WO2019216163A1 - １，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの製造方法 - Google Patents

１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの製造方法 Download PDF

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reaction
hydrogen fluoride
formula
reaction mixture
methyl ether
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健史 細井
井村　英明
Original Assignee
セントラル硝子株式会社
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
    • B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
    • B01J27/132—Halogens; Compounds thereof with chromium, molybdenum, tungsten or polonium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/12—Saturated ethers containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether.
  • the 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether targeted by the present invention is an important intermediate for medical and agricultural chemicals and an alternative chlorofluorocarbon compound, and can be used particularly as an intermediate for inhalation anesthetics (desflurane).
  • Prior art relating to a method for producing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether is a method of reacting methyl hemiacetal, which is an equivalent of fluoral (2,2,2-trifluoroacetaldehyde), with a Yarobenco reagent (Patent Document) 1)
  • Patent Document 2 A method in which methyl hemiacetal is converted to the corresponding p-toluenesulfonic acid ester and then produced by fluorination reaction under basic conditions (Patent Document 2), or methyl hemiacetal corresponding to fluorosulfate After conversion into a body, a method (Patent Document 3) for producing by reacting a salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride under basic conditions is known.
  • the production method disclosed in the present invention for derivatizing chloral (2,2,2-trichloroacetaldehyde) into fluoral and subsequently producing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether from the fluoral is as follows. Not reported.
  • the obtained 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether can be increased in purity by an extremely simple method such as only a washing operation, and the usefulness and value of the present invention are extremely high.
  • the present invention provides a method for producing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether described in the following [Invention 1] to [Invention 8].
  • [Invention 1] A process for producing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether represented by the formula [3], comprising the following three steps.
  • Second step A step of removing hydrogen chloride from the reaction mixture obtained in the first step.
  • the catalyst in the first step supports a metal compound containing at least one metal selected from the group consisting of chromium, titanium, manganese, iron, nickel, cobalt, magnesium, zirconium, aluminum and antimony on a metal oxide or activated carbon.
  • the metal compound is at least one metal halide or metal oxyhalide selected from the group consisting of metal fluoride, chloride, fluorinated chloride, oxyfluoride, oxychloride, and oxyfluoride chloride, The manufacturing method of the invention 2.
  • invention 4 The production method according to any one of Inventions 1 to 3, wherein the metal oxide or activated carbon is at least one selected from the group consisting of alumina, zirconia, titania, chromia and magnesia.
  • the present invention is a manufacturing method including the three steps described above, and the relationship between each step is illustrated as follows.
  • the first step is represented by the formula [2] by reacting chloral (2,2,2-trichloroacetaldehyde) represented by the formula [1] with hydrogen fluoride in the gas phase in the presence of a catalyst.
  • chloral (2,2,2-trichloroacetaldehyde) represented by the formula [1] with hydrogen fluoride in the gas phase in the presence of a catalyst.
  • a reaction mixture containing fluoral (2,2,2-trifluoroacetaldehyde), hydrogen fluoride, and hydrogen chloride is obtained.
  • This step is performed by introducing chloral into the reaction zone filled with the catalyst under temperature control using a reactor made of a material substantially inert to hydrogen fluoride.
  • the reaction vessel used in this step is usually tubular and made of metal such as stainless steel, Hastelloy TM , nickel alloy, tetrafluoroethylene resin, chlorotrifluoroethylene resin, vinylidene fluoride resin It is preferable to use a reaction vessel that is lined with PFA resin or the like and can sufficiently react even under normal pressure or pressure.
  • a reaction vessel lined with tetrafluoroethylene resin, chlorotrifluoroethylene resin, vinylidene fluoride resin, or PFA resin is structurally
  • the metal reaction vessel described above is preferably used because it may not be used due to durability problems.
  • a metal compound containing at least one metal selected from the group consisting of chromium, titanium, manganese, iron, nickel, cobalt, magnesium, zirconium and antimony is used as a carrier metal oxide or activated carbon.
  • the metal compound may be at least one metal halide or metal oxyhalide selected from the group consisting of fluoride, chloride, fluoride chloride, oxyfluoride, oxychloride, and oxyfluoride chloride. is there.
  • the metal oxide is at least one selected from the group consisting of alumina, zirconia, titania, chromia and magnesia.
  • a catalyst that does not support the metal oxide and is simply fluorinated for example, fluorinated alumina
  • a catalyst in which a chromium compound is supported on a metal oxide or activated carbon is preferable.
  • the amount of the metal compound relative to the support is 0.1 to 100 parts by mass, and more preferably 1 to 50 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the support.
  • the alumina used as the metal oxide is generally an alumina obtained by molding and dehydrating a precipitate generated from an aluminum salt aqueous solution using ammonia or the like.
  • ⁇ -alumina commercially available for catalyst support or for drying is preferably used.
  • the method for preparing the metal compound-supported catalyst is not limited, but for example, the case where it is used as the above-mentioned ⁇ -alumina carrier is given below.
  • a metal compound selected from chromium, manganese, nickel, cobalt, and iron is dissolved in a solvent such as water, ethanol, and acetone, and a solution containing the metal compound is impregnated with ⁇ -alumina.
  • the metal compound can be supported on ⁇ -alumina.
  • the metal compound can be supported on ⁇ -alumina by spraying the solution containing the metal compound onto ⁇ -alumina.
  • the metal compound-supported catalyst is prepared by partially or completely fluorinating ⁇ -alumina with a fluorinating agent such as hydrogen fluoride to obtain fluorinated alumina. .
  • a fluorinating agent such as hydrogen fluoride
  • the temperature equal to or higher than the reaction temperature is usually 200 to 500 ° C., preferably 300 to 400 ° C.
  • the metal compound is not particularly limited as long as it is soluble in a solvent such as water, ethanol, acetone, etc.
  • metal nitrate, metal sulfate, metal carbonate, metal acetate Etc a solvent
  • metal nitrate, metal sulfate, metal carbonate, metal acetate Etc a solvent
  • metal nitrate, metal sulfate, metal carbonate, metal acetate Etc Specifically, chromium nitrate, chromium trichloride, chromium trioxide, potassium dichromate, manganese nitrate, manganese chloride, manganese dioxide, nickel nitrate, nickel chloride, cobalt nitrate, cobalt chloride, iron nitrate, iron chloride, etc. are used. Is preferred. These compounds may be hydrates, and the metal valence may be any valence. It is effective to treat the catalyst prepared by any method in advance with a fluorinating agent such as hydrogen
  • Activated carbon used as a carrier is plant based on wood, charcoal, coconut shell charcoal, palm kernel charcoal, bare ash, etc., coal based on peat, lignite, lignite, bituminous coal, anthracite, etc., petroleum residue, oil carbon And other synthetic resin systems such as petroleum-based or carbonized polyvinylidene chloride.
  • activated carbon manufactured from bituminous coal BPL granular activated carbon manufactured by Mitsubishi Chemical Calgon
  • coconut shell charcoal G2c, G2x, GS3c, GS3x, C2c, C2x manufactured by Nippon Enviro Chemicals
  • X2M Mitsubishi Chemical Calgon PCB
  • the shape and size are usually used in a granular form, but can be used within a normal knowledge range as long as it is suitable for a reactor such as a sphere, fiber, powder, or honeycomb.
  • the activated carbon used in the present invention is preferably activated carbon having a large specific surface area.
  • the specific surface area and pore volume of the activated carbon are sufficient within the range of the specifications of commercial products, but it is desirable that the specific surface area is larger than 400 m 2 / g and the pore volume is larger than 0.1 cm 3 / g.
  • the specific surface area may be 800 to 3000 m 2 / g, and the pore volume may be 0.2 to 1.0 cm 3 / g.
