CN114470233B - 一种含有挥发性成分的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有挥发性成分的中药制剂及其制备方法，该中药制剂包括中药提取浓缩液和中药挥发油包合物，所述挥发油包合物包括挥发油和包合辅料，所述挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值为W±10％或者W±5％之内，
Figure DDA0003453529540000011
(I)；其中，H汤、H水、S油、S水、A、B的定义如说明书所述，研究发现通过控制挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值在上述范围之内能够大幅度提升中药制剂产品中挥发性成分与水溶性成分的比例与标准汤剂的接近度，提高中药制剂质量与标准汤剂质量的一致性。

Description

一种含有挥发性成分的中药制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂生产工艺技术领域，具体涉及一种含有挥发性成分的中药制剂及其制备方法。
背景技术
中药制剂是由单味中药饮片经水加热提取、分离、浓缩、干燥、制粒等常规工艺制备得到的中药配方颗粒、中药片剂或者中药胶囊剂等常规剂型。其中中药配方颗粒是由单味中药饮片经水加热提取、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒，在中医药理论指导下，按照中医临床处方调配后，供患者冲服使用。为了加强中药配方颗粒的管理，规范中药配方颗粒的质量控制与标准研究，国家药监局于2021年发布了《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，其中规定“单味中药配方颗粒是单味中药饮片的水提物，为使中药配方颗粒能够承载中药饮片的安全性、有效性，需要以标准汤剂为桥接，该标准汤剂为衡量单味中药配方颗粒是否与其相对应的单味中药饮片临床汤剂基本一致的物质基准”。
对于含有挥发性成分的中药配方颗粒来说，在工业化大生产过程中挥发性成分容易损失，因此现有技术中通过会在提取环节收集挥发性成分，并制作中药挥发油包合物，将浓缩液与包合物混合干燥、制粒。中药挥发油包合物添加时，通常是在提取步骤平衡油量和时效，提取多少就包合多少、添加多少，在工艺制备中没有定量添加的环节，不符合《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》的与标准汤剂一致的规定，难以符合后续国家和地方颁布的标准。《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》明确了在中药配方颗粒制备过程中应利用特征图谱对其量值传递进行表征，表征其与标准汤剂的一致性，基于标准汤剂的理念，对于含有挥发性成分的中药配方颗粒，挥发性成分与水溶性成分在一定比例下共同发挥药效作用，因此其特征图谱应是对水溶性成分和挥发性成分的反映，在《技术要求》下其需要保证挥发性成分与水溶性成分的比例与标准汤剂相一致。
中药配方颗粒的大生产工艺与实验室制得标准汤剂的工艺存在巨大差异，尤其是在提取环节，为了保证后续挥发性成分的稳定性大生产工艺需要在提取环节进行挥发油的收集，由于需要保证挥发油收集到需求量因此提取时间较标准汤剂长得多，导致水溶性成分相对标准汤剂存在量上的差异，且在后续浓缩工艺中水溶性成分的量也存在波动，即使按照标准汤剂的挥发油的含量进行添加也会导致水溶性成分与挥发性成分的比例与标准汤剂保持不一致。因此，如何使中药制剂中的挥发性成分与水溶性成分的比例更加接近标准汤剂是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的中药配方颗粒中的挥发性成分与水溶性成分的比例与标准汤剂相差较大的缺陷，从而提供一种使挥发性成分与水溶性成分的比例更接近标准汤剂的中药制剂及其制备方法。
本发明提供了一种含有挥发性成分的中药制剂，包括中药提取浓缩液和含有中药挥发油包合物，所述挥发油包合物包括挥发油和包合辅料，所述挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值在W±10％或者±5％的范围之内，
