CN110114679B - 胶乳粒子分散液的保管方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够抑制分散液中的凝集体的经时产生，即便使用保管后的胶乳粒子也能够以高灵敏度检测靶物质的新型技术。本发明提供一种保管方法，其特征在于，是在容器中保管胶乳粒子分散液的方法，上述胶乳粒子分散液是体外诊断试剂用胶乳粒子分散而成的，上述体外诊断试剂用胶乳粒子含有聚合物且体积平均粒径为10～1000nm，上述聚合物含有相对于全部单体单元为70～100质量％的来自具有芳基的单体的单体单元，使从上述容器的内容积减去上述粒子分散液所占的体积而得的空隙部的体积的比例相对于上述容器的内容积为0～25％(v/v)而保管在容器中。

Description

胶乳粒子分散液的保管方法
技术领域
本发明涉及胶乳粒子分散液的保管方法、容器装分散液以及具备该容器装分散液的试剂盒。
背景技术
利用抗原抗体反应的免疫凝集法在临床检查、生物化学研究等各种领域中被广泛应用。尤其是以胶乳凝集法为代表的使用载体的免疫凝集法与不使用载体地检测凝集反应的方法相比，检测灵敏度等良好，因此成为免疫凝集法的主流。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000-81436号公报
发明内容
上述胶乳凝集法通常是对胶乳粒子分散于分散介质而得的胶乳粒子分散液中的胶乳粒子进行敏化并使用该敏化的胶乳粒子进行的。
然而，胶乳粒子分散液中的胶乳粒子有时因制造后的处理或保管环境的变化等而凝集(专利文献1)。凝集体一旦产生就难以再分散，产生了这样的凝集体的分散液即便用作诊断试剂也会检测出由凝集体引起的假阳性等，因此无法用作诊断试剂。
另外，通过胶乳凝集法进行的诊断根据胶乳的凝集而区分为阳性和阴性，因此，胶乳粒子被设计成即便与微量的靶物质(抗原等)结合也容易凝集。因此，如果通过胶乳粒子的设计变更等来提高分散性，则灵敏度有可能下降。
因此，本发明想要解决的课题在于提供能够抑制分散液中的凝集体的经时产生，即便使用保管后的胶乳粒子也能够以高灵敏度检测靶物质的新型技术。
因此，本发明人对胶乳粒子分散液中的凝集体的经时产生进行了深入研究，结果判明了在从容器的内容积减去胶乳粒子分散液所占的体积而得的空隙部的体积的比例与胶乳粒子分散液中的凝集体的经时产生之间存在一定的关联性。
而且，本发明人进一步进行了深入研究，结果发现通过以从容器的内容积减去胶乳粒子分散液所占的体积而得的空隙部的体积的比例成为0～25％(v/v)这样的特定比例的方式将胶乳粒子分散液保管在容器中，能够抑制分散液中的凝集体的经时产生，即便使用保管后的胶乳粒子，也能够以高灵敏度检测靶物质，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的＜1＞～＜11＞。
＜1＞一种保管方法(以下也称为本发明的保管方法)，其特征在于，是在容器中保管胶乳粒子分散液的方法，上述胶乳粒子分散液是体外诊断试剂用胶乳粒子分散而成的，上述体外诊断试剂用胶乳粒子含有聚合物且体积平均粒径为10～1000nm，上述聚合物含有相对于全部单体单元为70～100质量％的来自具有芳基的单体的单体单元，使从上述容器的内容积减去上述粒子分散液所占的体积而得的空隙部的体积的比例相对于上述容器的内容积为0～25％(v/v)而保管在容器中。
＜2＞根据＜1＞所述的保管方法，其中，在1～45℃的范围保管。
＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的保管方法，其中，上述粒子分散液在25℃时的pH为3～12。
＜4＞根据＜1＞～＜3＞中任一项所述的保管方法，其中，上述空隙部的体积的比例相对于上述容器的内容积为0～7.5％(v/v)。
＜5＞根据＜1＞～＜4＞中任一项所述的保管方法，其中，上述粒子分散液进一步含有阴离子表面活性剂。
＜6＞根据＜1＞～＜5＞中任一项所述的保管方法，其中，上述胶乳粒子的表面电荷量为0.15mmol/g以上。
＜7＞根据＜1＞～＜6＞中任一项所述的保管方法，其中，上述容器是具备收容部的容器，上述收容部收容上述粒子分散液并且富有随着上述粒子分散液的减少而发生萎缩变形的挠性。
＜8＞根据＜1＞～＜7＞中任一项所述的保管方法，其中，上述容器是具有将上述空隙部的体积的比例保持恒定的功能的容器。
＜9＞一种容器装分散液(以下也称为本发明的容器装分散液)，是在容器中收容胶乳粒子分散液而成的容器装分散液，上述胶乳粒子分散液是体外诊断试剂用胶乳粒子分散而成的，上述体外诊断试剂用胶乳粒子含有聚合物且体积平均粒径为10～1000nm，上述聚合物含有相对于全部单体单元为70～100质量％的来自具有芳基的单体的单体单元，从上述容器的内容积减去上述粒子分散液所占的体积而得的空隙部的体积的比例相对于上述容器的内容积为0～25％(v/v)。
＜10＞根据＜9＞所述的容器装分散液，其中，在0.8～100μm的粒径范围测定上述粒子分散液所含的粒子时的等效圆直径(个数基准)的CV值为50％以下。
＜11＞一种试剂盒(以下也称为本发明的试剂盒)，是用于通过胶乳凝集法进行的检体中的靶物质的检测的试剂盒，具备＜9＞或＜10＞所述的容器装分散液。
根据本发明的保管方法和容器装分散液，能够抑制分散液中的凝集体的经时产生，即便使用保管后的胶乳粒子，也能够以高灵敏度检测靶物质。
