的式[5]所示的缩醛，作为目标物的式[2]所示的卤代α-氟醚的选择性稍有下降，因此使用上述范围的量的方案为优选的方式之一。
[式[5]中，HaloR表示卤代烷基，R1表示氢原子、卤原子、烷基、取代烷基，R2表示烷基或取代烷基。]
需要说明的是，推测作为起始原料的式[4]所示的卤代醛类会受到由反应体系中共存的式[3]所示的原酸酯的分解所释放的醇的影响，而使一部分该醛类形成半缩醛类。本发明也可以使用该卤代醛类作为起始物质，但这种情况下，向反应体系内添加该原酸酯的方式是能够高效地得到卤代α-氟醚的优选的方式之一。
相对于式[1]所示的卤代半缩醛、式[4]所示的卤代醛1摩尔，作为氟化剂的氟化氢的用量通常为1当量以上即可，使用2当量～10当量时反应顺利进行，因此是优选的。进而，考虑到后处理操作则更优选使用3当量～6当量。
反应溶剂可列举脂肪族烃系、芳香族烃系、卤代烃系、醚系、酯系、酰胺系、腈系、亚砜系等。作为具体例子，可列举正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙基醚、四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈、丙腈、二甲基亚砜等。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。
需要说明的是，本发明中，也可以不使用溶剂地进行反应。如后述的实施例中所公开那样，在无溶剂下进行反应的方式具有反应后的纯化操作更简便、仅通过清洗操作即可得到高纯度的该目标物的优点，因此更优选。
关于温度条件，在-50至+100℃的范围内进行即可，通常优选为-20至+50℃，其中特别优选0至+20℃。
关于压力条件，在大气压至0.9MPa(绝对压力，以下相同)的范围内进行即可，通常优选大气压至0.5MPa，特别是更优选大气压至0.2MPa。
作为本发明中使用的反应容器，可以使用不锈钢、MonelTM、HastelloyTM、镍等金属制容器以及内部衬有四氟乙烯树脂、氯三氟乙烯树脂、偏氟乙烯树脂、PFA树脂、聚丙烯树脂和聚乙烯树脂等的容器等、在常压或加压下可以充分进行反应的反应器。
反应时间通常为12小时以内。根据反应条件的不同而不同，所述反应条件的不同起因于起始原料(式[1]或式[4])与原酸酯(式[3])的组合、以及所采用的氟化氢的用量。优选利用气相色谱、薄层色谱、液相色谱、核磁共振等分析手段追踪反应进行情况并将起始物质基本消失的时刻作为反应的终点。
关于后处理，可以对反应结束液实施通常的纯化操作，从而容易地得到作为目标的通式[2]所示的卤代α-氟醚类的单体。可以根据需要利用活性炭处理、蒸馏、重结晶、柱色谱等进一步将目的产物纯化为高化学纯度品。
实施例
以下，通过实施例详细说明本发明，但本发明不限于这些实施方式。
[实施例1]
在冰冷却下，向具备压力计的100mL不锈钢(SUS)制耐压反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)搅拌子，量取上式所示的卤代半缩醛5.0g(38.4mmol)、氟化氢3.8g(192.2mmol)，自然升温后，在室温下搅拌2小时。反应后释放0.15MPa的压力，对反应液进行取样。样品液中吸附有未反应的氟化氢，因此添加无水氯化钙，然后用19F-NMR进行测定，结果以转化率29.2％、选择率93.5％得到上式所示的卤代α-氟醚。另外，此时上式所示的缩醛的副产率为3.7％。
[物性数据]1,2,2,2-四氟乙基甲醚：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.72(3H，s)，5.28(1H，dq，J＝60.0，3.2Hz).
19F-NMR(400MHz，CDCl3，CFCl3)δ(ppm)：-84.33(3F，s)，-146.04(1F，d，J＝60.7Hz).