  • the activated carbon is preferably activated in advance and the ash is removed in advance by a treatment method generally performed before use.
  • the treatment method may be, for example, a method of immersing activated carbon in a basic aqueous solution such as ammonium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at around room temperature for about 10 hours or more, or nitric acid, hydrochloric acid
  • the activated carbon may be washed using an acid such as hydrofluoric acid.
  • the catalyst according to the present invention loses activity due to the reaction, it can be activated again. That is, the deactivated catalyst can be reactivated by contacting with an oxidizing substance such as oxygen, air, chlorine, etc. at an elevated temperature.
  • the treatment temperature at that time is 200 to 550 ° C., among which 300 to 500 ° C. is preferable. If it is less than 200 ° C., it remains in an unactivated state, and if it exceeds 550 ° C., the catalyst may be denatured to fail to obtain activity.
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is 100 to 500 ° C, preferably 100 to 400 ° C, and more preferably 100 to 350 ° C. Even when the reaction temperature exceeds 500 ° C., the reaction rate is not particularly improved, and a decomposition product is generated, which lowers the selectivity of the fluoral represented by the formula [2].
  • the molar ratio of chloral: hydrogen fluoride supplied to the reaction zone is affected by the reaction temperature, but is usually from 1: 2 to 1:50, preferably from 1: 4 to 1:20. : 6 to 1:15 are more preferable.
  • the conversion rate of reaction may fall and the yield of a target object may fall.
  • chloral supplied to the reaction region can be supplied together with a gas such as nitrogen, helium, or argon that is not involved in the reaction.
  • a gas such as nitrogen, helium, or argon that is not involved in the reaction.
  • hydrogen fluoride can coexist.
  • a gas has a ratio of 100 mol or less per mol of the raw material composed of chloral or a mixture containing the same, and preferably 20 mol or less. Gases that do not participate in the reaction may not be used.
  • the reaction pressure in this step is usually in the range of 0.1 to 6 MPa (absolute pressure; hereinafter the same in the present specification), but the preferred pressure range in this step is preferably 0.1 to 3 MPa, more The range is preferably from 0.1 to 1.5 MPa.
  • absolute pressure hereinafter the same in the present specification
  • the preferred pressure range in this step is preferably 0.1 to 3 MPa, more The range is preferably from 0.1 to 1.5 MPa.
  • the contact time in the method of the first step is usually 0.1 to 200 seconds, preferably 3 to 100 seconds in the standard state. If the contact time is short, the reaction rate decreases, and if the contact time is too long, side reactions occur, which is not preferable.
  • the fluorination reaction proceeds by circulating hydrogen fluoride in the gas phase.
  • the catalyst retention method can be any type such as fixed bed, fluidized bed, moving bed, etc. Although it does not matter, it is convenient and preferable to carry out on a fixed bed.
  • the reaction mixture obtained in this step other fluoral, hydrogen fluoride and, because it contains hydrogen chloride, container for collecting is usually stainless steel, and Hastelloy TM, made of metal such as nickel alloys, tetrafluoride
  • a pressure equal to or lower than the reaction pressure is preferable, specifically in the range of 0.1 to 6 MPa, but the preferable recovery pressure range in this step is The range is 0.1 to 3 MPa, more preferably 0.1 to 1.5 MPa.
  • the reaction mixture fluorinated by the method of this step and discharged from the reactor is recovered under anhydrous conditions under cooling because of its low boiling point (boiling point: -18 ° C) and water-soluble physical properties. It is preferable.
  • the temperature at which the reaction mixture is recovered in this step is not particularly limited, but is ⁇ 78 ° C. to + 50 ° C., preferably ⁇ 50 to + 50 ° C., more preferably ⁇ 25 to + 50 ° C. Even if the recovery temperature exceeds ⁇ 78 ° C. or less, the recovery rate is not particularly improved, so that it is not very economical.
  • the second step is a step of removing hydrogen chloride from the reaction mixture containing the fluoral obtained in the first step, hydrogen fluoride, and hydrogen chloride.
  • the purpose of removing hydrogen chloride is to add a hydrochloric acid adduct (1-chloro-2,2,2-trifluoroethylmethyl) represented by the formula [5] as a side reaction during the fluorination reaction in the next step (third step).
  • This is to suppress the formation of ether) (Comparative Example 1). That is, it can be said that positively removing hydrogen chloride dissolved in the reaction mixture in this step has an effect of reducing the purification load in the next step.
  • the hydrogen fluoride used in the first step is also included in the reaction mixture used in this step, even if it is present, as a reaction reagent (fluorinating agent) in the subsequent third step In this step, it is not always necessary to remove hydrogen fluoride from the reaction mixture in this step.
  • the method for removing hydrogen chloride is not particularly limited, but the main components of the reaction mixture obtained in the first step are fluoral (boiling point: ⁇ 18 ° C.), hydrogen fluoride (boiling point: 19.5 ° C.), and hydrogen chloride ( Since the boiling point difference of ⁇ 85.05 ° C. is large, it is easy to remove hydrogen chloride by distillation.
  • fluoral boiling point: ⁇ 18 ° C.
  • hydrogen fluoride boiling point: 19.5 ° C.
  • hydrogen chloride Since the boiling point difference of ⁇ 85.05 ° C. is large, it is easy to remove hydrogen chloride by distillation.
  • the target product, fluoral is a low-boiling compound, a compound that is highly self-reactive and difficult to handle, but the knowledge that fluoral can be handled very stably in a hydrogen fluoride solution in this process.
  • fluoroal When fluoroal is handled in hydrogen fluoride, it exists as 1,2,2,2-tetrafluoroethanol represented by the formula [6], which is an adduct composed of fluoroal and hydrogen fluoride, as shown in the following scheme. (Example 2). That is, in 1,2,2,2-tetrafluoroethanol, an equilibrium state is formed between the fluoral and the adduct, and an excess of hydrogen fluoride is present in the system, so that the equilibrium state is maintained.
  • the distillation temperature of hydrogen chloride in this step is not particularly limited, but is ⁇ 25 ° C. to 60 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C., more preferably ⁇ 5 ° C. to 40 ° C.
  • a distillation temperature of ⁇ 25 ° C. or lower is not preferable because the hydrochloric acid removal rate is not improved.
  • Containers used in the present invention include metal containers such as stainless steel, Monel TM , Hastelloy TM , nickel, tetrafluoroethylene resin, chlorotrifluoroethylene resin, vinylidene fluoride resin, PFA resin, propylene resin, and polyethylene.
  • a container capable of removing hydrogen chloride under normal pressure or under pressure, such as a resin lined inside, can be used.
  • the distillation time required for removing hydrogen chloride is usually within 24 hours. It may differ depending on the difference in removal efficiency of hydrogen chloride caused by the composition of the reaction mixture (including fluoroal, hydrogen fluoride, and hydrogen chloride).
  • the remaining hydrogen chloride concentration is traced by an analytical means such as ion chromatography or silver nitrate titration, and the end point is preferably the time point when the hydrogen chloride concentration is reduced to 5% or less.
  • the hydrogen chloride concentration in the reaction mixture exceeds 5%, by-product of the hydrochloric acid adduct represented by the formula [5] is noticeable in the next step, and the final target product is represented by the formula [3].
  • the operation may be complicated.
  • the amount of methanol used should be 1 equivalent or more with respect to the fluoral represented by the formula [2]. Usually, the use of 1 equivalent to 10 equivalents is preferable because the reaction proceeds smoothly. Then, 1 equivalent to 2 equivalents is particularly preferable. Further, the amount of hydrogen fluoride used as the fluorinating agent should be 1 equivalent or more with respect to the fluoral represented by the formula [2]. Usually, when 5 to 100 equivalents are used, the reaction proceeds smoothly. Further, considering the post-treatment operation, 10 to 50 equivalents are particularly preferable.