具体实施方式
〔保管方法〕
本发明的保管方法的特征在于，是在容器中保管胶乳粒子分散液的方法，上述胶乳粒子分散液是体外诊断试剂用胶乳粒子分散而成的，上述体外诊断试剂用胶乳粒子含有聚合物且体积平均粒径为10～1000nm，上述聚合物含有相对于全部单体单元为70～100质量％的来自具有芳基的单体的单体单元，使从上述容器的内容积减去上述粒子分散液所占的体积而得的空隙部的体积的比例(以下也称为“空隙率”)相对于上述容器的内容积为0～25％(v/v)而保管在容器中。
(空隙率)
本发明的保管方法是使空隙率相对于容器的内容积100％为0～25％(v/v)而保管在容器中。如果空隙率超过25％(v/v)，则凝集体的经时产生增加，使用保管后的胶乳粒子进行靶物质的检测时容易发生灵敏度下降。
作为上述空隙率，从提高本发明的期望的效果的观点考虑，优选为0～20％(v/v)，更优选为0～15％(v/v)，进一步优选为0～12.5％(v/v)，进一步优选为0～10％(v/v)，进一步优选为0～7.5％(v/v)，特别优选为0～5％(v/v)。特别是通过使空隙率为7.5％(v/v)以下或者5％(v/v)以下，能够飞跃性地提高本发明的期望的效果，即便在高温条件下长时间保管的情况下也不易产生凝集体。
应予说明，本发明的保管方法包括在未开封的容器中使空隙率为0～25％(v/v)而保管以及在开封后的容器中使空隙率为0～25％(v/v)而保管中的任一种。
在本发明的保管方法中，保管温度优选为1～45℃的范围，更优选为2～40℃的范围，进一步优选为2～30℃的范围，特别优选为3～27℃的范围，根据本发明的保管方法，即便保管温度为超过常温的温度(例如30℃以上)，也能够抑制凝集体的产生。
(体外诊断用胶乳粒子)
本发明中使用的粒子分散液所含的胶乳粒子含有聚合物，该聚合物含有来自具有芳基的单体(以下也称为单体(a))的单体单元。上述胶乳粒子可以为合成高分子系聚合物粒子，也可以为天然高分子系聚合物粒子。
作为单体(a)，可举出具有苯基的单体、具有萘基的单体，可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。作为具有苯基的单体，优选为苯乙烯系单体。作为具有苯基的单体的具体例，可举出苯乙烯、α-甲基苯乙烯、氨基苯乙烯、2-甲基苯乙烯、4-甲基苯乙烯、4-氯苯乙烯、4-乙烯基苯甲酸、二乙烯基苯、乙烯基甲苯等。另外，作为具有萘基的单体，优选为具有萘基的不饱和单体。作为具有萘基的单体的具体例，可举出1-乙烯基萘、2-乙烯基萘、(甲基)丙烯酸1-萘酯、(甲基)丙烯酸2-萘酯等。这些之中，作为单体(a)，优选为苯乙烯系单体，特别优选为苯乙烯。
来自单体(a)的单体单元的含量相对于全部单体单元为70～100质量％。如果该含量低于70质量％，则检测灵敏度大幅下降。从提高本发明的期望的效果的观点考虑，来自单体(a)的单体单元的含量相对于全部单体单元，优选为75～99.8质量％，更优选为80～99.5质量％，进一步优选为85～97质量％，特别优选为90～95质量％。
应予说明，聚合物中的各单体单元的含量可以通过NMR等来测定。
另外，上述聚合物可以含有来自除单体(a)以外的单体(以下也称为单体(b))的单体单元。
作为单体(b)，可举出(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸酐、巴豆酸、它们的盐等不饱和羧酸单体、不饱和羧酸酐单体或者它们的盐；2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、异戊二烯磺酸、苯乙烯磺酸、二乙烯基苯磺酸、2-甲基苯乙烯磺酸、4-甲基苯乙烯磺酸、它们的盐等不饱和磺酸单体或其盐；
(甲基)丙烯酰胺、N-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-异丙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酰基吗啉、N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺、N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺的甲基氯化铵、双丙酮丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺等(甲基)丙烯酰胺单体；
(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、(甲基)丙烯酸苄酯、(甲基)丙烯酸甘油酯、聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯等(甲基)丙烯酸酯单体；
丙烯醛等不饱和醛单体以及烯丙基胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮等，可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
这些之中，作为单体(b)，优选为不饱和羧酸单体、不饱和羧酸酐单体、不饱和磺酸单体或者它们的盐。应予说明，不饱和羧酸单体的盐、不饱和羧酸酐单体的盐、不饱和磺酸单体的盐没有特别限定，可举出钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐；铵盐等。
