CN110038069B - 一种沉香配方颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沉香配方颗粒剂及其制备方法，该方法包括以下步骤：步骤一：以沉香为原料破碎，用二氧化碳超临界方法萃取得沉香挥发油；步骤二：将提取挥发油后的沉香药渣以水提取，浓缩，得沉香浸膏；步骤三：将沉香挥发油用β‑环糊精包合，得沉香挥发油的β‑环糊精包合物；步骤四：将糊精与沉香浸膏、沉香挥发油的β‑环糊精包合物混合均匀，制粒，干燥。本发明制的沉香配方颗粒剂每克含量相当于生药量2.4克，颗粒中沉香四醇含量介于2.3％‑2.6％之间。本发明工艺设计合理，制备得到的沉香配方颗粒沉香四醇含量高，稳定性好。

Description

一种沉香配方颗粒剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药领域，具体涉及一种沉香配方颗粒剂及其制备方法。
背景技术
沉香为瑞香科植物白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Gilg或沉香Aquilariaagallocha Roxb.含有树脂的木材。具有行气止痛，温中止呕，纳气平喘之功效，临床上用于胸腹胀闷疼痛，胃寒呕吐呕逆，肾虚气逆喘急治疗。中药配方颗粒剂以中药饮片为基础进行调配，经提取、浓缩、干燥、制粒的新型中药剂型，作为是中药饮片在中医药使用的一种补充形式，是中药传统汤剂的一个重大突破。目前中药配方颗粒以免煎易服、方便携带、安全卫生等优点逐渐被广泛接受。现有的沉香大多和其它药味共煎，后下，煎煮时间过短，不能达到沉香的最佳提取工艺要求，对沉香中有效成分的溶出率不高。因此，本发明以沉香为基础制备配方颗粒剂，并通过大量实验优化其成型工艺，提供一种活性成分含量高，符合配方颗粒剂需求的沉香配方颗粒剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于通过大量实验筛选出最佳的提取工艺，提供一种有效成分含量高，符合配方颗粒剂需求，工艺设计合理，可保证临床疗效的沉香配方颗粒剂的制备方法。本发明另外一个目的是提供该沉香配方颗粒的质量检测方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种沉香配方颗粒剂，它是通过以下方法制备得到的：
步骤一：以沉香(白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Gilg或沉香Aquilariaagallocha Roxb.)为原料破碎，萃取沉香挥发油；
步骤二：将提取挥发油后的沉香药渣，加沉香药渣8～10倍体积量水，加热回流提取1～3小时，过滤，残渣再加8～10倍量水，提取1～3小时，过滤，残渣再加8～10倍体积量水，提取1～3小时，合并提取液，浓缩相对密度至1.20-1.30g/ml的沉香浸膏(50℃)；
步骤三：将沉香挥发油与其6-8倍重量的β-环糊精、20-30倍的纯化水混合均匀后，用狭缝缝隙为5-10微米的胶体磨研磨30-40分钟，进行挥发油包合，得沉香挥发油的β-环糊精包合物；
步骤四：将糊精与步骤二制备的沉香浸膏、步骤三制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物混合均匀，用体积浓度95％乙醇润湿，制成软材，过24目筛制粒，置于60～80℃烘箱中干燥1～2小时。
作为优选方案，本发明所述的一种沉香配方颗粒剂的制备方法，包括步骤如下：
步骤一：以沉香(白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Gilg或沉香Aquilariaagallocha Roxb.)为原料破碎过80目筛，用二氧化碳超临界方法(海安华达石油仪器有限公司，E420-40-48型，下同)萃取沉香挥发油，得挥发油的量为沉香投料量的1.0％-2.2％；
步骤二：将提取挥发油后的沉香药渣，加沉香药渣专利的8～10倍体积量水，加热回流提取1～3小时，过滤，沉香药渣再加8～10倍体积量水，提取1～3小时，过滤，沉香药渣再加8～10倍体积量水，提取1～3小时，合并提取液，浓缩相对密度至1.20-1.30g/ml的沉香浸膏(50℃)；
步骤三：将沉香挥发油与其重量6-8倍量的β-环糊精、20-30倍的纯化水混合均匀后，用狭缝缝隙为5-10微米的胶体磨研磨30-40分钟，进行挥发油包合，得沉香挥发油的β-环糊精包合物；