Figure BDA0003453529520000021
其中，H汤＝S油-1/S水-1；S油-1是中药标准汤剂冻干粉的特征图谱中挥发性成分的峰面积，S水-1是中药标准汤剂冻干粉的特征图谱中水溶性成分的峰的面积；
H水＝S油-2/S水；S油-2是中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱中挥发性成分的峰面积；S水是中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱中水溶性成分的峰面积；
S油是与中药提取浓缩液干浸膏同浓度的中药挥发油包合物干膏的特征图谱中挥发性成分的峰面积；
A为挥发油包合物中挥发油的质量占挥发油和包合辅料质量之和的比值；B为所述中药提取浓缩液干浸膏的质量与所加入的中药提取浓缩液的质量的比值。
密度的单位为g/cm3。对于肉桂来说，其挥发油的密度为1.04-1.08g/cm3，例如1.06g/cm3。
本发明的方法适用于含有挥发性成分的中药制剂，其中所采用的中药为含有挥发性成分的中药，包括但不局限于肉桂、陈皮、薄荷、广藿香、沉香、桂枝、生姜、郁李仁或者杏仁等。
中药制剂为常规制剂，例如中药配方颗粒、中药胶囊剂或者中药片剂等。
术语“挥发性成分”是指中药中一类具有芳香气并易挥发的成分，可以是挥发，也可以是其他分子量较小、易挥发的化合物。其中挥发油为可随着水蒸气蒸馏而与水不相混溶的挥发性油状成分的总称，例如，广藿香中的藁本内酯、广藿香醇等；肉桂中的桂皮醛、桂皮酸等；薄荷中的薄荷酮、薄荷脑等均为挥发性成分。
“水溶性成分”是指可溶于水的化合物，在本发明中尤其是指经水提后溶解在水提取液中的成分。
“中药提取浓缩液”和“中药挥发油包合物”是指同一种中药原料药按照本领域常规工艺制备中药制剂过程中的中间产物。具体地“中药提取浓缩液”是中药材或者中药饮片经常规提取、浓缩工艺得到的浓缩液。“中药挥发油包合物”是中药材或者中药饮片经常规提取工艺得到的挥发油加入常规包合辅料经常规包合工艺得到包合物。常规包合辅料包括水和β-环糊精。所述挥发油、β-环糊精和水的质量比为1:5-10:30-60。常规包合工艺例如研磨。
“干膏”、“干浸膏”是指经干燥后得到的膏状固体。可以是冷冻干燥，也可以是减压干燥。
进一步地，所述包合辅料为β-环糊精。
进一步地，当所述中药为肉桂时，所述的中药标准汤剂冻干粉特征图谱、中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱和中药挥发油包合物干膏的特征图谱具有如下5个特征峰，各特征峰与S峰的相对保留时间在规定值的±10％之内，规定值为：0.70(峰1)、0.86(峰2)、0.95(峰3)、1.00(峰4)、1.15(峰5)。
进一步地，所述中药挥发油包合物干膏的特征图谱具有桂皮醛峰。
进一步地，对于中药标准汤剂冻干粉和中药提取液浓缩液干浸膏来说，所述的挥发性成的峰面积为峰4或者桂皮醛峰的峰面积；所述的水溶性成分的峰面积为峰1、峰2、峰3和峰5中一种或者几种的峰面积之和或者为香豆素峰、肉桂醇峰、肉桂酸峰中一种或者几种的峰面积之和。
进一步地，对于中药标准汤剂冻干粉和中药提取液浓缩液干浸膏来说，所述的水溶性成分的峰面积为峰1、峰2、峰3和峰5的峰面积之和或者为香豆素峰、肉桂醇峰、肉桂酸峰中一种或者几种的峰面积之和。
中药挥发油包合物干膏的特征图谱中挥发性成分的峰面积为桂皮醛峰的峰面积。
本发明还提供了一种上述任一所述的含有挥发性成分的中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)中药提取浓缩液和挥发油的制备；
(2)取中药标准汤剂冻干粉、以及部分步骤(1)制得的中药提取浓缩液和部分步骤(1)制得的挥发油确定所述挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值W；
(3)按照剩余部分的中药提取浓缩液的质量和步骤(2)得到的W值计算挥发油的质量，然后按照此质量称取挥发油进行包合，得到所述的中药挥发油包合物，将该中药挥发油包合物与剩余部分的中药提取浓缩液混合，加入或者不加入辅料，干燥，干法制粒，即得中药制剂。