从提高本发明的期望的效果的观点考虑，来自单体(b)的单体单元的含量相对于全部单体单元优选为0～30质量％，更优选为0.2～25质量％，进一步优选为0.5～20质量％，进一步优选为3～15质量％，特别优选为5～10质量％。
另外，上述聚合物的含量相对于体外诊断试剂用胶乳粒子总质量优选为50～100质量％，更优选为70～100质量％，特别优选为90～100质量％。
含有上述聚合物的体外诊断试剂用胶乳粒子可以按照常规方法制造。具体而言，可举出使用热自由基产生剂进行聚合的方法。
作为热自由基产生剂，可举出过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、2,2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐等水溶性聚合引发剂；2,2’-偶氮双(异丁腈)、过氧化双(3,5,5-三甲基己酰)等油溶性聚合引发剂等。这些之中，从提高本发明的期望的效果的观点考虑，优选为水溶性聚合引发剂，更优选为过硫酸钾等过硫酸盐。从提高本发明的期望的效果的观点考虑，热自由基产生剂的使用量相对于全部单体的合计100质量份，优选为0.01～10质量份，更优选为0.1～5质量份，特别优选为0.5～2质量份。
本发明中使用的粒子分散液所含的胶乳粒子的体积平均粒径为10～1000nm。从本发明的期望的效果、制造成本的观点考虑，体积平均粒径优选为20～750nm，更优选为50～500nm。
本说明书中，体积平均粒径是指通过动态光散射法测定的体积平均粒径，可以使用Nanotrac粒度分布测定装置UPA-EX150(日机装(株)社制)、ALV5000(ALV公司制)、FPAR-1000(大塚电子株式会社制)、Zetasizer系列(Malvern公司制)等粒度分布测定装置测定。应予说明，体积平均粒径也可以通过如下方法测定，即将粒子分散液进行离心分离，使凝集体沉降后，使用其上清液并用上述粒度分布测定装置测定。
从提高本发明的期望的效果的观点考虑，作为本发明中使用的粒子分散液所含的胶乳粒子的表面电荷量，优选为0～20mmol/g，更优选为0.01～10mmol/g，进一步优选为0.15～5mmol/g，特别优选为0.2～2.5mmol/g。特别是通过使表面电荷量为0.15mmol/g以上或者0.2mmol/g以上，能够飞跃性地提高本发明的期望的效果，即便在高温条件下长时间保管的情况下也不易产生凝集体。
本说明书中表面电荷量是在用电位差滴定装置测定时，利用得到的电导率曲线的切线求出所滴定的硫酸量而算出的值。可以使用Titrino系列(Metrohm公司制)、TITRA-A16(平沼产业(株)公司制)、AT-710M(京都电子工业(株)公司制)等电位差滴定装置测定。
胶乳粒子可以为担载了能够与靶物质结合的物质的粒子，也可以为未担载能够与靶物质结合的物质的粒子。即，本发明中，胶乳粒子包括下述粒子中的任一种：可通过物理吸附担载能够与靶物质结合的物质的未担载的胶乳粒子、通过物理吸附担载了能够与靶物质结合的物质的胶乳粒子、可通过化学结合担载能够与靶物质结合的物质的未担载的胶乳粒子、通过化学结合担载了能够与靶物质结合的物质的胶乳粒子。其中，从提高本发明的期望的效果的观点考虑，优选未担载的胶乳粒子。应予说明，可通过物理吸附担载能够与靶物质结合的物质的未担载的胶乳粒子、通过物理吸附担载了能够与靶物质结合的物质的胶乳粒子通常在分散液中容易产生凝集体，但根据本发明的保管方法，即便在使用这样的胶乳粒子的情况下也能够抑制凝集体的经时产生。
作为能够与靶物质结合的物质，优选为相对于靶物质的抗原或抗体。例如可举出受体、酶、血液蛋白、传染病相关抗原、微生物、病毒、激素、环境相关物质(例如环境激素等)等抗原；相对于这些抗原的抗体等。该抗体只要具有对特定抗原的结合性即可，也包括抗体的片段。
具体而言，可举出抗(抗纤溶酶)抗体、抗D二聚体抗体、抗FDP抗体、抗tPA抗体、抗(凝血酶·抗凝血酶复合物)抗体、抗FPA抗体等凝固纤溶相关检查用抗体或者相对于该抗体的抗原；抗BFP抗体、抗CEA抗体、抗AFP抗体、抗TSH抗体、抗铁蛋白抗体、抗CA19-9抗体等肿瘤相关检查用抗体或者相对于该抗体的抗原；抗载脂蛋白抗体、抗β2-微球蛋白抗体、抗α1-微球蛋白抗体、抗免疫球蛋白抗体、抗CRP抗体等血清蛋白相关检查用抗体或者相对于该抗体的抗原；抗HCG抗体等内分泌功能检查用抗体或者相对于该抗体的抗原；抗地高辛抗体、抗利多卡因抗体等药物分析用抗体或者相对于该抗体的抗原；HBs抗原、HCV抗原、HIV-1抗原、HIV-2抗原、HTLV-1抗原、支原体抗原、弓形虫抗原、链球菌溶血素O抗原等传染病相关检查用抗原或者相对于该抗原的抗体；DNA抗原、热变性人IgG等自身免疫相关检查用抗原或者相对于该抗原的抗体等。应予说明，抗体可以为多克隆抗体，也可以为单克隆抗体。
应予说明，能够与靶物质结合的物质向载体粒子(未担载粒子)的担载只要通过基于疏水-疏水相互作用的物理吸附法、使用水溶性碳二亚胺系缩合剂等的化学结合法等常规方法进行即可。
另外，胶乳粒子可以为涂布有封闭剂的胶乳粒子。封闭剂只要能够封闭非特异性反应就没有特别限定，可举出牛血清白蛋白等来自生物体的水溶性聚合物、经化学合成而得的水溶性聚合物等。
应予说明，封闭剂的涂布只要按照常规方法进行即可，即，使胶乳粒子分散于含有封闭剂的溶液中后，进行离心分离，除去上清液，利用水或者缓冲液再次使胶乳粒子再分散等。