步骤四：将糊精与步骤二制备的沉香浸膏、步骤三制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物混合均匀，用体积浓度95％乙醇润湿，制成软材，过24目筛制粒，置于60～80℃烘箱中干燥1～2小时。
作为优选方案，以上所述的一种沉香配方颗粒剂的制备方法，包括步骤如下：
步骤一：以白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Gilg或沉香Aquilaria agallocha为原料破碎过80目筛，用二氧化碳超临界方法萃取沉香挥发油；
步骤二：将提取挥发油后的沉香药渣，加10倍体积量水，加热回流提取2次，每次2小时，提取后的药渣再以8倍体积量水，加热回流提取1小时，合并3次提取液，浓缩至相对密度为1.23g/ml(50℃)的沉香浸膏；
步骤三：将沉香挥发油11克与其重量8倍量的β-环糊精、30倍的纯化水混合均匀后，用狭缝缝隙为5微米的胶体磨研磨40分钟，进行挥发油包合，4℃静置冷藏24小时，滤过，沉淀水洗，40℃以下干燥；
步骤四：将糊精与步骤二制备的沉香浸膏、步骤三制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物混合均匀，用体积浓度95％乙醇润湿，制成软材，过24目筛制粒，置于60℃烘箱中干燥1小时。
作为优选方案，以上所述的一种沉香配方颗粒剂的制备方法，糊精与沉香浸膏和沉香挥发油的β-环糊精包合物混合物的质量比为3:10。
一、配方颗粒提取工艺筛选
1、二氧化碳超临界萃取工艺正交实验
二氧化碳超临界萃取沉香挥发油，控制CO2流量为306L/h(海安华达石油仪器有限公司，E420-40-48型，下同)，用正交试验法试验不同温度、压力、时间、物料粒度对萃取效果的影响。
萃取压力对萃取率的影响
称取沉香粉2kg，过80目筛，控制CO2流量为306L/h，在萃取温度40℃，萃取时间2小时，萃取压力分别为12、15、18、21Mpa时进行超临界CO2萃取，考察萃取压力对萃取率的影响。
萃取温度对萃取率的影响
称取沉香粉2kg，过80目筛，控制CO2流量为306L/h，在萃取压力18Mpa，萃取时间2小时，萃取温度分别为35，40，45，50℃时进行超临界CO2萃取，考察萃取温度对萃取率的影响。
萃取时间对萃取率的影响
称取沉香粉2kg，过80目筛，控制CO2流量为306L/h，在萃取温度40℃，萃取压力18Mpa，萃取时间1、1.5、2、2.5小时进行超临界CO2萃取，考察萃取时间对萃取率的影响。
物料粒度对萃取率的影响
将沉香粉分别过100、80、50、24目筛，各称取2kg，控制CO2流量为306L/h，在萃取温度40℃，萃取压力18Mpa，萃取时间2小时进行超临界CO2萃取，考察物料粒度对萃取率的影响。正交试验如下表1：
表1正交试验元素表
水平 萃取温度/℃ 萃取压力/Mpa 萃取时间/h 物料粒度/目
1 35 12 1 100
2 40 15 1.5 80
3 45 18 2 50
4 50 21 2.5 24
结果：
萃取压力对沉香精油萃取率的影响：通常情况下，萃取压力增加，会增加CO2密度，减少分子间传质距离，增加溶剂和溶质间的传质效率，萃取率升高，但当压力过大，CO2密度过大，黏度增加，影响传质效率，萃取率降低。
萃取温度对沉香精油萃取率的影响：萃取压力不变，温度升高，促进分子扩散，加大了萃取物在超临界CO2流体中的饱和蒸气压，提高了溶解度，萃取率相应提高，但当温度上升一定幅度，CO2流体密度下降，溶剂化效应下降，是物质在CO2流体中溶解度降低，是萃取率减小。
萃取时间对沉香精油萃取率的影响：随着时间增加，萃取率增加，但增加到一定值，萃取率升幅减少。
物料粒度对沉香精油萃取率的影响：物料粒度越小，与CO2流体接触越广，有利于萃取。但物料过细增加了粉碎的难度，且常法破碎产生的高温容易使沉香挥发成分损失。
表2正交实验结果与分析
Figure BDA0002078067030000041
Figure BDA0002078067030000051
由以上表2正交实验结果：通过正交分析对比试验，当物料粒度80目，萃取温度40℃，萃取压力18Mpa，萃取时间2小时，为沉香精油最佳萃取工艺。
2、沉香浸膏提取工艺筛选
工艺1：称取已提挥发油的沉香粉240g，置于5000ml圆底烧瓶中，用8倍体积量水回流提取两次，每次1小时，过滤，合并水提液，浓缩至相对密度1.23g/ml(50℃)，称取浸膏量。