  • reaction solvent examples include aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, and sulfoxides. Specific examples include n-hexane, cyclohexane, n-heptane, benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, mesitylene, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, Examples include ethyl acetate, n-butyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, acetonitrile, propionitrile, dimethyl sulfoxide and the like.
  • reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the reaction can be carried out without using a solvent.
  • it is more preferable to carry out the reaction without a solvent because there is an advantage that the purification operation after the reaction becomes simple and the high-purity target product can be obtained only by a washing operation.
  • the reaction system can improve the conversion rate of the fluorination reaction in the present invention. It is mentioned as one of the preferable embodiments in the invention.
  • the fluorination reaction using hydrogen fluoride for the fluoral represented by the formula [2] generates water molecules in addition to the target product as the reaction proceeds, as represented by the following formula.
  • the orthoester represented by the formula [4] is considered to function as a scavenger (scavenger) for water molecules. That is, trimethyl orthoformate represented by the formula [4] is promptly promoted to hydrolyze under the acidic condition of hydrogen fluoride and converted into one molecule of methyl formate and two molecules of methanol.
  • Methanol is produced by the reaction of trimethyl orthoformate and water (functions as a dehydrating agent).
  • the ester (see the following scheme) obtained by the reaction is the target product (formula [3]) after the reaction. 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether).
  • trimethyl orthoformate represented by the formula [4] In order to make trimethyl orthoformate represented by the formula [4] function as a dehydrating agent, the amount of trimethyl orthoformate used is usually 0.2 equivalent or more with respect to 1 equivalent of fluoral represented by the formula [2]. Is preferably used in an amount of 0.5 to 1.5 equivalents.
  • trimethyl orthoformate of formula [4] is an equilibrium compound with methyl hemiacetal under the influence of methanol by-produced by hydrolysis when used in an amount exceeding 1.5 equivalents.
  • the acetal represented by the formula (3) is produced, and the selectivity to the target 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether represented by the formula [3] may be slightly lowered. Use of the amount is mentioned as one of the preferred embodiments.
  • the fluoral hydrogen fluoride solution represented by the formula [2] obtained by catalytic gas phase fluorination of chloral is released from the decomposition of trimethyl orthoformate represented by the formula [4] coexisting in the reaction system. It is assumed that a part of fluoral forms methyl hemiacetals under the influence of methanol.
  • the temperature condition may be in the range of ⁇ 50 to + 100 ° C., usually ⁇ 20 to + 50 ° C. is preferable, and 0 to + 20 ° C. is particularly preferable.
  • the pressure condition may be in the range from atmospheric pressure to 1.0 MPa, usually from atmospheric pressure to 0.5 MPa, and more preferably from atmospheric pressure to 0.2 MPa.
  • reaction vessel used in the present invention examples include stainless steel, Monel TM , Hastelloy TM , nickel and other metal vessels, tetrafluoroethylene resin, chlorotrifluoroethylene resin, vinylidene fluoride resin, PFA resin, propylene resin, and A reactor capable of sufficiently reacting at normal pressure or under pressure, such as one lined with polyethylene resin or the like, can be used.
  • the reaction time is usually within 12 hours. It varies depending on the reaction conditions due to the combination of fluororal, methanol and trimethyl orthoformate, and the amount of hydrogen fluoride used. It is preferable that the progress of the reaction is traced by an analytical means such as gas chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc., and the point of time when the starting substrate is almost disappeared is the end point of the reaction.
  • the intended simple substance of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether represented by the general formula [3] can be easily obtained by carrying out a normal purification operation on the reaction end solution. Obtainable.
  • the target product can be purified to a higher chemical purity product by activated carbon treatment, distillation, recrystallization, column chromatography and the like, if necessary.
  • % of the composition analysis value is “area%” of the composition obtained by measuring the raw material or product by gas chromatography (hereinafter referred to as GC. Unless otherwise specified, the detector is FID). Represents.
  • Example 1 A gas phase reactor (made of SUS316L, diameter 2.5 cm, length 40 cm) composed of a cylindrical reaction tube equipped with an electric furnace was charged with 125 mL of the catalyst prepared in the catalyst preparation example as a catalyst. While flowing air at a flow rate of about 100 mL / min, the temperature of the reaction tube was raised to 280 ° C., and hydrogen fluoride was introduced at a rate of about 0.32 g / min over 1 hour. Next, the supply of the chloral of the formula [1] as a raw material to the reaction tube was started at a rate of about 0.38 g / min (contact time 15 seconds).
  • the gas flowing out from the reactor was collected in a cylinder made of SUS304 with a blow tube cooled with a refrigerant at ⁇ 15 ° C. over 18 hours.
  • the hydrogen fluoride content, the hydrogen chloride content, and the organic matter content are calculated by titration with respect to 484.8 g of the collected liquid containing fluoral, the hydrogen fluoride content, the hydrogen chloride content, and the organic matter content are calculated to be 40 wt% hydrogen fluoride, 11 wt% hydrogen chloride, and 49 wt% organic content.
  • the organic matter recovery rate was 88% (based on the number of moles of feedstock chloral).
  • Example 2 150 g of a fluoral-containing mixture collected in Example 1 (hydrogen fluoride: 40% by weight, hydrogen chloride: 11% by weight, organic matter: 49% by weight) and a cooling tube through which a refrigerant at ⁇ 15 ° C. was passed and temperature A 500 ml SUS reactor equipped with a meter and a stirrer was charged, and the reactor was heated to 25 ° C. Under normal pressure, while refluxing hydrogen fluoride in the cooling pipe, hydrogen chloride that slips through the top tower of the cooling pipe was absorbed into water and removed. After refluxing for 5 hours, sampling was performed from the reactor, and the mixture was titrated to calculate hydrogen fluoride content, hydrogen chloride content, and organic content.
  • Hydrogen fluoride 44 wt%, hydrogen chloride: 1 wt%, Organic matter: 55% by weight. Further, a part of the mixture was collected in a resin NMR tube, and from the integration ratio of 19 F-NMR, the fluoroal in anhydrous hydrogen fluoride was a composition of fluoroal / hydrogen fluoride 1, 2, 2, 2 -Conversion to tetrafluoroethanol was confirmed. On the other hand, when the water used for absorption of hydrogen chloride was subjected to titration, the content of hydrogen fluoride due to entrainment was partially observed, but almost no organic matter was contained.
  • Example 3 Subsequently, the mixture with reduced hydrogen chloride content obtained in Example 2 was ice-cooled as it was, and 79.6 g (751 mmol, 1 equivalent) of trimethyl orthoformate was added while paying attention to heat generation. Thereafter, after stirring at room temperature for 2 hours, 150 g of water was added to stop the reaction. The organic material obtained by separating the reaction solution into two layers was washed with 75 g of a 16 wt% aqueous potassium hydroxide solution, and 54.5 g of organic material was recovered again by separating into two layers.
  • the 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether of the formula [3] is 88.9% and the 1-chloro-2,2,2-trimethyl of the formula [5].
  • the fluoroethyl methyl ether was 1.1%.
  • the yield of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether of the formula [3] in the two stages of hydrochloric acid removal (second step) and fluorination (third step) was 55%.
  • Example 4 Separately, a fluoral / hydrogen fluoride mixture was prepared in the same manner as in Example 1 and Example 2.
  • a hydrogen fluoride content, a hydrogen chloride content, and an organic matter content were calculated by titration from a part of the mixture, hydrogen fluoride: 42 wt%, organic matter: 58 wt%, and hydrogen chloride: undetected.