胶乳粒子的含量(固体成分换算)相对于粒子分散液总量，优选为0.001质量％以上，更优选为0.005质量％以上，进一步优选为0.01质量％以上，进一步优选为0.05质量％以上，特别优选为0.1质量％以上，另外，优选为50质量％以下，更优选为40质量％以下，进一步优选为30质量％以下，进一步优选为20质量％以下，进一步优选为15质量％以下，特别优选为10质量％以下。
(分散介质)
本发明中使用的粒子分散液中的分散介质只要是能够使体外诊断试剂用胶乳粒子分散的分散介质即可。例如可举出水性介质。
作为水性介质，优选为含有水的介质。水的含量相对于水性介质总量优选为40～100质量％，更优选为60～100质量％，进一步优选为80～100质量％，特别优选为90～100质量％。
另外，水性介质可以为GOOD’s缓冲液、TRIS缓冲液、磷酸缓冲液、甘氨酸缓冲液、氨缓冲液等缓冲液。
应予说明，水性介质除水、缓冲液以外，还可以含有甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇。
作为分散介质的含量，相对于粒子分散液总量，优选为50～99.9质量％，更优选为70～99.9质量％，进一步优选为80～99.9质量％，特别优选为85～99.9质量％。
(表面活性剂)
另外，作为本发明中使用的粒子分散液，除上述各成分以外，从提高本发明的期望的效果的观点考虑，优选还含有表面活性剂。表面活性剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。作为表面活性剂，可举出阴离子表面活性剂、非离子性表面活性剂。这些之中，从提高本发明的期望的效果的观点考虑，优选为阴离子表面活性剂，更优选为十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸锂等硫酸酯型阴离子表面活性剂；N-月桂酰肌氨酸钠等羧酸型阴离子表面活性剂，进一步优选为硫酸酯型阴离子表面活性剂，特别优选为十二烷基硫酸钠。通过使用这样的表面活性剂，能够飞跃性地提高本发明的期望的效果，即便在高温条件下长时间保管的情况下也不易产生凝集体。
从提高本发明的期望的效果的观点考虑，表面活性剂的含量相对于粒子分散液总量，优选为0～10质量％，更优选为0.01～1质量％。
(pH)
从提高本发明的期望的效果的观点考虑，本发明中使用的粒子分散液在25℃时的pH优选为3～12的范围，更优选为5～11的范围，进一步优选为7～10的范围，进一步优选为大于7且为9以下的范围，特别优选为8～9的范围。
(容器)
本发明中使用的容器的形状只要能够收容本发明中使用的粒子分散液就没有特别限定，例如可举出瓶、袋、管、罐、杯等形状。应予说明，这些容器均可通过公知的方法来制造，另外，也可以使用市售品。
另外，容器的材质没有特别限定，本发明中使用的粒子分散液直接接触的部位优选由玻璃、树脂等金属溶出少的材质构成。这样的材质的容器可以通过日本特开昭59-035043号公报等公知的方法制造。上述树脂没有特别限定，可以为单一种类的单体的聚合物，也可以为2种以上的单体的共聚物，优选为聚烯烃系树脂。具体而言，可举出聚乙烯(低密度聚乙烯等)、聚丙烯、环状聚烯烃、聚四氟乙烯、乙烯·丙烯共聚物、乙烯·α-烯烃共聚物等，可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。另外，可以由这些树脂的单层构成，也可以将这些树脂层叠多层。
作为本发明中使用的容器，从容易调整成期望的空隙率的观点考虑，优选为具备收容部的容器(以下也称为容器A)，该收容部收容粒子分散液并且富有随着粒子分散液的减少而发生萎缩变形的挠性，从输送性的观点考虑，更优选为具备上述收容部(内容器)和内装该内容器的外容器的容器。另外，优选为具备将收容部的开口部进行开闭的盖体。
作为容器A，可举出以下的容器(1)和(2)，优选为容器(2)。
(容器(1))
(1)具备下述部件的容器：收容粒子分散液并且富有随着粒子分散液的减少而发生萎缩变形的挠性的内容器，包围该内容器的外周的外容器，以及兼作上述内容器的开口部的盖体和上述外容器的开口部的盖体的外盖体。
作为容器(1)，优选上述内容器可从上述外容器自由脱离地收纳的容器。另外，作为上述内容器，可举出挠性衬里或袋，优选由上述树脂形成。另外，作为容器(1)，优选为利用盖或罩等保持结构将上述内容器固定在外容器内的规定的位置的容器。
另外，上述外容器优选具备刚性或半刚性，更优选为罐型的容器。例如可举出由上述树脂、金属形成的容器。
作为这样的容器(1)，可举出TOHO SHEET&FRAME株式会社制的NOWPAK(注册商标)等。
(容器(2))
(2)具有将空隙部的体积的比例保持恒定的功能的容器。
作为这样的容器，例如可举出以利用空气阀、止回阀等防止气体流入收容部内部等而将空隙部的体积的比例保持恒定的方式构成的容器。另外，容器(2)的优选的形状为瓶、袋。
作为容器(2)，从容易调整成期望的空隙率、输送性也优异的观点考虑，优选为以下的容器(2-1)。
(2-1)具备具有内容器和外容器的容器主体的容器，该内容器收容粒子分散液并且富有随着粒子分散液的减少而发生萎缩变形的挠性，该外容器内装该内容器并且在与内容器之间形成有吸入外部空气的吸气孔。