工艺2：称取已提挥发油的沉香粉240g，置于5000ml圆底烧瓶中，用10倍体积量水回流提取两次，每次1小时，过滤，合并水提液，浓缩至相对密度1.23g/ml(50℃)，称取浸膏量。
工艺3：称取已提挥发油的沉香粉240g，置于5000ml圆底烧瓶中，用10倍量水回流提取两次，每次2小时，残渣再加8倍量水煎煮1小时，过滤，合并水提液，浓缩至相对密度1.23g/ml(50℃)，称取浸膏量。
结果：工艺3得浸膏量最多，提取效率最高，最终确定以工艺3为最终沉香浸膏的提取工艺。
3、沉香挥发油包合工艺筛选
工艺1：称取挥发油10克，用乙醇润湿，与6倍量的β-环糊精、20倍纯化水混合均匀，用狭缝缝隙为10微米的胶体磨研磨30分钟，进行挥发油包合，4℃静置冷藏24小时，滤过，沉淀水洗，40℃以下干燥，得沉香挥发油的β-环糊精包合物。
工艺2：称取挥发油10克，用乙醇润湿，与6倍量的β-环糊精、20倍纯化水混合均匀，用狭缝缝隙为5微米的胶体磨研磨40分钟，进行挥发油包合，4℃静置冷藏24小时，滤过，沉淀水洗，40℃以下干燥，得沉香挥发油的β-环糊精包合物。
工艺3：称取挥发油10克，用乙醇润湿，与6倍量的β-环糊精、30倍纯化水混合均匀，用狭缝缝隙为5微米的胶体磨研磨40分钟，进行挥发油包合，4℃静置冷藏24小时，滤过，沉淀水洗，40℃以下干燥，得沉香挥发油的β-环糊精包合物。
工艺4：称取挥发油10克，用乙醇润湿，与8倍量的β-环糊精、20倍纯化水混合均匀，用狭缝缝隙为5微米的胶体磨研磨40分钟，进行挥发油包合，4℃静置冷藏24小时，滤过，沉淀水洗，40℃以下干燥，得沉香挥发油的β-环糊精包合物。
工艺5：称取挥发油10克，用乙醇润湿，与8倍量的β-环糊精、30倍纯化水混合均匀，用狭缝缝隙为5微米的胶体磨研磨40分钟，进行挥发油包合，4℃静置冷藏24小时，滤过，沉淀水洗，40℃以下干燥，得沉香挥发油的β-环糊精包合物。
结果：工艺1制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物溶解有不溶物；工艺2、工艺3制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物沉淀水溶液呈现淡绿色，未包合完全；工艺4制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物溶解乳化严重；工艺5制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物重量最高，且沉淀后水溶液几乎无色，最终确定以工艺5为沉香挥发油的最佳包合工艺。
4、沉香配方颗粒成型工艺研究
4.1辅料种类的筛选
将糊精、可溶性淀粉、微晶纤维素3种辅料分别与浸膏混匀，以外观、粒度、溶化性为评价指标，进行辅料种类筛选，结果见表3。
表3不同辅料制备的颗粒指标考察
辅料 外观 粒度 溶化性
糊精 颜色一致，颗粒均匀 1.8 全部溶解，静置片刻后，底部有少许沉淀
可溶性淀粉 颜色一致，颗粒均匀 8.5 全部溶解，静置片刻后，底部有少许沉淀
微晶纤维素 颜色一致，颗粒不均匀 4.9 全部溶解，静置片刻后，底部有较多沉淀
由表1可知，微晶纤维素溶化性不符合要求，有较多沉淀产生，可溶性淀粉溶解后粒度较大，而由糊精制得的颗粒颜色一致，颗粒均匀，且溶化后仅产生少许沉淀，表明糊精具有较强的成型性及溶化性，故本发明优选选用糊精作为辅料。
4.2辅料的用量筛选
在确定糊精作为沉香配方颗粒的基础上，对辅料的用量进行筛选。将糊精与制备得到的沉香浸膏(相对密度为1.20～1.30g/ml)与沉香挥发油包合物的混合物按质量比为3:10混合均匀，制备软材，结果见表4。
表4辅料用量考察结果
序号 辅料与混合物质量比 软材形状
1 1:5 辅料太少，不成软材
2 2:5 黏，有较多团块，拍之不散
3 3:10 湿润，团块少，疏松拍之即散
5、临界相对湿度(CRH)的测定
将制备好的沉香配方颗粒干燥至恒重称取7份，每份2g，放到敞口扁平称量瓶(25mm*25mm)底部均匀摊开，厚度不超过2mm，分别置于盛有下列不同浓度的硫酸水溶液的干燥器内(称量瓶盖打开)，构建7组不同相对湿度环境，相对湿度分别为30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，于25℃保存8h后称重，计算吸湿率。以吸湿率为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，在吸湿曲线的两端做切线，两切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度，结果见表5。