  • 9.9 g of the above-mentioned mixture of fluoral (58.6 mmol, 1.0 eq) / hydrogen fluoride (208 mmol, 3.5 eq) was charged into a 100 ml SUS reactor equipped with a thermometer and a stirrer.
  • Example 5 Separately, a fluoral / hydrogen fluoride mixture was prepared in the same manner as in Example 1 and Example 2.
  • hydrogen fluoride content, the hydrogen chloride content, and the organic matter content were calculated by titration from a part of the mixture, hydrogen fluoride: 43 wt%, organic matter: 57 wt%, and hydrogen chloride: undetected.
  • 10.1 g of the above-mentioned mixture of fluoral (58.7 mmol, 1.0 eq) / hydrogen fluoride (217 mmol, 3.7 eq) was charged into a 100 ml SUS reactor equipped with a thermometer and a stirrer.
  • Example 1 A 250 ml tetrafluoroethylene / perfluoroalkyl vinyl ether copolymer (PFA) reactor equipped with a thermometer and a condenser condenser was charged with a polytetrafluoroethylene (PTFE) stirrer, and the fluoral obtained in Example 1 was used. A part of the collected liquid was not subjected to special treatment, and 80.9 g as a mixture (fluoral: 405 mmol, 1 equivalent, hydrogen fluoride: 1.62 mol, 4 equivalents, hydrogen chloride: 244 mmol, 0.6 equivalents) ) was quickly measured.
  • PFA perfluoroalkyl vinyl ether copolymer
  • the 1,2,2,2-tetrafluoroethyl methyl ether targeted in the present invention can be used as an important intermediate of an inhalation anesthetic (desflurane).

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Abstract

本発明の１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの製造方法は、クロラールの触媒気相フッ素化により得られる粗フルオラールと、フッ化水素と、塩化水素とを含む反応混合物を得る工程と、続いて該反応混合物中の塩化水素を優先的に除去する工程と、反応混合物に連続的にフッ化水素とメタノールを反応させる工程と、を含み、効率的に１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを製造できるという効果を奏する。

Description

１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの製造方法
　本発明は、１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの製造方法に関する。
　本発明の対象とする１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルは重要な医農薬中間体および代替フロン化合物であり、特に吸入麻酔剤（デスフルラン）の中間体として利用できる。１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの製造方法に関する従来技術は、フルオラール（２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド）等価体であるメチルヘミアセタールをヤロベンコ試薬と反応させる方法（特許文献１）、同じくメチルヘミアセタールを対応するｐ－トルエンスルホン酸エステル体へ変換後、塩基性条件下のフッ素化反応により製造する方法（特許文献２）、または、メチルヘミアセタールを対応するフルオロ硫酸エステル体へ変換後、次いで、塩基性条件下、有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体を反応させて製造する方法（特許文献３）が知られている。一方、本発明にて開示する、クロラール（２，２，２－トリクロロアセトアルデヒド）からフルオラールへ誘導し、続いて該フルオラールから１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを製造する製造方法は報告されていない。
特開昭５０－０７６００７号公報 特開平２－１０４５４５号公報 特開２００９－２８６７３１号公報
　１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを製造する方法に関して、これまで知られている方法は、どれも小規模で行うには有利であるが、低沸点で取り扱いの難しい試薬を用いているものが多く、またそれを使用する際には高圧反応設備を必要とする。さらに、それぞれの反応には有機溶媒を用いるため、目的生成物である１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを単離する場合には、精密蒸留による分離操作を必要とした。
　一方、本発明にて開示する製法の中間体であるフルオラールに着目した場合、特開平３－１８４９３３号公報に開示されている通り、その製法は安価なクロラールの触媒気相フッ素化反応により、ほぼ定量的に変換可能である。しかし、当該化合物の物性の関係上、得られる反応混合物中より、反応に使用したフッ化水素や副生する塩化水素の除去は非常に困難であり、煩雑な精製操作が必要であった。また、フルオラールは一般的に重合性に富む化合物であり、それ自体の取り扱いが非常に困難な化合物として知られている。そのため、フルオラールは通常、その等価体として比較的安定な水和物やメチルヘミアセタール等のヘミアセタール体に誘導させることで利用することが一般的である。
　このように、安価で汎用性の高い原料から容易に誘導可能なフルオラールより、簡便な操作にて１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを効率的に製造する方法が強く望まれていた。
　本発明者らは、上記の問題点を鑑み、鋭意検討を行った。その結果、式［１］で表されるクロラールに対し、フッ化水素で連続的に触媒気相フッ素化させることにより、式［２］で表されるフルオラールと、フッ化水素と、塩化水素との反応混合物を得、その後、該反応混合物中から塩化水素を優先的に除去し、続いて、このフルオラールとフッ化水素との反応混合物に対し、連続的にメタノールとフッ化水素を反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを選択的に得る知見を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｍｅはメチル基を表す。］
　更に、式［４］で表されるオルト蟻酸トリメチルを反応系内に共存させることで、フルオラールのフッ素化反応を加速させることが可能であり、より効率的に１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルが製造できることを見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｍｅはメチル基を表す。］
　クロラールの触媒気相フッ素化反応により得られるフルオラールと、フッ化水素と、塩化水素との反応混合物を無水条件下で取り扱った場合、常圧にてフッ化水素の還流条件下、得られた反応混合物中から優先的な塩化水素の除去は意外にも可能であり、フルオラール／フッ化水素溶液として安定に取り扱えるという新たな知見を得た。
　次いで、フルオラール／フッ化水素の反応混合物に対してメタノールを添加した場合、フッ化水素溶液中でもフルオラールのメチルヘミアセタール化が進行することを確認した。得られたメチルヘミアセタールのヒドロキシル基に対するフッ素化反応を連続的に行う場合、残存するフッ化水素自身は、フッ素化剤として作用することが期待される。
　なお、フッ化水素は、自身が持つ酸性物質としての機能を有することから、該目的のフッ素化反応以外の副反応を誘発し、メチルヘミアセタールが対応するフルオラール及びメタノールに分裂することが懸念された。しかし、実際に反応を行ってみたところ、意外にもヒドロキシル基のフッ素化反応が選択的に進行し、対応する１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルが選択的に得られることとなった。さらに、反応系内にオルト蟻酸トリメチルを共存させることで、反応速度が飛躍的に向上する、好ましい知見も得た。このことは、オルト蟻酸トリメチルが、フッ素化反応の進行と共に発生する水を捕集する脱水剤として機能し、フッ素化反応が進行しやすくなったものと推測される。