作为容器(2-1)，具体而言，可举出具备下述部件的排出容器：容器主体，具有收容粒子分散液并且富有随着粒子分散液的减少而发生萎缩变形的挠性的内容器和内装该内容器并且在与内容器之间形成有吸入外部空气的吸气孔的外容器；排出盖，安装于该容器主体的口部并形成有排出粒子分散液的排出口；将外部与上述吸气孔连通的外部空气导入孔；切换该外部空气导入孔与上述吸气孔的连通及其断开的空气阀部。
作为这样的容器(2)，可举出日本特开2010-179961号公报、日本特开2011-219115号公报、日本特开2013-147295号公报、日本特开2015-155333号公报、国际公开第2009/078196号小册子等中记载的容器。
应予说明，将胶乳粒子分散液收容于容器的方法没有特别限定，只要根据容器的形状等按照常规方法收容即可。
然后，根据本发明的保管方法，能够抑制分散液中的凝集体的经时产生，即便使用保管后的胶乳粒子，也能够以高灵敏度检测靶物质。
作为保管后的分散液，在0.8～100μm的粒径范围测定分散液所含的粒子时的等效圆直径(个数基准)的众数直径(最频直径)优选为0～1.3μm，更优选为0～1.2μm，进一步优选为0～1.0μm，进一步优选为0～0.8μm，特别优选为0(未检测出)。
本说明书中众数直径(最频直径)是指通过流式图像解析法测定的众数直径(最频直径)，具体而言，是指使用FPIA-3000(Sysmex公司制)等粒径·形状分析装置与实施例同样地测定而得的值。
另外，作为保管后的分散液，在0.8～100μm的粒径范围测定分散液所含的粒子时的上述等效圆直径(个数基准)的CV值(变异系数)优选为50％以下，更优选为30％以下。应予说明，下限值例如为1％。
应予说明，CV值(变异系数)只要使用上述粒径·形状分析装置与实施例同样地测定即可。
〔容器装分散液〕
本发明的容器装分散液的特征在于，是在容器中收容胶乳粒子分散液而成的容器装分散液，上述胶乳粒子分散液是体外诊断试剂用胶乳粒子分散而成的，上述体外诊断试剂用胶乳粒子含有聚合物且体积平均粒径为10～1000nm，上述聚合物含有相对于全部单体单元为70～100质量％的来自具有芳基的单体的单体单元，从上述容器的内容积减去上述粒子分散液所占的体积而得的空隙部的体积的比例相对于上述容器的内容积为0～25％(v/v)。
除本发明的容器装分散液中的胶乳粒子分散液、容器、空隙率以外，在0.8～100μm的粒径范围测定分散液所含的粒子时的等效圆直径(个数基准)的众数直径(最频直径)、CV值(变异系数)也优选与上述的保管方法同样。
〔试剂盒〕
本发明的试剂盒是用于通过胶乳凝集法进行的检体中的靶物质的检测的试剂盒，具备本发明的容器装分散液。在该试剂盒中具备时，作为胶乳粒子分散液，优选为担载了能够与靶物质结合的物质的胶乳粒子分散而成的分散液。
本发明的试剂盒除上述容器装分散液(也称为第2试剂)以外，还可以具备含有选自封闭剂和免疫凝集促进剂中的1种以上的试剂(也称为第1试剂)。作为封闭剂、免疫凝集促进剂，可举出牛血清白蛋白等来自生物体的水溶性聚合物、经化学合成而得的水溶性聚合物等。另外，第1试剂可以含有与上述同样的水性介质。
另外，本发明的试剂盒除上述第1试剂和第2试剂以外，还可以具备阳性对照、阴性对照、血清稀释液等。阳性对照、阴性对照的介质除不含靶物质的血清、生理盐水以外，还可以为溶剂。作为该溶剂，可举出上述水性介质。
本发明的试剂盒与通常的用于通过胶乳凝集法进行的检体中的靶物质的检测的试剂盒同样，能够用于靶物质的检测方法。另外，也可以按照常规方法测定靶物质的浓度。本发明的试剂盒作为胶乳免疫凝集比浊法用试剂盒有用。
实施例
以下，举出实施例对本发明进行详细说明，但本发明不限于这些实施例。
[制备例1A(胶乳粒子分散液的制备)]
将苯乙烯25质量份、水400质量份、十二烷基苯磺酸钠0.06质量份、碳酸氢钠0.035质量份和过硫酸钾0.7质量份装入容量2升的带搅拌机的玻璃烧瓶中，在氮气氛下，在80℃进行2小时聚合反应。接下来，加入十二烷基苯磺酸钠0.2质量份，用2小时滴加苯乙烯75质量份后，进一步在80℃进行4小时聚合反应，由此得到体积平均粒径为355nm的粒子(以下称为“粒子1”)。应予说明，体积平均粒径利用Nanotrac粒度分布测定装置UPA-EX150(日机装(株)公司制)测定(制备例中以下相同)。通过透析将得到的粒子1纯化，制备粒子1的水分散液(25℃时的pH为9，固体成分浓度10质量％)。
[制备例2A(胶乳粒子分散液的制备)]
将过硫酸钾的使用量变更为0.5质量份，除此之外，进行与制备例1A同样的操作，得到体积平均粒径为350nm的粒子(以下称为“粒子2”)。通过透析将得到的粒子2纯化，制备粒子2的水分散液(25℃时的pH为9，固体成分浓度10质量％)。
[制备例3A(胶乳粒子分散液的制备)]
通过透析将制备例2A中得到的粒子2纯化后，加入十二烷基硫酸钠2质量％水溶液，制备粒子2的水分散液(25℃时的pH为9，固体成分浓度10质量％，十二烷基硫酸钠浓度0.5质量％)。
[制备例4A(胶乳粒子分散液的制备)]
将过硫酸钾的使用量变更为0.3质量份，除此之外，进行与制备例1A同样的操作，得到体积平均粒径为350nm的粒子(以下称为“粒子3”)。通过透析将得到的粒子3纯化后，加入十二烷基硫酸钠2质量％水溶液，制备粒子3的水分散液(25℃时的pH为9，固体成分浓度10质量％，十二烷基硫酸钠浓度0.5质量％)。
[制备例5A(胶乳粒子分散液的制备)]