表5临界相对湿度测定结果
相对湿度 30％ 40％ 50％ 60％ 70％ 80％ 90％
颗粒干重(g) 2.001 2.002 2.002 2.002 2.001 2.002 2.002
水分重(g) 0.0022 0.0041 0.0067 0.0134 0.0238 0.0432 0.0712
吸湿率(％) 0.11 0.20 0.33 0.67 1.19 2.16 3.56
由表5实验结果可知，颗粒在相对湿度60％以下时颗粒吸水量较小，而在相对湿度60％以上时吸湿百分率迅速上升；通过吸湿曲线的二次线性拟合，得曲线方程Y＝0.1323X2-0.5177X+0.6，R2＝0.993，表明颗粒的吸湿百分率按相对湿度的增加而呈二次幂函数形递增；通过曲线的切线作图，得到该颗粒的临界相对湿度为62％。因此，在制粒时，应控制环境湿度在62％以下，以确保稳定性。
本发明所述的一种沉香配方颗粒剂的质量检测方法，其包括以下步骤。
一、薄层色谱鉴别
(1)取沉香配方颗粒剂0.5g，研细，加乙醚30ml，超声处理60分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使溶解，作为供试品溶液；
(2)另取沉香对照药材0.5g，同步骤(1)方法制成对照药材溶液；
(3)吸取步骤(1)的供试品溶液和步骤(2)的对照药材溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比10:1的三氯甲烷-乙醚为展开剂，展开，取出，晾干，在紫外光灯，365nm下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点为合格；
二、指纹图谱检测
(1)参照物溶液的制备
取沉香对照药材约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入乙醇10ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用乙醇补足减失的重量，摇匀，静置，取上清液滤过，取续滤液，作为对照药材参照物溶液；
(5)对照品溶液的制备：
取沉香配方颗粒剂，研细，用乙醇超声溶解，过滤得供试品溶液；
(6)供试品溶液的制备
取沉香配方颗粒剂，研细，用乙醇超声溶解，过滤得供试品溶液；
(7)测定法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得；供试品特征图谱中呈现6个特征峰，并应与对照药材参照物色谱峰中的6个特征峰相对应，其中峰1应与沉香四醇对照品参照物峰保留时间相一致。
液相色谱仪的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％甲酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟0.7ml；柱温为30℃；检测波长为252nm。；理论塔板数按沉香四醇峰计算应不低于6000；
梯度洗脱程序
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～10 15→20 85→80
10～19 20→23 80→77
19～21 23→33 77→67
21～39 33 67
39～40 33→35 67→65
40～50 35 65
50.1～60 95 5
三、含量测定
(1)对照品溶液的制备
取沉香四醇对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含60ug的对照品储备液；将对照品储备液稀释配制成沉香四醇含量分别10ug/ml、20ug/ml、30ug/ml、40ug/ml、50ug/ml的沉香四醇对照品溶液，摇匀，进样，按照液相色谱条件测定峰面积值，以对照品进样质量浓度为横坐标、峰面积为纵坐标绘制标准曲线，得沉香四醇回归方程Y＝22506X+104577，R2＝0.9999；
(2)供试品溶液的制备
取沉香配方颗粒剂，研细，用乙醇超声溶解，过滤得供试品溶液；
(3)取供试品溶液按照液相色谱条件测定，并根据回归方程算出供试品中沉香四醇的含量。
步骤(1)和(3)的含量测定的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％甲酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为252nm；理论塔板数按沉香四醇峰计算应不低于6000；