　得られた１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルは、洗浄操作のみといった、極めて簡便な方法で純度を高めることが可能であり、本発明の有用性、価値は極めて高い。
　すなわち、本発明は、以下の［発明１］～［発明８］に記載する、１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの製造方法を提供する。
　［発明１］
　以下の３工程を含む、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの製造方法。
第１工程：気相中、触媒の存在下、式［１］で表されるクロラール（２，２，２－トリクロロアセトアルデヒド）にフッ化水素を反応させることにより、式［２］で表されるフルオラール（２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド）と、フッ化水素と、塩化水素とを含む反応混合物を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた該反応混合物から塩化水素を除去する工程。
第３工程：第２工程で得られた該反応混合物に対してメタノール及びフッ化水素を反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを得る工程。
　［発明２］
　第１工程における触媒が、クロム、チタン、マンガン、鉄、ニッケル、コバルト、マグネシウム、ジルコニウム、アルミニウム及びアンチモンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属化合物を金属酸化物もしくは活性炭に担持した金属化合物担持触媒である、発明１に記載の製造方法。
　［発明３］
　金属化合物が、金属のフッ化物、塩化物、フッ化塩化物、オキシフッ化物、オキシ塩化物、及びオキシフッ化塩化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属ハロゲン化物もしくは金属オキシハロゲン化物である、発明２に記載の製造方法。
　［発明４］
　金属酸化物もしくは活性炭が、アルミナ、ジルコニア、チタニア、クロミア及びマグネシアからなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明１乃至３の何れかに記載の製造方法。
　［発明５］
　第２工程において、塩化水素を、蒸留により反応混合物から除去する工程を含む、発明１乃至４の何れかに記載の製造方法。
　［発明６］
　反応混合物中の塩化水素濃度を５％以下となるように蒸留を行う、発明５に記載の製造方法。
　［発明７］
　第３工程における反応を、有機溶媒を用いることなく行う、発明１乃至６の何れかに記載の製造方法。
　［発明８］
　第３工程における反応を、メタノールと共に、またはメタノールに代えて、式［４］で表されるオルト蟻酸トリメチルの存在下で行う、発明１乃至７の何れかに記載の製造方法。
　本発明によれば、フルオラールより、簡便な操作で効率的に１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを製造できるという効果を奏する。
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明は以下の実施態様に限定されるものではなく、本発明の趣旨を損なわない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、適宜実施することができる。
　本発明は、前記で述べた３つの工程を含む製造方法であり、各工程の関係を図示すると、以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　［第１工程］
　最初に第１工程について説明する。第１工程は、気相中、触媒の存在下、式［１］で表されるクロラール（２，２，２－トリクロロアセトアルデヒド）をフッ化水素と反応させることにより、式［２］で表されるフルオラール（２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド）と、フッ化水素と、塩化水素とを含む反応混合物を得る工程である。
　本工程で使用する、出発原料の式［１］で表されるクロラールは、市販品（東京化成工業株式会社品）を利用することができるが、その他にもＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５６（２４），３７５８－３７６１，２０１５等の文献に記載の方法により調製できる。
　本工程は、フッ化水素に対して実質的に不活性な材質で造られた反応器を用い、温度の調節の下、触媒の充填された反応領域へクロラールを導入することで行なわれる。
　本工程で用いる反応容器としては、通常、管状のものであって、ステンレス鋼、ハステロイTM、ニッケル合金等の金属製のものや、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂等を内部にライニングしたものであり、常圧または加圧下でも十分反応を行うことができる反応容器を用いるのが好ましい。なお、本工程において、高温（概ね３００℃以上）で反応を行う場合、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂を内部にライニングした反応容器は、構造上や耐久性の問題により使用できないことがある為、その場合は前述した金属製の反応容器を用いることが好ましい。
　本工程で用いる触媒は、クロム、チタン、マンガン、鉄、ニッケル、コバルト、マグネシウム、ジルコニウム及びアンチモンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属化合物を、担体である金属酸化物もしくは活性炭に担持した金属化合物担持触媒である。また、前記金属化合物については、フッ化物、塩化物、フッ化塩化物、オキシフッ化物、オキシ塩化物、及びオキシフッ化塩化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属ハロゲン化物もしくは金属オキシハロゲン化物である。更に、前記金属酸化物が、アルミナ、ジルコニア、チタニア、クロミア及びマグネシアからなる群より選ばれる少なくとも１種である。なお、前記金属酸化物を担持せず、単に前記担体をフッ素化したもの（例えば、フッ素化アルミナ等）についても触媒として使用できる。これらの触媒のうち、クロム化合物を金属酸化物もしくは活性炭に担持した触媒が好ましい。
　前記金属化合物担持触媒を用いる場合、担体に対する金属化合物の量は、担体１００質量部に対し０．１から１００質量部であり、１から５０質量部がより好ましい。なお、後述の調製例で詳細に述べるが、金属酸化物として用いるアルミナは、一般的にアルミニウム塩水溶液からアンモニアなどを用いて生じさせた沈殿を成型・脱水させて得られるアルミナである。通常、触媒担体用あるいは乾燥用として市販されているγ－アルミナが好ましく用いられる。
　金属化合物担持触媒を調製する方法は限定されないが、例えば先のγ－アルミナ担体として用いる場合を以下に挙げる。まず、クロム、マンガン、ニッケル、コバルト、鉄の中から選ばれる少なくとも１種の金属化合物を、水、エタノール、アセトンなどの溶媒に溶解し、その金属化合物を含む溶液にγ－アルミナを含浸することで、金属化合物をγ－アルミナに担持することができる。もしくは該金属化合物を含む溶液をγ－アルミナにスプレーをすることで、金属化合物をγ－アルミナに担持することができる。その後、乾燥により溶媒を留去し、次いでフッ化水素などのフッ素化剤により、部分的にまたは完全にγ－アルミナをフッ素化させ、フッ素化アルミナとすることで金属化合物担持触媒は調製される。金属化合物担持触媒の調製の最終段階であるフッ素化反応では、反応温度以上の温度でフッ化水素を流通させることが好ましい。反応温度以上の温度とは、通常は２００から５００℃であり、中でも３００から４００℃で好適に処理される。
　前記金属化合物としては、水、エタノール、アセトンなどの溶媒に可溶であれば特に限定されないが、前述の金属化合物の例示に加えて、さらに金属硝酸塩、金属硫酸塩、金属炭酸塩、金属酢酸塩などが挙げられる。具体的には、硝酸クロム、三塩化クロム、三酸化クロム、重クロム酸カリウム、硝酸マンガン、塩化マンガン、二酸化マンガン、硝酸ニッケル、塩化ニッケル、硝酸コバルト、塩化コバルト、硝酸鉄、塩化鉄などを用いるのが好ましい。これらの化合物は水和物であっても良く、その金属の価数は任意の価数であって良い。何れの方法で調製した触媒も、使用の前に所定の反応温度以上の温度で予めフッ化水素などのフッ素化剤で処理し、反応中の触媒の組成変化を防止することが有効である。
　担体として用いる活性炭は、木材、木炭、椰子殻炭、パーム核炭、素灰等を原料とする植物系、泥炭、亜炭、褐炭、瀝青炭、無煙炭等を原料とする石炭系、石油残滓、オイルカーボン等を原料とする石油系または炭化ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂系がある。これら市販の活性炭から選択し使用することができ、例えば、瀝青炭から製造された活性炭（三菱化学カルゴン製ＢＰＬ粒状活性炭）、椰子殻炭（日本エンバイロケミカルズ製Ｇ２ｃ、Ｇ２ｘ、ＧＳ３ｃ、ＧＳ３ｘ、Ｃ２ｃ、Ｃ２ｘ、Ｘ２Ｍ、三菱化学カルゴン製ＰＣＢ）等が挙げられるが、これらに限定されない。形状、大きさも通常粒状で用いられるが、球状、繊維状、粉体状、ハニカム状等反応器に適合すれば通常の知識範囲の中で使用することができる。本発明において使用する活性炭は比表面積の大きな活性炭が好ましい。活性炭の比表面積ならびに細孔容積は、市販品の規格の範囲で十分であるが、比表面積が４００ｍ2／ｇより大きく、細孔容積が０．１ｃｍ3／ｇより大きいことが望ましい。また比表面積が８００～３０００ｍ2／ｇ、細孔容積が０．２～１．０ｃｍ3／ｇであればよい。さらに活性炭は、使用前に一般的に行われる処理方法によって予め担体表面の活性化ならびに灰分の除去を行うことが好ましい。処理方法として、例えば、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性水溶液に常温付近で１０時間程度またはそれ以上の時間、活性炭を浸漬する方法であってもよいし、硝酸、塩酸、フッ酸等の酸を用いて活性炭を洗浄する方法であってもよい。