进一步地，所述步骤(2)包括如下步骤：
S1步骤：制备中药标准汤剂冻干粉；取中药提取浓缩液经干燥得到中药提取浓缩液干浸膏；取挥发油经包合，得到挥发油包合物，取挥发油包合物经干燥得到中药挥发油包合物干膏；计算干燥后中药提取浓缩液干浸膏的质量与干燥前中药提取浓缩液的质量的比值B；计算挥发油包合物中挥发油的质量占挥发油和包合辅料质量之和的比值A；测定挥发油包合物的挥发油包合率和包合物产率；
S2步骤：分别以S1步骤制得的中药标准汤剂冻干粉、中药提取浓缩液干浸膏和中药挥发油包合物干膏为供试品制备供试品溶液并采用高效液相色谱法构建特征图谱，其中控制中药提取浓缩液干浸膏和中药挥发油包合物干膏的供试品溶液的浓度相同；确定各特征图谱中挥发性成分和水溶性成分的特征峰，得到H汤、H水、S水和S油；
S3步骤：按照式(I)公式计算所述挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值W。
进一步地，当所述中药为肉桂时，所述中药标准汤剂冻干粉特征图谱、中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱和中药挥发油包合物干膏的特征图谱的构建方法包括如下步骤：
1)供试品溶液的制备：分别以中药标准汤剂冻干粉、中药提取浓缩液干浸膏和中药挥发油包合物干膏为供试品，分别称取供试品，加溶剂提取，得到提取液，固液分离，取液体，即为供试品溶液；
2)取供试品溶液采用高效液相色谱法检测，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，体积百分数为0.08-0.12％的磷酸水溶液-乙腈为流动相，进行梯度洗脱，梯度洗脱程序包括：0→1.92-2min→3.84-4min→7.68-8min→8.96-10min，流动相中乙腈的体积百分数为：10％→15％→20％→40％→70％，检测波长为262-267nm，流速为0.3-0.5mL/min，柱温为28-32℃。
进一步地，所述步骤(1)还满足如下A-C中的任意一项或者多项：
A、提取时加入300-800倍量溶剂，提取方式为回流提取或者超声提取，提取时间为0.3-5h；
B、所述固液分离选自离心或者过滤；
C、溶剂选自体积百分数为25-75％的甲醇水溶液。
进一步地，所述的构建方法还包括采用香豆素、肉桂醇、肉桂酸、桂皮醛中的至少一种为对照品制备对照品溶液的步骤，以及按照权利要求6或7所述的构建方法中的高效液相色谱法检测对照品溶液得到对照品图谱的步骤；
优选的，每1mL对照品溶液中含10-50μg桂皮醛；每1mL对照品溶液中含5-30μg桂皮醛和/或5-30μg香豆素和/或5-30μg肉桂醇和/或5-30μg肉桂酸。
更优选的，所述溶剂选自水或者体积分数不低于30％的甲醇水溶液。
进一步地，步骤(1)包括，取中药，加水提取，收集挥发油和水提取液；将水提取液浓缩，得到中药提取浓缩液，优选地，取中药原料药，加8-15倍量水沸腾提取至少3小时(例如3-5小时)，收集挥发油和水提取液；将水提取液减压浓缩至密度为1.02-1.05(55-60℃)，得到中药提取浓缩液。
进一步地，步骤(3)中，称取挥发油以及挥发油质量5-10倍量的β-环糊精和30-60倍量的水，进行包合，得到所述的中药挥发油包合物，将该中药挥发油包合物与所述的剩余部分的中药提取浓缩液混合，加入饮片投料量1-5wt％糊精，干燥，干法制粒，即得。
进一步地，步骤(2)中，取至少0.5g(例如10-2000g，优选50-300g)中药提取浓缩液干燥后得到中药提取浓缩液干浸膏；取至少0.5g(例如10-2000g，优选5-30g)挥发油，用挥发油质量5-10倍量的β-环糊精和30-60倍量的水包合，得到所述的中药挥发油包合物。
进一步地，还包括以标准汤剂冻干粉为参照物，根据标准汤剂冻干粉的特征图谱计算H汤的步骤；H汤＝S油-1/S水-1；S油-1是中药标准汤剂冻干粉的特征图谱中挥发性成分的峰面积，S水-1是中药标准汤剂冻干粉的特征图谱中水溶性成分的峰的面积。