将苯乙烯25质量份、水400质量份、十二烷基苯磺酸钠0.06质量份、碳酸氢钠0.035质量份和过硫酸钾0.5质量份装入容量2升的带搅拌机的玻璃烧瓶中，在氮气氛下，在80℃进行2小时聚合反应。接下来，加入十二烷基苯磺酸钠0.2质量份，用2小时滴加苯乙烯68质量份、甲基丙烯酸7质量份后，进一步在80℃进行4小时聚合反应，由此得到体积平均粒径为355nm、表面电荷量为0.2mmol/g的粒子(以下称为“粒子4”)。应予说明，表面电荷量利用电位差滴定装置(Metrohm公司制的794Basic Titrino)测定(制备例中以下相同)。通过透析将得到的粒子4纯化，制备粒子4的水分散液(25℃时的pH为9，固体成分浓度10质量％)。
[制备例6A(胶乳粒子分散液的制备)]
将甲基丙烯酸的使用量变更为3.5质量份，除此之外，进行与制备例5A同样的操作，得到体积平均粒径为350nm、表面电荷量为0.1mmol/g的粒子(以下称为“粒子5”)。通过透析将得到的粒子5纯化，制备粒子5的水分散液(25℃时的pH为9，固体成分浓度10质量％)。
[制备例7A(胶乳粒子分散液的制备)]
将甲基丙烯酸的使用量变更为1.8质量份，除此之外，进行与制备例5A同样的操作，得到体积平均粒径为350nm、表面电荷量为0.05mmol/g的粒子(以下称为“粒子6”)。通过透析将得到的粒子6纯化，制备粒子6的水分散液(25℃时的pH为9，固体成分浓度10质量％)。
[制备例8A(胶乳粒子分散液的制备)]
通过透析将制备例6A中得到的粒子5纯化后，利用盐酸调节pH，制备25℃时的pH为5、固体成分浓度为10质量％的粒子5的水分散液。
[制备例9A(胶乳粒子分散液的制备)]
通过透析将制备例6A中得到的粒子5纯化后，利用盐酸调整pH，制备25℃时的pH为3、固体成分浓度为10质量％的粒子5的水分散液。
[实施例1～8和比较例1～4(胶乳粒子分散液的保管)]
将制备例1A～9A中得到的胶乳粒子分散液分别以成为下述表1所示的空隙率的方式收容于容器，在表1所示的保管条件下进行保管。应予说明，空隙率由所收容的胶乳粒子分散液的体积和容器的内容积算出。
[表1]
Figure BDA0002106251790000141
表1中的各符号如下所示。
St：来自苯乙烯的单体单元的含量
MA：来自甲基丙烯酸的单体单元的含量
SDS：十二烷基硫酸钠
PE瓶：聚乙烯瓶(方型，内容量500mL)
瓶K：Kikkoman(株)公司制“任何时候都新鲜的鲜榨生酱油”的瓶，抽出酱油，充分清洗后填充粒子分散液。
袋Y：YAMASA酱油(株)公司制“鲜度的一滴”的袋，抽出酱油，充分清洗后填充粒子分散液。
[试验例1显微镜观察]
在各实施例和比较例的保管结束后，通过振荡容器将粒子分散液充分搅拌后，将粒子分散液10μL滴到载玻片上，用光学显微镜(Carton Optical公司制CS系列，倍率：400倍)进行观察，按照以下的基准进行评价。将结果示于表2。
(评价基准)
AA：无法确认到凝集体
A：仅略微确认到凝集体
B：明显确认到凝集体
C：确认到很多大的凝集体
[试验例2粒径测定]
在各实施例和比较例的保管结束后，通过振荡将粒子分散液充分搅拌后，称量粒子分散液500μL，使用粒径·形状分析装置FPIA-3000(Sysmex公司制)并通过流式图像解析法对该分散液所含的粒子测定在0.8～100μm的粒径范围的等效圆直径(个数基准)的众数直径(最频直径)。将结果示于表2。可以说众数直径的值越小，越能够抑制一次粒子的凝集体(二次粒子)的经时产生。
[试验例3CV值测定]
对于实施例8和比较例3中保管的粒子分散液，在试验例2中用FPIA-3000(Sysmex公司制)评价粒子分散液时，测定等效圆直径(个数基准)的CV值。将结果示于表2。可以说CV值越小，越能够抑制一次粒子的凝集体(二次粒子)的经时产生。
[表2]
Figure BDA0002106251790000161
根据表2的结果，可知以空隙率成为0～25％(v/v)的方式保管在容器中时(实施例1～8)，能够抑制分散液中的凝集体的经时产生。
[制备例1-1B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过实施例1的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。具体的步骤如下。
用50mM TRIS缓冲液(pH7.4)将通过实施例1的保管方法保管后的粒子分散液(固体成分浓度10质量％)稀释成10倍。另一方面，用50mM TRIS缓冲液(pH7.4)将抗人CRP抗体的水溶液(10mg/mL)稀释成2倍。
接下来，将上述粒子分散液的稀释液6容量份和上述抗人CRP抗体的稀释液1容量份混合，在37℃搅拌1小时后，通过离心除去上清液。接下来，添加含有2％(w/v)的BSA的50mM TRIS缓冲液(pH7.4)7.5容量份，在25℃进行1小时搅拌。进一步添加含有1％(w/v)的BSA的50mM TRIS缓冲液(pH7.4)进行稀释，由此制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[制备例1-2B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过实施例2的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。具体的步骤如下。