　また、反応中に酸素、塩素、フッ素化または塩素化炭化水素などを反応器中に供給することは触媒寿命の延長、反応率、反応収率の向上に有効である。本発明にかかる触媒が、反応により活性を失った際には、再び活性化させることが可能である。すなわち、失活した触媒は、高められた温度で酸化性物質、例えば、酸素、空気、塩素などと接触させることで再活性化することができる。その時の処理温度は、２００から５５０℃であり、中でも３００から５００℃が好ましい。２００℃未満では未活性化の状態のままであり、５５０℃を超えると触媒が変性して活性を得ることができない場合がある。
　本工程における反応温度は特に限定されないが、１００から５００℃であり、１００から４００℃が好ましく、１００から３５０℃がさらに好ましい。反応温度が５００℃を超えても特に反応率は向上せず、分解生成物が生成して式［２］で表されるフルオラールの選択率が低下するので好ましくない。
　本工程において、反応領域へ供給するクロラール：フッ化水素のモル比は、反応温度に影響を受けるが、通常１：２から１：５０であるが、１：４から１：２０が好ましく、１：６から１：１５がより好ましい。フッ化水素が少ないと反応の変換率は低下し、目的物の収率が低下することがある。
　本工程において、反応領域へ供給するクロラールは、反応に関与しない窒素、ヘリウム、アルゴンなどのガスと共に供給することができる。また、同様にフッ化水素を共存させることもできる。このようなガスは、クロラールまたはそれを含む混合物からなる原料１モル当たり１００モル以下の比率とし、２０モル以下が好ましい。また、反応に関与しないガス類は、使用しなくても構わない。
　本工程における反応圧力としては、通常０．１～６ＭＰａ（絶対圧；以下、本明細書で同じ）の範囲であるが、本工程における好ましい圧力範囲については、好ましくは０．１～３ＭＰａ、より好ましくは０．１～１．５ＭＰａの範囲である。圧力を設定する場合、系内に存在する原料などの有機物が、反応系内で液化しないような条件を選ぶことが望ましい。
　第１工程の方法での接触時間は、標準状態において、通常０．１～２００秒、好ましくは３～１００秒である。接触時間が短いと反応率が低下し、接触時間が長すぎると副反応が起こるので好ましくない。
　本工程では、気相中、フッ化水素を流通させることでフッ素化反応を進行させるが、このような流通形式では、触媒の保持方法は固定床、流動床、移動床等、いずれの形式でもかまわないが、固定床で行うのが簡便であり、好ましい。
　本工程で得られる反応混合物は、フルオラールの他、フッ化水素と、塩化水素を含むため、回収する容器は、通常、ステンレス鋼、ハステロイTM、ニッケル合金等の金属製のものや、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂等を内部にライニングしたもの等、耐食性、耐酸性を有するものであり、常圧または加圧下でも十分回収を行うことができる回収容器を用いるのが好ましい。加圧下で反応混合物を効率的に回収する場合は、反応圧力と同等、またはそれ以下の圧力が好ましく、具体的には０．１～６ＭＰａの範囲であるが、本工程における好ましい回収圧力範囲は０．１～３ＭＰａ、より好ましくは０．１～１．５ＭＰａの範囲である。
　また、本工程の方法によりフッ素化されて反応器より流出する反応混合物は、フルオラールが低沸点（沸点：－１８℃）で水溶性の物性を有する関係上、冷却下、無水条件にて回収することが好ましい。本工程における反応混合物の回収温度は特に限定されないが、－７８℃～＋５０℃であり、－５０～＋５０℃が好ましく、－２５～＋５０℃がさらに好ましい。回収温度が－７８℃以下を超えても特に回収率は向上しないため、経済的にあまり好ましくない。
　［第２工程］
　次に、第２工程について説明する。第２工程は、第１工程で得られたフルオラールと、フッ化水素と、塩化水素とを含む反応混合物から塩化水素を除去する工程である。
　塩化水素を除去する目的は、次工程（第３工程）のフッ素化反応時に、副反応として式［５］で表される塩酸付加体（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチルメチルエーテル）の生成を抑制するためである（比較例１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　つまり、本工程にて積極的に反応混合物に溶存する塩化水素を取り除くことは、次工程における精製負荷を軽減する効果を奏すると言える。
　一方、本工程で用いる反応混合物中に、第１工程にて用いたフッ化水素も含まれているが、それが仮に存在していても、続く第３工程における反応試剤（フッ素化剤）としても利用できるため、本工程で、反応混合物からフッ化水素まで除去する必要は必ずしもない。
　塩化水素を除去する方法は特に限定されないが、第１工程で得られる反応混合物の主成分であるフルオラール（沸点：－１８℃）、フッ化水素（沸点：１９．５℃）、そして塩化水素（－８５．０５℃）の沸点差が大きいことより、蒸留による塩化水素の除去が簡便である。蒸留装置、蒸留操作、蒸留時の圧力に関しては特に制限は無く、当業者が適宜選択できる。
　一般的に、目的物であるフルオラールは低沸点化合物であり、自己反応性が高く、取り扱いが困難な化合物であるが、本工程において、フルオラールがフッ化水素溶液中で非常に安定に取り扱えるという知見を得た。フルオラールをフッ化水素中で取り扱った場合、下記スキームで表す通り、フルオラールとフッ化水素からなる付加体である、式［６］で示される１，２，２，２－テトラフルオロエタノールとして存在する（実施例２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　つまり、１，２，２，２－テトラフルオロエタノールは、該フルオラールと該付加体との間で平衡状態が形成され、さらに系内にフッ化水素が過剰に存在することにより、平衡状態が保たれ、その結果、フルオラールの分解が抑制されているものと推測される。前述したフッ化水素中のフルオラールは、化合物の安定性の向上だけではなく、沸点の上昇も確認されており、室温付近でも低沸点化合物であるフルオラールを、フッ化水素の付加体として容易に取り扱える。これは、フッ化水素の沸点付近にて加熱還流下、第１工程にて得られる反応混合物からフルオラールをほぼロスすることなく、選択的に塩化水素の除去が可能である結果からも読み取れる（実施例２）。
　本工程における塩化水素の蒸留温度は特に限定されないが、－２５℃から６０℃であり、－１０℃から５０℃が好ましく、－５℃から４０℃がさらに好ましい。蒸留温度が－２５℃以下では塩酸除去率が向上しないため、あまり好ましくない。
　本発明で用いる容器としては、ステンレス鋼、モネルTM、ハステロイTM、ニッケルなどの金属製容器や、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、プロピレン樹脂、そしてポリエチレン樹脂などを内部にライニングしたもの等、常圧又は加圧下で塩化水素除去を行うことができる容器を使用することができる。
　塩化水素の除去に要する蒸留時間は、通常は２４時間以内である。反応混合物（フルオラールと、フッ化水素と、塩化水素とを含む）の組成に起因した、塩化水素の除去効率の違いにより異なる場合がある。イオンクロマトグラフィー、硝酸銀滴定等の分析手段により残存する塩化水素濃度を追跡し、塩化水素濃度が５％以下まで低減した時点を終点とすることが好ましい。反応混合物中の塩化水素濃度が５％を超える場合、次工程にて、式［５］で表される塩酸付加体の副生が顕著に見られ、最終目的物である式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを精製する際、操作が煩雑になることがある。
　［第３工程］
　次に、第３工程について説明する。第３工程は、第２工程で得られたフルオラールとフッ化水素とを含む反応混合物に、メタノール及びフッ化水素を反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを得る工程である。
　メタノールの使用量は、式［２］で表されるフルオラールに対し１当量以上あれば良く、通常は１当量～１０当量を用いると反応は円滑に進行するため好ましく、さらに、後処理操作を考慮すると、１当量～２当量が特に好ましい。また、フッ素化剤であるフッ化水素の使用量は、式［２］で表されるフルオラールに対し１当量以上あれば良く、通常は５当量～１００当量を用いると反応は円滑に進行するため好ましく、さらに、後処理操作を考慮すると、１０当量～５０当量が特に好ましい。
　反応溶媒は脂肪族炭化水素系、芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系等が挙げられる。具体例としては、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
　なお、本発明は溶媒を用いずに反応を行うこともできる。後述の実施例で開示しているように、反応を無溶媒で行うことは、反応後の精製操作が簡便となり、高純度な該目的物を洗浄操作のみで得る利点があり、より好ましい。