进一步地，步骤(2)和(3)中挥发油采用同法进行包合。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的含有挥发性成分的中药制剂，通过控制所述挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值为在W的±10％或者±5％的范围之内，
Figure BDA0003453529520000061
大幅度提升了中药制剂产品中挥发性成分与水溶性成分的比例与标准汤剂的接近度，提高中药制剂质量与标准汤剂质量的一致性。
2.本发明提供的含有挥发性成分的中药制剂的制备方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为体积百分数为0.08-0.12％的磷酸水溶液-乙腈，进行梯度洗脱，通过优选梯度洗脱程序，最终使用4个洗脱程序即可得到5个共有特征峰，并实现了包括水溶性成分香豆素、肉桂醇、肉桂酸以及挥发性成分桂皮醛在内的共有特征峰的分离，洗脱程序简单，得到的特征图谱基线平稳，噪音干扰较小，特征峰峰形好、分离度高，而且可以准确定位香豆素、肉桂醇、肉桂酸和桂皮醛的峰位置，为肉桂挥发油包合物添加量计算提供依据。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1标准汤剂冻干粉的特征图谱；
图2为实施例1中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱；
图3为实施例1中药挥发油包合物干膏的特征图谱；
图4为香豆素对照品的色谱图；
图5为肉桂醇对照品的色谱图；
图6为肉桂酸对照品的色谱图；
图7为桂皮醇对照品的色谱图；
图8为肉桂对照药材参照图谱；
图9为挥发油的特征图谱；
图10为实施例1配方颗粒的特征图谱；
图11为实施例2配方颗粒的特征图谱；
图12为实施例3配方颗粒的特征图谱；
图13为对比例1配方颗粒的特征谱图；
图14为对比例2配方颗粒的特征图谱；
图15为实验例2中供试品溶液的3D全扫图；
图16为实验例2中方法一供试品溶液色谱图；
图17为实验例2中肉桂标煎延迟性谱图；
图18为实验例2中不同浓度提取溶剂色谱图；
图19为18批肉桂标准汤剂图谱；
图20为实验例2中肉桂标准汤剂提取液对照图谱及共有峰标识；
图21为实验例2中特征峰色谱确认图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
本发明中采用的肉桂标准汤剂冻干粉按照如下方法制备得到，取肉桂饮片(01批次)，置于砂锅中，浸泡30分钟，一煎加入饮片量6倍量水，武火煮沸后，文火煎煮30分钟，趁热过滤，迅速冷却，备用；二煎加饮片量5倍量水，武火煮沸后，文火煎煮20分钟，趁热过滤，迅速冷却备用；合并滤液，浓缩(50℃)，浓缩至料液比约为1:1(相对密度为1.06(50℃))，按下表程序冷冻干燥，即得。倍量为重量倍量，是指每克肉桂饮片中加入多少克的水。
表1分步冻干参数设定
Figure BDA0003453529520000081
实施例1
本实施例提供了一种肉桂配方颗粒及其制备方法，其制备方法包括如下步骤：
1、提取与浓缩步骤：取肉桂饮片(01批)148kg，加12倍量水沸腾提取5小时，收集得到1.55L挥发油(密度1.06g/cm3)和1400L水提取液；将1400L水提取液置150目滤布趁热过滤，80℃减压浓缩至密度为1.04(60℃)，得到中药提取浓缩液143kg。其中，倍量为重量倍量，是指每千克肉桂饮片中加入多少千克的水。
2、构建特征图谱的步骤：
(1)供试品溶液制备：取140g中药提取浓缩液采用微波炉中火干燥10min，得到中药提取浓缩液干浸膏10g。取10ml挥发油，加入挥发油质量8倍量的β-环糊精和挥发油质量40倍量的水，胶体磨研磨包合15min，取包合物的混合溶液，置漏斗中抽滤，滤饼加石油醚(75℃)洗涤，多次洗涤，使用石油醚共500ml，包合物于40℃真空干燥5h，得到80g中药挥发油包合物干膏。其中，倍量为重量倍量，是指每克挥发油中加入的β-环糊精或者水的克数。