[实施例2]
在冰冷却下，向具备压力计的100mL不锈钢(SUS)制耐压反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)搅拌子，量取上式所示的卤代半缩醛5.0g(38.4mmol)、氟化氢3.8g(192.2mmol)以及原甲酸甲酯2.0g(19.2mmol)，自然升温后，在室温下搅拌2小时。反应后释放0.10MPa左右的压力，对反应液用19F-NMR进行测定，结果以转化率54.0％、选择率93.4％得到上式所示的卤代α-氟醚。另外，此时上式所示的缩醛的副产率为2.4％。
[实施例3-4]
实施例3和实施例4中，改变原甲酸甲酯的添加量而进行实验，除此以外在与实施例2相同的条件下进行反应。与上述实施例1和2一起将结果汇总示于以下的表1。关于测定条件，也与实施例2同样地进行。
[表1]
由此，任意实施例中均能以高选择率得到卤代α-氟醚。另外能够确认：通过添加原甲酸甲酯，也使起始原料的转化率提高。
[实施例5]
向具备温度计的250ml的四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚共聚物(PFA)反应器中放入聚四氟乙烯(PTFE)搅拌子，量取上式所示的卤代半缩醛50.0g(384mmol)，进行冷却。冷却后，在内温-2.0℃至15.9℃下添加氟化氢38.4g(1.92mol)，接着在内温-1.8℃至29.8℃下用定量泵导入原甲酸甲酯40.8g(384mmol)。自然升温后，在室温下反应2小时，用19F-NMR进行分析，结果以转化率78.4％、选择率90.9％得到上式所示的卤代α-氟醚。确认此时以4.4％副产了上式所示的缩醛。反应后，再次进行冷却，边留意放热边向反应液中添加离子交换水80g，使反应停止。在10分钟的水洗后进行双层分离，从而得到GC纯度68.6％的有机层37.2g。由于得到的有机层中含有作为原甲酸甲酯的水解物的甲酸甲酯、甲醇，因此使用16％氢氧化钾溶液80g进行清洗，从而以收率49.4％得到GC纯度87.1％的卤代α-氟醚25.1g。
[实施例6]
在冰冷却下，向具备压力计的100mL不锈钢(SUS)制耐压反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)搅拌子，量取上式所示的卤代半缩醛5.0g(38.4mmol)、氟化氢3.8g(192.2mmol)以及原乙酸甲酯4.6g(38.4mmol)，自然升温后，在室温下搅拌5小时。反应后释放0.10MPa左右的反应压力，对反应液用19F-NMR进行测定，结果以转化率55.9％、选择率94.1％得到上式所示的卤代α-氟醚。另外，此时上式所示的缩醛的副产率为2.1％。
[实施例7]
在冰冷却下，向具备压力计的100mL不锈钢(SUS)制耐压反应容器中放入聚四氟乙烯(PTFE)搅拌子，量取上式所示的卤代半缩醛5.0g(34.7mmol)、氟化氢3.5g(173.6mmol)以及原甲酸乙酯5.1g(34.7mmol)，自然升温后，在室温下搅拌5小时。反应后释放0.10MPa左右的反应压力，对反应液用19F-NMR进行测定，结果以转化率69.3％、选择率93.7％得到上式所示的卤代α-氟醚。另外，此时上式所示的缩醛的副产率为4.4％。
[物性数据]
1,2,2,2-四氟乙基乙基醚：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.83(1H，m)，4.03(1H，m)，5.36(1H，dq，J＝61.8，3.2Hz)
19F-NMR(400MHz，CDCl3，CFCl3)δ(ppm)：-84.36(3F，s)-142.60(1F，d，J＝60.7Hz)
[实施例8]
向具备温度计的250ml的四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚共聚物(PFA)反应器中放入聚四氟乙烯(PTFE)搅拌子，量取氟化氢44.4g(2.22mol)。另外使氟化氢在内温-1.1℃至21.0℃下吸收用公知方法(有机合成化学协会志(日本)、1999年、57卷、10号、102-103页)制备的三氟乙醛54.5g(555mmol)。然后，在冷却下在内温-5℃至25.5℃下滴加原甲酸甲酯50.1g(472mmol)。以原样状态在室温下反应1小时后，再次进行冷却，边留意放热边向反应液中添加离子交换水90g，使反应停止。在10分钟的水洗后，进行双层分离，从而得到GC纯度75.7％的有机层51.8g。由于得到的有机层中含有作为原甲酸甲酯的水解物的甲酸甲酯、甲醇，因此用16％氢氧化钾溶液90g进行清洗，从而以收率53.3％得到GC纯度97.6％的卤代α-氟醚39.1g。
[实施例9]
向具备温度计、搅拌电动机的1000ml的不锈钢(SUS)制耐压反应容器中量取氟化氢162g(8.14mol)以及氯醛400g(2.71mol)。然后，在冷却下在内温4.0℃至26.7℃下滴加原甲酸甲酯288g(2.71mol)。在室温下反应1小时后，再次进行冷却，边留意放热边向反应液中添加离子交换水400g，使反应停止。在10分钟的水洗后，进行双层分离，从而得到GC纯度77.1％的有机层555g。由于得到的有机层中含有作为原甲酸甲酯的水解物的甲酸甲酯、甲醇，因此用16％氢氧化钾溶液600g进行清洗，从而以收率90.0％得到GC纯度94.2％的卤代α-氟醚443g。
[物性数据]
1-氟-2,2,2-三氯乙基甲醚：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.75(3H，d，J＝1.58Hz)，5.34(1H，d，J＝63.8Hz)
19F-NMR(400MHz，CDCl3，CFCl3)δ(ppm)：-128.1(1F，d，J＝63.7Hz)
产业上的可利用性
作为本发明对象的卤代α-氟醚类、特别是α,β,β,β-四氟醚类可作为吸入麻醉剂地氟烷的中间体利用。

Claims (4)

1.一种制造卤代α-氟醚类的方法，所述卤代α-氟醚类由式[2]表示，所述方法通过使式[4]所示的卤代醛类或其等价物与氟化氢反应而进行，
式[4]中，HaloR表示卤代烷基，
式[2]中，HaloR表示卤代烷基，R1表示氢原子、卤原子、烷基、取代烷基，R2表示烷基或取代烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，卤代醛类的等价物为式[1]所示的卤代半缩醛类，
式[1]中，HaloR表示卤代烷基，R1表示氢原子、卤原子、烷基、取代烷基，R2表示烷基或取代烷基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在式[3]所示的原酸酯存在下进行所述反应，
式[3]中，R3表示氢原子、烷基、取代烷基、芳基，R4表示烷基或取代烷基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，不使用有机溶剂地进行所述反应。
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