梯度洗脱程序为：
Figure BDA0002078067030000091
Figure BDA0002078067030000101
有益效果：本发明提供的沉香配方颗粒剂的制备方法具有以下优点：
本发明提供的沉香配方颗粒剂的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，制备得到的沉香颗粒剂中，有效成分沉香四醇含量高(2.3％-2.6％之间)，稳定性高。本发明提供的沉香配方颗粒剂的质量检测方法，经方法学考察，灵敏性高，稳定性好，精密度高(RSD＜2.8％)，准确度高(加样回收实验RSD＜2.3％)，重复性好(RSD＜2.1％)。可用于检测沉香配方颗粒剂的质量。
附图说明
图1为沉香配方颗粒的指纹图谱。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1
1、一种沉香配方颗粒剂的制备方法，其包括步骤如下：
步骤一：称取白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Gilg 2kg为原料破碎过80目筛，控制CO2流量为306L/h，在萃取温度40℃，萃取压力18Mpa，萃取时间2小时，得挥发油的量为沉香投料量的2.0％；
步骤二：称取提取挥发油后的沉香药渣240g，加10倍量水，加热回流提取2次，每次2小时，再以药渣8倍量水，加热回流提取1小时，合并3次提取液，浓缩至相对密度为1.23g/ml的沉香浸膏；
步骤三：将沉香挥发油与其8倍量的β-环糊精、30倍的纯化水混合均匀后，用狭缝缝隙为5微米的胶体磨研磨40分钟，进行挥发油包合，得沉香挥发油的β-环糊精包合物；
步骤四：将糊精与步骤二制备的沉香浸膏、步骤三制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物混合均匀，制成软材，糊精与混合物的质量比为3:10。过24目筛制粒，置于60℃烘箱中干燥1小时。
2、沉香配方颗粒剂的质量控制方法，包括以下步骤：
一、薄层色谱鉴别
(1)取沉香配方颗粒剂0.5g，研细，加乙醚30ml，超声处理60分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使溶解，作为供试品溶液；
(2)另取沉香对照药材0.5g，同步骤(1)方法制成对照药材溶液；
(3)吸取步骤(1)的供试品溶液和步骤(2)的对照药材溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比10:1的三氯甲烷-乙醚为展开剂，展开，取出，晾干，在紫外光灯，365nm下检视；供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；
二、指纹图谱检测
(1)参照物溶液的制备
取沉香对照药材约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入乙醇10ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用乙醇补足减失的重量，摇匀，静置，取上清液滤过，取续滤液，作为对照药材参照物溶液；
(2)对照品溶液的制备：
取沉香四醇对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含60ug的对照品，为对照品参照物溶液；
(3)供试品溶液的制备
取沉香配方颗粒剂，研细，用乙醇超声溶解，过滤得供试品溶液；
(4)测定法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得；供试品特征图谱中呈现6个特征峰(如图1)，并应与对照药材参照物色谱峰中的6个特征峰相对应，其中峰1应与沉香四醇对照品参照物峰保留时间一致。保留时间为20.611min。2号峰保留时间为24.910min，2号峰保留时间为35.258min，4号峰保留时间为38.022min，5号峰保留时间为47.774min，6号峰保留时间为48.652min。
液相色谱仪的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％甲酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟0.7ml；柱温为30℃；检测波长为252nm。；理论塔板数按沉香四醇峰计算应不低于6000；