分别以上述得到的标准汤剂冻干粉、中药提取浓缩液干浸膏、中药挥发油包合物干膏为供试品，分别按照如下步骤制备供试品溶液，取研细后的供试品约0.1g，精密加入50vt％甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用50vt％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
(2)参照物溶液的制备：取肉桂对照药材0.1g，置具塞锥形瓶中，加50％甲醇50ml，密塞，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，取出，放冷，摇匀，滤过，取续滤液，作为对照药材参照物溶液。取桂皮醛对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含35μg的溶液，作为对照品参照物溶液。
(3)测定峰面积，分别精密吸取参照物溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪中检测，色谱条件如下：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱长为100mm，内径为2.1mm，粒径为1.6μm)，以乙腈为流动相A，以0.1％磷酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟0.4ml；柱温为30℃；检测波长为265nm；理论板数按桂皮醛峰计算应不低于3000。
表2梯度洗脱表
Figure BDA0003453529520000091
(4)如图1-3所示分别为标准汤剂冻干粉、上述步骤制得的中药提取浓缩液干浸膏、中药挥发油包合物干膏的特征图谱，记录挥发性成分峰4的峰面积与水溶性成分峰1、峰2、峰3和峰5的峰面积，并按照H汤＝S挥发性成分/S水溶性成分，计算各物质的关键成分指数H，结果如下表所示。
表3标准汤剂冻干粉的关键成分指数H汤
Figure BDA0003453529520000092
其中，结合图4-9可知，对于肉桂饮饮片来说，峰4为挥发性成分，峰1、2、3以及5为水溶性成分，H汤为标准汤剂冻干粉特征图谱的峰4的峰面积与峰1、2、3以及5的峰面积之和的比值。
表4中药挥发油包合物干膏特征图谱中的挥发性成分的峰面积S油
Figure BDA0003453529520000101
S油是与中药提取浓缩液干浸膏同浓度的中药挥发油包合物干膏的特征图谱中峰4的峰面积。
表5中药提取浓缩液干浸膏中水溶性成分S水及关键成分指数H水
Figure BDA0003453529520000102
H水为中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱的峰4的峰面积与峰1、2、3以及5的峰面积之和的比值。S水是中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱中峰1、2、3以及5的峰面积之和。
分别取香豆素、肉桂醇、肉桂酸、和桂皮醇，精密称定，加50％甲醇制成浓度分别为9.14ug/ml、12.1ug/ml、9.92ug/ml、7.47ug/ml溶液，各取5μl按照本实施例第2项色谱条件注入超高效液相色谱仪进行峰的确认，见图4-8所示，取挥发油加50％甲醇制成浓度为9.14ug/ml溶液，取5μl按照本实施例第2项色谱条件注入超高效液相色谱仪进行峰的确认，见图9所示，因此可确认1号峰为香豆素、2号峰为肉桂醇、3号峰为肉桂酸、4号峰为桂皮醛、5号峰未知，且除了4号峰其余均为水溶性成分。
3、测定肉桂挥发油包合物的包合率和包合物产率：
取1ml步骤1的挥发油，加入挥发油质量8倍量的β-环糊精和挥发油质量40倍量的水，胶体磨研磨包合15min，取包合物的混合溶液，置漏斗中抽滤，滤饼加石油醚(75℃)洗涤，制得中药挥发油包合物，其中，倍量为重量倍量，是指每克挥发油中加入的β-环糊精或者水的克数。
测定该中药挥发油包合物的包合率和包合产率：
(1)取中药挥发油包合物适量(M1)，采用《中国药典》2020年版四部挥发油测定法测定，读取挥发油收集量(V3)，计算包合物挥发油利用率。