　本工程において、メタノールと共に、またはメタノールに代えて式［４］で表されるオルト蟻酸トリメチルを反応系に添加することは、本発明におけるフッ素化反応の変換率を向上させることができることから、本発明における好ましい態様の一つとして挙げられる。式［２］で表されフルオラールに対するフッ化水素を用いたフッ素化反応は、下記式で表されるように、反応の進行と共に、目的物の他、水分子が発生する。式［４］で表されるオルトエステルは、水分子に対するスカベンジャー（捕捉剤）として機能しているものと考えられる。すなわち、式［４］のオルト蟻酸トリメチルはフッ化水素の酸性条件下、速やかに加水分解反応を促され、１分子のギ酸メチルと２分子のメタノールへ変換される。オルト蟻酸トリメチルと水との反応によりメタノールが生成し（脱水剤として機能）、それと同時に、該反応で得られるエステル体（下記スキームを参照）は、反応後、目的物（式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテル）と容易に分離が可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式［４］で表されるオルト蟻酸トリメチルを脱水剤として機能させるには、該オルト蟻酸トリメチルの使用量は、式［２］で表されるフルオラール１当量に対し、０．２当量以上、通常は０．５～１．５当量用いるのが良い。但し、式［４］のオルト蟻酸トリメチルは、１．５当量を超える量を用いた場合、加水分解により副生するメタノールの影響を受け、メチルヘミアセタールとの平衡化合物である、式［７］で表されるアセタールが生じ、目的物である、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルへの選択性がやや低下することがあるので、前述した範囲の量を用いることは、好ましい態様の一つとして挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　なお、クロラールの触媒気相フッ素化より得られる、式［２］で表されるフルオラールのフッ化水素溶液は、反応系中に共存する式［４］で表されるオルト蟻酸トリメチルの分解から放出されるメタノールの影響を受け、フルオラールの一部がメチルヘミアセタール類を形成することが想定される。
　本工程において、メタノールに代えてオルト蟻酸トリメチルを反応系内に添加する場合は、本工程の反応に影響を与えない程度に、ごく微量の水を反応系内に別途添加すると、フッ素化反応が加速する場合がある。前述したように、オルト蟻酸トリメチルと水との反応によりオルト蟻酸トリメチルの分解反応が生じ、メタノールが生成する。その結果、上記スキーム３のように、フルオラールとメタノールとの反応、そしてメチルヘミアセタールとフッ化水素との反応が促進されるものと考えられる。
　温度条件は、－５０から＋１００℃の範囲で行えば良く、通常は－２０から＋５０℃が好ましく、中でも０から＋２０℃が特に好ましい。
　圧力条件は、大気圧から１．０ＭＰａの範囲で行えば良く、通常は大気圧から０．５ＭＰａが好ましく、特に大気圧から０．２ＭＰａがより好ましい。
　本発明で用いる反応容器としては、ステンレス鋼、モネルTM、ハステロイTM、ニッケルなどの金属製容器や、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、プロピレン樹脂、そしてポリエチレン樹脂などを内部にライニングしたもの等、常圧又は加圧下で十分反応を行うことができる反応器を使用することができる。
　反応時間は、通常は１２時間以内である。フルオラール、メタノールそしてオルト蟻酸トリメチルの組み合わせ、および採用したフッ化水素の使用量に起因した反応条件の違いにより異なる。ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
　後処理は、反応終了液に対して通常の精製操作を実施することにより、目的とする一般式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの単体を容易に得ることができる。目的生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、さらに高い化学純度品へ精製することができる。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施態様に限られない。ここで、組成分析値の「％」は、原料または生成物をガスクロマトグラフィー（以下ＧＣと記す。特に記述のない場合、検出器はＦＩＤ）によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。
　[触媒調製例]
　８９６ｇの特級試薬ＣｒＣｌ3・６Ｈ2Ｏを純水に溶かして３．０Ｌとした。この溶液に粒状アルミナ４００ｇを浸漬し、一昼夜放置した。次に濾過してアルミナを取り出し、熱風循環式乾燥器中で１００℃に保ち、さらに一昼夜乾燥した。得られたクロム担持アルミナは、電気炉を備えた直径４．２ｃｍ・長さ６０ｃｍの円筒形ＳＵＳ３１６Ｌ製反応管に充填し、窒素ガスを約２０ｍＬ／分の流量で流しながら３００℃まで昇温し、水の流出が見られなくなった時点で、窒素ガスにフッ化水素を同伴させ、その濃度を徐々に高めた。充填されたクロム担持アルミナのフッ素化によるホットスポットが反応管出口端に達したところで反応器温度を３５０℃に上げ、その状態を５時間保ち触媒の調製を行った。
　［実施例１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　電気炉を備えた円筒形反応管からなる気相反応装置（ＳＵＳ３１６Ｌ製、直径２．５ｃｍ・長さ４０ｃｍ）に触媒として触媒調製例で調製した触媒を１２５ｍＬ充填した。約１００ｍＬ／分の流量で空気を流しながら、反応管の温度を２８０℃に上げ、フッ化水素を約０．３２ｇ／分の速度で１時間にわたり導入した。次いで、原料である式［１］のクロラールを約０．３８ｇ／分（接触時間１５秒）の速度で反応管へ供給開始した。反応開始１時間後には反応は安定したので、反応器から流出するガスを、－１５℃の冷媒にて冷却した吹き込み管付きＳＵＳ３０４製シリンダーへ１８時間かけて捕集した。フルオラール含有の４８４．８ｇの捕集液に関して滴定より、フッ化水素含量、塩化水素含量、そして有機物含量を算出すると、フッ化水素４０重量％、塩化水素１１重量％、そして有機物含有量４９重量％であり、有機物の回収率は８８％（供給原料クロラールモル数基準）であった。また、回収した有機物の一部を樹脂製のＮＭＲチューブに採取し、19Ｆ－ＮＭＲにてフッ素化度を確認すると、低次フッ素化物はほぼ未検出であり、定量的にフッ素化が進行していることを確認した。
　［実施例２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　実施例１にて捕集したフルオラール含有の混合物１５０ｇ（フッ化水素：４０重量％、塩化水素：１１重量％、有機物：４９重量％）を－１５℃の冷媒を通液させた冷却管と温度計と攪拌機を備え付けた５００ｍｌのＳＵＳ製反応器に仕込み、反応器を２５℃になるように加温した。常圧下、冷却管にてフッ化水素を還流させながら、冷却管の頂塔からすり抜ける塩化水素を、水に吸収させて除去した。５時間の還流後、反応器からサンプリングを行い、その混合物を滴定により、フッ化水素含量、塩化水素含量、そして有機物含量を算出すると、フッ化水素：４４重量％、塩化水素：１重量％、有機物：５５重量％であった。また、混合物の一部を樹脂製ＮＭＲチューブに採取し、19Ｆ－ＮＭＲの積分比より、無水フッ化水素中のフルオラールは、フルオラール／フッ化水素の組成物である１，２，２，２－テトラフルオロエタノールへ変換していることが確認された。一方、塩化水素の吸収に用いた水を滴定に供したところ、飛沫同伴によるフッ化水素の含有は一部認められるものの、有機物はほぼ含まれていなかった。
［物性データ］
１，２，２，２－テトラフルオロエタノール：
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－８５．８２（３Ｆ，ｓ），－１３７．９５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ）
フッ化水素：
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－１９３．３７（１Ｆ，ｓ）
　［実施例３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　続いて、実施例２で得られた塩化水素含量を低減した混合物をそのまま氷冷し、発熱に注意しながらオルト蟻酸トリメチルを７９．６ｇ（７５１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、室温にて２時間攪拌後、水１５０ｇを添加し、反応を停止した。反応液を２層分離することにより得た有機物に対して、１６重量％水酸化カリウム水溶液７５ｇを用いて洗浄を行い、再度、２層分離することにより有機物を５４．５ｇ回収した。回収した有機物をＧＣ分析に供すると、式［３］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルは８８．９％、式［５］の１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチルメチルエーテルは１．１％であった。塩酸除去（第２工程）及びフッ素化（第３工程）の、２段階における式［３］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの収率は５５％であった。
［物性データ］
１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテル：