梯度洗脱程序
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～10 15→20 85→80
10～19 20→23 80→77
19～21 23→33 77→67
21～39 33 67
39～40 33→35 67→65
40～50 35 65
50.1～60 95 5
。
三、含量测定
(1)对照品溶液的制备
取沉香四醇对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含60ug的对照品储备液；将对照品储备液稀释配制成沉香四醇含量分别10ug/ml、20ug/ml、30ug/ml、40ug/ml、50ug/ml的沉香四醇对照品溶液，摇匀，进样，按照液相色谱条件测定峰面积值，以对照品进样质量浓度为横坐标、峰面积为纵坐标绘制标准曲线，得沉香四醇回归方程Y＝22506X+104577，R2＝0.9999；
(2)供试品溶液的制备
取沉香配方颗粒剂，研细，用乙醇超声溶解，过滤得供试品溶液；
(3)取供试品溶液按照液相色谱条件测定，并根据回归方程算出供试品中沉香四醇的含量。
步骤(1)和(3)的含量测定的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％甲酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为252nm；理论塔板数按沉香四醇峰计算应不低于6000；
梯度洗脱程序为：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～10 15→20 85→80
10～19 20→23 80→77
19～21 23→33 77→67
21～25 33 67
25.1～35 95 5
。
含量测定得到沉香药材中沉香四醇含量不得少于0.10％，检测原药材沉香四醇含量为0.95％，上述沉香配方颗粒的沉香四醇含量为2.6％，本发明沉香配方颗粒每1克相当于沉香药材2.6克。
实施例2
1、一种沉香配方颗粒剂的制备方法，其包括步骤如下：
步骤一：称取白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Gilg 2kg为原料破碎过80目筛，控制CO2流量为306L/h，在萃取温度40℃，萃取压力18Mpa，萃取时间2小时，得挥发油的量为沉香投料量的2.0％；
步骤二：称取提取挥发油后的沉香药渣240g，加10倍量水热回流提取2次，每次1小时，滤过，合并提取液，浓缩至相对密度为1.23g/ml的沉香浸膏；
步骤三：将沉香挥发油与其6倍量的β-环糊精、20倍的纯化水混合均匀后，用狭缝缝隙为5微米的胶体磨研磨30分钟，进行挥发油包合，得沉香挥发油的β-环糊精包合物；
步骤四：将糊精与步骤二制备的沉香浸膏、步骤三制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物混合均匀(糊精与沉香浸膏、沉香挥发油的β-环糊精包合物的混合物的质量比为3:10)，制成软材。过24目筛制粒，置于60℃烘箱中干燥1小时。
2、一种沉香配方颗粒剂的质量控制方法，包括以下步骤：
一、薄层色谱鉴别
(1)取上述沉香配方颗粒剂0.5g，研细，加乙醚30ml，超声处理60分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使溶解，作为供试品溶液；
(2)另取沉香对照药材0.5g，同步骤(1)方法制成对照药材溶液；
(3)吸取步骤(1)的供试品溶液和步骤(2)的对照药材溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比10:1的三氯甲烷-乙醚为展开剂，展开，取出，晾干，在紫外光灯，365nm下检视；供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；
二、指纹图谱检测
(1)参照物溶液的制备
取沉香对照药材约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入乙醇10ml，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用乙醇补足减失的重量，摇匀，静置，取上清液滤过，取续滤液，作为对照药材参照物溶液；
(2)对照品溶液的制备：