用50mM TRIS缓冲液(pH7.4)将通过实施例2的保管方法保管后的粒子分散液(固体成分浓度10质量％)稀释成10倍。另一方面，用50mM TRIS缓冲液(pH7.4)将抗人CRP抗体的水溶液(10mg/mL)稀释成2倍。
接下来，将上述粒子分散液的稀释液6容量份和上述抗人CRP抗体的稀释液1容量份混合，在37℃搅拌1小时后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的1质量％水溶液0.025容量份，进一步在37℃搅拌1小时后，通过离心除去上清液。接下来，添加含有2％(w/v)的BSA的50mM TRIS缓冲液(pH7.4)7.5容量份，在25℃进行1小时搅拌。进一步添加含有1％(w/v)的BSA的50mM TRIS缓冲液(pH7.4)进行稀释，由此制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[制备例1-3B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过实施例3的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。
即，将通过实施例1的保管方法保管后的粒子分散液变更为通过实施例3的保管方法保管后的粒子分散液，除此之外，进行与制备例1-1B同样的操作，制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[制备例1-4B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过实施例4的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。
即，将通过实施例2的保管方法保管后的粒子分散液变更为通过实施例4的保管方法保管后的粒子分散液，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的1质量％水溶液的使用量变更为0.05容量份，除此之外，进行与制备例1-2B同样的操作，制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[制备例1-5B和制备例1-6B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过实施例5、6的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。
即，将通过实施例1的保管方法保管后的粒子分散液变更为通过实施例5的保管方法保管后的粒子分散液或者通过实施例6的保管方法保管后的粒子分散液，除此之外，分别进行与制备例1-1B同样的操作，制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[制备例1-7B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过实施例7的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。
即，将通过实施例2的保管方法保管后的粒子分散液变更为通过实施例7的保管方法保管后的粒子分散液，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的1质量％水溶液的使用量变更为0.1容量份，除此之外，进行与制备例1-2B同样的操作，制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[制备例1-8B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过实施例8的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。
即，将通过实施例1的保管方法保管后的粒子分散液变更为通过实施例8的保管方法保管后的粒子分散液，除此之外，进行与制备例1-1B同样的操作，制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[制备例2-1B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过比较例1的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。
即，将通过实施例1的保管方法保管后的粒子分散液变更为通过比较例1的保管方法保管后的粒子分散液，除此之外，进行与制备例1-1B同样的操作，制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[制备例2-2B和制备例2-3B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过比较例2、3的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。