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７２（３Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６０．０，３．２Ｈｚ）
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－８４．３３（３Ｆ，ｓ），－１４６．０４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝６０．７Ｈｚ）
　［実施例４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　実施例１、そして実施例２と同等の操作により別途、フルオラール／フッ化水素の混合物を調製した。その混合物の一部から滴定により、フッ化水素含量、塩化水素含量、そして有機物含量を算出すると、フッ化水素：４２重量％、有機物：５８重量％、塩化水素：未検出であった。前記のフルオラール（５８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）／フッ化水素（２０８ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物９．９ｇを温度計と攪拌機を備え付けた１００ｍｌのＳＵＳ製反応器に仕込み、フッ化水素を３５．２ｇ（１．７６ｍｍｏｌ、３０当量）追加して氷冷した。次いで、冷却下、発熱に注意しながらメタノールを５．６ｇ（１７５ｍｍｏｌ、３．０当量）添加し、反応を室温にて２４時間行った。反応後、反応液の一部をサンプリングし、それを樹脂製ＮＭＲチューブに採取し、19Ｆ－ＮＭＲの積分比より、目的物である式［３］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルは８４．３％、式［５］の１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチルメチルエーテルは未検出、その他は１５．７％であった。
　［実施例５］
　実施例１、そして実施例２と同等の操作により別途、フルオラール／フッ化水素の混合物を調製した。その混合物の一部から滴定により、フッ化水素含量、塩化水素含量、そして有機物含量を算出すると、フッ化水素：４３重量％、有機物：５７重量％、塩化水素：未検出であった。前記のフルオラール（５８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）／フッ化水素（２１７ｍｍｏｌ、３．７当量）の混合物１０．１ｇを温度計と攪拌機を備え付けた１００ｍｌのＳＵＳ製反応器に仕込み、フッ化水素を３５．２ｇ（１．７６ｍｍｏｌ、３０当量）追加して氷冷した。次いで、冷却下、発熱に注意しながらメタノールを３．８ｇ（１１７ｍｍｏｌ、２．０当量）、オルト蟻酸トリメチルを３．１ｇ（２９．４ｍｍｏｌ、０．５当量）、添加し、反応を室温にて２４時間行った。反応後、反応液の一部をサンプリングし、それを樹脂製ＮＭＲチューブに採取し、19Ｆ－ＮＭＲの積分比より、目的物である式［３］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルは８５．８％、式［５］の１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチルメチルエーテルは未検出、その他は１４．２％であった。
　[比較例１]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　温度計と冷却管コンデンサーを備えた２５０ｍｌのテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）反応器にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、実施例１にて得られたフルオラール含有の捕集液の一部を特別な処理を行うことなく、混合物として８０．９ｇ（フルオラール：４０５ｍｍｏｌ、１当量、フッ化水素：１．６２ｍｏｌ、４当量、塩化水素：２４４ｍｍｏｌ、０．６当量）を速やかに量り取った。次いで発熱に注意しながらオルトギ酸メチル４２．９ｇ（４０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その後、室温にて２時間攪拌後、水８０ｇを添加し、反応を停止した。反応液を２層分離することにより得た有機物に対して、１６重量％水酸化カリウム水溶液４０ｇを用いて洗浄を行い、再度、２層分離することにより有機物を２６．５ｇ回収した。回収した有機物をＧＣ分析に供すると、式［３］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルは６６．５％、式［５］の１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチルメチルエーテルは２１．９％であった。
［物性データ］
１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチルメチルエーテル：
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．６４（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０８Ｈｚ）
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－８０．２１（３Ｆ，ｓ）
　[比較例２]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　温度計と攪拌機を備えた１００ｍｌのＳＵＳ製反応器に対して、実施例１にて得られたフルオラール含有の捕集液の一部を特別な処理を行うことなく、混合物として８．５ｇ（フルオラール：４２．５ｍｍｏｌ、１当量、フッ化水素：１７０ｍｍｏｌ、４当量、塩化水素：２５．６ｍｍｏｌ、０．６当量）を速やかに量り取った。次いで、フッ化水素を２３．８ｇ（１．１９ｍｏｌ、２８当量）添加して氷冷した。冷却下、発熱に注意しながらメタノールを４．２ｇ（１３２ｍｍｏｌ、３．１当量）添加し、反応を室温にて２４時間行った。反応後、反応液の一部をサンプリングし、それを樹脂製ＮＭＲチューブに採取し、19Ｆ－ＮＭＲの積分比より、目的物である式［３］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルは５１．３％、式［５］の１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチルメチルエーテルは３２．８％、その他は１５．９％であった。
　本発明で対象とする１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルは、吸入麻酔剤（デスフルラン）の重要中間体として利用できる。

Claims (8)

  1. 　以下の３工程を含む、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルの製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、Ｍｅはメチル基を表す。]
    第１工程：気相中、触媒の存在下、式［１］で表されるクロラール（２，２，２－トリクロロアセトアルデヒド）をフッ化水素と反応させることにより、式［２］で表されるフルオラール（２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド）と、フッ化水素と、塩化水素とを含む反応混合物を得る工程。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     第２工程：第１工程で得られた該反応混合物から塩化水素を除去する工程。
    第３工程：第２工程で得られた該反応混合物に対してメタノール及びフッ化水素を反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルを得る工程。
  2. 　第１工程における触媒が、クロム、チタン、マンガン、鉄、ニッケル、コバルト、マグネシウム、ジルコニウム、アルミニウム及びアンチモンからなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属化合物を金属酸化物もしくは活性炭に担持した金属化合物担持触媒である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　金属化合物が、金属のフッ化物、塩化物、フッ化塩化物、オキシフッ化物、オキシ塩化物、及びオキシフッ化塩化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属ハロゲン化物もしくは金属オキシハロゲン化物である、請求項２に記載の製造方法。
  4. 　金属酸化物もしくは活性炭が、アルミナ、ジルコニア、チタニア、クロミア及びマグネシアからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１乃至３の何れかに記載の製造方法。
  5. 　第２工程において、塩化水素を、蒸留により反応混合物から除去する工程を含む、請求項１乃至４の何れかに記載の製造方法。
  6. 　反応混合物中の塩化水素濃度を５％以下となるように蒸留を行う、請求項５に記載の製造方法。
  7. 　第３工程における反応を、有機溶媒を用いることなく行う、請求項１乃至６の何れかに記載の製造方法。
  8. 　第３工程における反応を、メタノールと共に、またはメタノールに代えて、式［４］で表されるオルト蟻酸トリメチルの存在下で行う、請求項１乃至７の何れかに記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｍｅはメチル基を表す。］
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