取沉香四醇对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含60ug的对照品，为对照品参照物溶液；
(3)供试品溶液的制备
取沉香配方颗粒剂，研细，用乙醇超声溶解，过滤得供试品溶液；
(4)测定法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得；供试品特征图谱中呈现6个特征峰(如图1)，并应与对照药材参照物色谱峰中的6个特征峰相对应，其中峰1应与沉香四醇对照品参照物峰保留时间一致。保留时间为20.601min。2号峰保留时间为24.910min，2号峰保留时间为35.258min，4号峰保留时间为38.022min，5号峰保留时间为47.774min，6号峰保留时间为48.652min。
液相色谱仪的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％甲酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟0.7ml；柱温为30℃；检测波长为252nm。；理论塔板数按沉香四醇峰计算应不低于6000；
梯度洗脱程序
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～10 15→20 85→80
10～19 20→23 80→77
19～21 23→33 77→67
21～39 33 67
39～40 33→35 67→65
40～50 35 65
50.1～60 95 5
。
三、含量测定
(1)对照品溶液的制备
取沉香四醇对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含60ug的对照品储备液；将对照品储备液稀释配制成沉香四醇含量分别10ug/ml、20ug/ml、30ug/ml、40ug/ml、50ug/ml的沉香四醇对照品溶液，摇匀，进样，按照液相色谱条件测定峰面积值，以对照品进样质量浓度为横坐标、峰面积为纵坐标绘制标准曲线，得沉香四醇回归方程Y＝22506X+104577，R2＝0.9999；
(2)供试品溶液的制备
取沉香配方颗粒剂，研细，用乙醇超声溶解，过滤得供试品溶液；
(3)取供试品溶液按照液相色谱条件测定，并根据回归方程算出供试品中沉香四醇的含量。
步骤(1)和(3)的含量测定的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，0.1％甲酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为252nm；理论塔板数按沉香四醇峰计算应不低于6000；
梯度洗脱程序为：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～10 15→20 85→80
10～19 20→23 80→77
19～21 23→33 77→67
21～25 33 67
25.1～35 95 5
含量测定得到沉香药材中沉香四醇含量不得少于0.10％，检测原药材沉香四醇含量为0.95％，上述沉香配方颗粒的沉香四醇含量为2.1％。本发明沉香配方颗粒每1克相当于沉香药材2.4克，沉香配方颗粒中沉香四醇含量2.4％。

Claims (1)

1.一种沉香配方颗粒剂的制备方法，其特征在于，该方法包括步骤如下：
步骤一：以沉香为原料破碎过80目筛，然后用二氧化碳超临界方法萃取得沉香挥发油；
步骤二：将提取挥发油后的沉香药渣加10倍量水，加热回流提取2次，每次2小时，再以药渣8倍量水，加热回流提取1小时，合并3次提取液，浓缩至相对密度为1.23g/ml的沉香浸膏；
步骤三：将沉香挥发油与其8倍量的β-环糊精、30倍的纯化水混合均匀后，用狭缝缝隙为5微米的胶体磨研磨40分钟，进行挥发油包合，4℃静置冷藏24小时，滤过，沉淀水洗，40℃以下干燥；
步骤四：将糊精与步骤二制备的沉香浸膏、步骤三制备的沉香挥发油的β-环糊精包合物混合均匀，用体积浓度95%乙醇润湿，控制环境湿度在62%以下，制成软材，过24目筛制粒，置于60℃烘箱中干燥1小时，即得；
步骤一所述的二氧化碳超临界方法的萃取工艺条件为：控制CO2流量为306L/h，物料粒度80目，萃取温度40℃，萃取压力18Mpa，萃取时间2小时；
步骤四所述的糊精与沉香浸膏和沉香挥发油的β-环糊精包合物混合物的质量比为3:10。
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