(2)挥发油空白回收实验：取肉桂挥发油适量(V1)，采用《中国药典》2020年版四部挥发油测定法测定，读取挥发油收集量(V2)，计算空白回收率(V1/V2)。
(3)按照下述公式计算挥发油包合率＝包合物挥发油收集量(V3)/(挥发油加入量×空白回收率)×100％。其中，挥发油加入量为M1 g包合物中实际加入的挥发油的体积。包合物产率％＝M1/(M2+M3)×100％。其中M2为M1 g包合物中实际加入的挥发油的质量，M3为M1g包合物中加入的β-环糊精的质量。
表6肉桂挥发油包合物验证试验
Figure BDA0003453529520000111
综上确定，01批肉桂挥发油包合物的包合率设定值为65％，包合物产率设定值为84％，同时根据三次验证结果RSD，并结合历史生产工艺情况，确定挥发油包合率允许浮动范围为±5％，包合物产率允许浮动范围为±5％。
4、确定挥发油的添加量：按照式(II)计算每克中药提取浓缩液干浸膏中加入多少克的挥发油V/g，
Figure BDA0003453529520000112
按照式(I)每克中药提取浓缩液中挥发油加入质量g，即挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值W，
Figure BDA0003453529520000113
(I)，计算结果见下表所示。
表7每克浓缩干膏中挥发油加入量
Figure BDA0003453529520000114
Figure BDA0003453529520000121
5、包合与制粒步骤：根据步骤4的W值以及剩余的中药提取浓缩液的质量计算出所需挥发油的质量为1.37kg。称取1.37kg挥发油，加入挥发油质量8倍量的β-环糊精和挥发油质量40倍量的水，胶体磨研磨包合15min，得到所述的中药挥发油包合物，将中药挥发油包合物与浓缩液混合，加入饮片投料量3wt％糊精进行干燥，干法制粒，包装，密封储存。其中，倍量为重量倍量，是指每千克挥发油中加入的β-环糊精或者水的千克数。
实施例2
本实施例提供了一种肉桂配方颗粒及其制备方法，与实施例1的方法基本相同，区别在于，使用的肉桂饮片的批次不同，本实施例采用第02批次肉桂饮片饮替代实施例1的第01批次肉桂，各步骤的测量结果见表3-7。
实施例3
本实施例提供了一种肉桂配方颗粒及其制备方法，与实施例1的方法基本相同，区别在于，使用的肉桂饮片的批次不同，本实施例采用第03批次肉桂饮替代实施例1的第01批次肉桂，各步骤的测量结果见表3-7。
对比例1
本对比例提供了一种肉桂配方颗粒及其制备方法，将提取得到的挥发油全部制备包合物加入其中，肉桂配方颗粒的制备方法包括如下步骤：
取肉桂饮片(01批次)148kg，加12倍量水沸腾提取5小时，收集1.56L挥发油(密度1.06)和1390L水提取液；将全部水提取液置150目滤布趁热过滤，80℃减压浓缩，至密度为1.04(60℃)，得到所述的中药提取浓缩液142kg；取全部挥发油，加入挥发油质量8倍量的β-环糊精和挥发油质量40倍量的水，胶体磨研磨包合15min，得到所述的中药挥发油包合物67.9kg，将中药挥发油包合物与浓缩液混合，加入饮片投料量3wt％糊精进行干燥，干法制粒，包装，密封储存。
对比例2
本对比例提供了另一种肉桂配方颗粒及其制备方法，按照18批次标准汤剂测得的挥发油量均值加入挥发油，肉桂配方颗粒的制备方法包括如下步骤：
取肉桂饮片(01批次，与实施例1相同)，加12倍量水沸腾提取5小时，收集挥发油和水提取液；将水提取液置150目滤布趁热过滤，80℃减压浓缩，至密度为1.04(60℃)，得到所述的中药提取浓缩液；取饮片量1.01ml/g的挥发油(18批肉桂饮片中每100g饮片标准汤剂收集挥发油量平均为0.55ml，挥发油包合率为65％，包合物产率为84％，故实际每100g饮片挥发油收集量应为1.07g，100kg饮片投料需要1.07kg挥发油，而100kg饮片投料得到约97Kg浓缩液，故相当于本批次每克浓缩液中挥发油加入量W为0.0110g＝1.07/97)，加入挥发油质量8倍量的β-环糊精和挥发油质量40倍量的水，胶体磨研磨包合15min，得到所述的中药挥发油包合物，将中药挥发油包合物与浓缩液混合，加入饮片投料量3wt％糊精进行干燥，干法制粒，包装，密封储存。