即，将通过实施例2的保管方法保管后的粒子分散液变更为通过比较例2的保管方法保管后的粒子分散液或者通过比较例3的保管方法保管后的粒子分散液，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的1质量％水溶液的使用量变更为0.05容量份，除此之外，进行与制备例1-2B同样的操作，制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[制备例2-4B(敏化胶乳粒子分散液的制备)]
用抗人CRP抗体使通过比较例4的保管方法保管后的胶乳粒子敏化，制备敏化胶乳粒子分散液。
即，将通过实施例1的保管方法保管后的粒子分散液变更为通过比较例4的保管方法保管后的粒子分散液，除此之外，进行与制备例1-1B同样的操作，制备敏化胶乳粒子分散液(固体成分浓度0.1质量％)。
[试验例3免疫胶乳凝集测定]
使用上述制备的各敏化胶乳粒子分散液，在下述所示的测定条件下进行免疫胶乳凝集测定。
即，将检体3μL和检体稀释液100μL加入到测定池中，向其中加入检体稀释液100μL并搅拌后，保持5分钟。其后，加入表3所示的敏化胶乳粒子分散液100μL并搅拌，测量从该搅拌开始经过8秒时的吸光度与经过300秒时的吸光度的差(以下称为“Δ吸光度”)。将结果示于表3。
<测定条件>
·测定装置：日立7180型自动分析装置
·测定波长：570nm
·测定温度：37℃
·检体：60mg/dL的CRP标准液
·检体稀释液：含有1％(w/v)的BSA的50mM TRIS缓冲液(pH7.4)
[表3]
敏化胶乳粒子分散液 Δ吸光度
实施例1 1-1B 2500
实施例2 1-2B 1400
实施例3 1-3B 1100
实施例4 1-4B 1200
比较例1 2-1B 300
比较例2 2-2B 800
比较例3 2-3B 600
实施例5 1-5B 2600
实施例6 1-6B 2700
实施例7 1-7B 2500
实施例8 1-8B 2200
比较例4 2-4B 600
根据表3的结果，可知以空隙率成为0～25％(v/v)的方式保管在容器中时(实施例1～8)，即便使用保管后的胶乳粒子，也能够以高灵敏度检测靶物质。
另外，除在敏化前不保管以外，与上述同样地制备各敏化胶乳粒子分散液，在敏化后，与实施例1～8、比较例1～4同样地保管后，进行吸光度测定，结果显示与表3的结果同样的趋势。

Claims (12)

1.一种保管方法，其特征在于，是在容器中保管胶乳粒子分散液的方法，所述胶乳粒子分散液是体外诊断试剂用胶乳粒子分散而成的，所述体外诊断试剂用胶乳粒子含有聚合物且体积平均粒径为10～1000nm，所述聚合物含有相对于全部单体单元为70～100质量%的来自具有芳基的单体的单体单元，
使从所述容器的内容积减去所述粒子分散液所占的体积而得的空隙部的体积的比例相对于所述容器的内容积为0～20%（v／v）而保管在容器中，
所述容器是具备收容部的容器，所述收容部收容所述粒子分散液并且富有随着所述粒子分散液的减少而发生萎缩变形的挠性，
所述胶乳粒子的含量以固体成分换算计相对于粒子分散液总量为0.05质量%～20质量%。
2.根据权利要求1所述的保管方法，其中，在1～45℃的范围保管。
3.根据权利要求1或2所述的保管方法，其中，所述粒子分散液在25℃时的pH为3～12。
4.根据权利要求1或2所述的保管方法，其中，所述空隙部的体积的比例相对于所述容器的内容积为0～7.5%（v／v）。
5.根据权利要求1或2所述的保管方法，其中，所述粒子分散液进一步含有阴离子表面活性剂。
6.根据权利要求1或2所述的保管方法，其中，所述胶乳粒子的表面电荷量为0.15mmol／g以上。
7.根据权利要求1或2所述的保管方法，其中，所述胶乳粒子为使用水溶性聚合引发剂进行聚合而得的粒子。
8.根据权利要求1或2所述的保管方法，其中，所述容器是具备所述收容部作为内容器，且具备包围该内容器的外周的外容器以及兼作所述内容器的开口部的盖体和所述外容器的开口部的盖体的外盖体的容器。
9.根据权利要求1或2所述的保管方法，其中，所述容器是具有将所述空隙部的体积的比例保持恒定的功能的容器。
10.根据权利要求9所述的保管方法，其中，所述容器是具备容器主体、排出盖、外部空气导入孔和空气阀部的排出容器，
所述容器主体具有所述收容部作为内容器，且具有内装有该内容器，并且在与所述内容器之间形成有吸入外部空气的吸气孔的外容器，
所述排出盖安装于所述容器主体的口部并形成有排出所述粒子分散液的排出口，
所述外部空气导入孔将外部与所述吸气孔连通，
所述空气阀部切换所述外部空气导入孔与所述吸气孔的连通和其断开。
11.一种容器装分散液，是在容器中收容胶乳粒子分散液而成的容器装分散液，所述胶乳粒子分散液是体外诊断试剂用胶乳粒子分散而成的，所述体外诊断试剂用胶乳粒子含有聚合物且体积平均粒径为10～1000nm，所述聚合物含有相对于全部单体单元为70～100质量%的来自具有芳基的单体的单体单元，
从所述容器的内容积减去所述粒子分散液所占的体积而得的空隙部的体积的比例相对于所述容器的内容积为0～20%（v／v），
所述容器是具备收容部的容器，所述收容部收容所述粒子分散液并且富有随着所述粒子分散液的减少而发生萎缩变形的挠性，
所述胶乳粒子的含量以固体成分换算计相对于粒子分散液总量为0.05质量%～20质量%。
12.一种试剂盒，是用于通过胶乳凝集法进行的检体中的靶物质的检测的试剂盒，具备权利要求11所述的容器装分散液。
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