实验例1
取实施例1-3制得的三批配方颗粒和对比例1制得的配方颗粒，分别作为供试品，按照实施例1的方法构建特征图谱，测定颗粒的关键性指数H，H＝S挥发性成分/S水溶性成分，并与标准汤剂冻干粉的H比较，计算SD值，如表8所示。
表8特征图谱工艺关键指数统计
Figure BDA0003453529520000131
由上表可以看出，相比于对比例1、2，本发明实施例1、2、3获得的3批肉桂配方颗粒终产品中挥发性成分与水溶性成分的比例和肉桂标准汤剂偏差明显降低，表明肉桂配方颗粒与肉桂标准汤剂，具有高度一致性。
表9偏差分析
Figure BDA0003453529520000132
Figure BDA0003453529520000141
其中，设定挥发油包合率或者设定挥发油包合产率为实施例1第3项测得。实际挥发油包合率或者实际包合物产率为实施例1-3的包合与制粒步骤得到的挥发油包合物测得。
由上表可以看出，本发明中肉桂配方颗粒与肉桂标准汤剂的偏差与挥发油包合率及包合物产率的偏差情况相符。
实验例2特征图谱的构建
1、色谱条件的确定
1.1检测波长的选择
根据参考文献方法，对供试品溶液进行3D全扫图，结果显示检测波长为265nm左右时特征图谱信息较丰富，在保证含量测定和特征图谱方法一致的前提下，选用265nm作为检测波长。结果见图15。
1.2流动相梯度选择
取肉桂标准汤剂冻干粉按照实施例1的方法制备供试品溶液，用CORTECS UPLCC18(2.1×100mm，1.6um)色谱柱；以乙腈为流动相A，0.1％磷酸为流动相B，利用高效液相与超高效液相方法转换软件将流动相梯度洗脱程序进行转化，如表10，并按表8进行梯度洗脱；检测波长为265nm；柱温30℃；流速0.4ml/min。结果见图16和表11。
表10梯度洗脱表
Figure BDA0003453529520000142
表11方法一供试品溶液色谱中各峰信息表
Figure BDA0003453529520000143
小结：利用该方法获得的供试品溶液色谱图中各峰理论板数、拖尾因子、分离度均符合分析要求，且该方法获得色谱图的重现性好，因此确定该方法为特征图谱方法。
1.3延迟性试验
按照实施例1的方法制备肉桂标准汤剂冻干粉供试品溶液，按实施例1步骤2的色谱条件进样，记录2倍流动相洗脱时间结果见图17。
小结：上图结果表明，在10分钟之后没有明显的滞后峰出现，此色谱方法符合分析要求。
1.4系统适用性试验
按实施例1步骤2的色谱条件进样，以桂皮醛峰为参照，进行系统适用性试验，其结果见表12。
表12系统适用性试验结果
Figure BDA0003453529520000151
小结：桂皮醛峰理论板数、分离度、拖尾因子及重复性均符合分析要求。
2、供试品溶液的制备
2.1提取溶剂浓度的选择
取肉桂标准汤剂冻干粉适量，精密称定，约0.1g，置50ml容量瓶中，精密加入不同浓度溶剂(50％、75％、25％甲醇)，超声处理30min，定容至刻度，摇匀，滤过，既得。结果见图18。
小结：基于指纹图谱作为评价指标，75％甲醇溶剂作为提取溶剂保留时间约4.9min峰形较差，结合含量测定25％甲醇和50％甲醇作为提取溶剂在相同的浓度下桂皮醛的峰面积和桂皮醛的含量都是50％甲醇大于25％甲醇提取溶剂。选择50％甲醇为提取溶剂。
3、特征图谱的建立和辨识
3.1对照图谱的获得及共有峰的标识
分别以18批肉桂标准汤剂冻干粉为供试品，按照按实施例1步骤2的获得其液相图谱，见表13、图19，使用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》(2012.1版本)，以S1液相图谱为参照图谱，按中位数计算，得出肉桂标准汤剂对照图谱，并进行共有峰的标识，见图20。
表13肉桂标准汤剂列表
Figure BDA0003453529520000161
表14相似度计算结果
Figure BDA0003453529520000162
小结：使用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》(2012.1版本)，对18批标准煎进行共有峰标识，共标识5个共有峰。
3.2特征峰的确认
分别取对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成浓度分别为9.14ug/ml、12.1ug/ml、9.92ug/ml、7.47ug/ml溶液，注入超高效液相色谱仪进行峰的确认，结果见图21。
小结：供试品标煎色谱图中1号峰与香豆素对照品图谱保留时间一致、2号峰与肉桂醇对照品图谱保留时间一致、3号峰与肉桂酸对照品图谱保留时间一致、4号峰与桂皮醛对照品图谱保留时间一致，因此可确认1号峰为香豆素、2号峰为肉桂醇、3号峰为肉桂酸、4号峰为桂皮醛、5号峰未知。
3.3参照物及参照物溶液制备的确定
通过文献调研，确定桂皮醛为肉桂挥发油的主要化学成分，且含量较高，因此确定以桂皮醛作为参照物，同时兼顾桂皮醛含量测定要求，确定了参照物溶液的制备方法。
取桂皮醛对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成37ug/ml，即得。
实验例3方法学验证
1、重复性
取标准汤剂冻干粉(批号：180208-537100-06)6份，按实施例1步骤(2)的方法测定，获得其特征图谱，以4号峰为参照峰，计算其相对峰面积和相对保留时间。并计算RSD。结果如表15-16所示。
表15特征图谱重复性考察保留时间及相对保留时间表
Figure BDA0003453529520000171
表16特征图谱重复性考察峰面积及相对峰面积表
Figure BDA0003453529520000172
/>
Figure BDA0003453529520000181
小结：根据重复性考察结果，各特征峰的相对保留时间RSD在0～0.06％范围内，相对峰面积的RSD在0～3.9％范围内，表明该特征图谱的重复性较好。
2、中间精密度
采用Waters UPLC H-Class，TUV检测器，取标准汤剂冻干粉(批号：180208-537100-06)6份，按实施例1步骤(2)的方法测定，获得其特征图谱，以4号峰为参照峰，计算其相对峰面积和相对保留时间。并计算RSD。结果如表17-18所示。
表17特征图谱中间精密度考察保留时间及相对保留时间表
Figure BDA0003453529520000182
表18特征图谱中间精密度考察峰面积及相对峰面积表
Figure BDA0003453529520000183
/>
Figure BDA0003453529520000191
小结：采用Waters UPLC H-Class，TUV检测器获得的特征图谱中，各特征峰的相对保留时间RSD在0～0.07％范围内，相对峰面积的RSD在0～3.9％范围内。不同仪器间相对保留时间RSD范围是0～0.4％，相对峰面积RSD％范围是0～12.0％，表明该特征图谱的在不同仪器间相对峰面积符合分析要求。
3、稳定性
取标准汤剂冻干粉(180208-537100-06)，按实施例1步骤(2)的方法制备供试品溶液，分别于0h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h按实施例1步骤(2)的方法进行测定，获得其特征图谱，以4号峰为参照峰，计算其相对峰面积和相对保留时间。并计算RSD。结果如表19-20所示。
表19稳定性相对保留时间表
Figure BDA0003453529520000192
Figure BDA0003453529520000201
表20稳定性相对峰面积表
Figure BDA0003453529520000202
小结：稳定性实验结果可知，供试品溶液中化学成分在24小时稳定性，各特征峰的相对保留时间RSD在0～0.11％范围内，相对峰面积的RSD在0～11.1％范围内。
(1)不同柱温的考察：取标准汤剂冻干粉适量，按供试品溶液的制备方法制备供试液，按实施例1步骤(2)的色谱条件测定。本实验考察了柱温28℃、30℃及32℃，考察色谱方法对于不同柱温的耐用性。
表21不同柱温下相对保留时间表
Figure BDA0003453529520000203
小结：由以上数据可以看出，5个峰的相对保留时间的RSD在0％～0.083％的范围内，该方法对柱温有较好的耐受性。
(2)不同流速的考察：取标准汤剂冻干粉，按供试品溶液的制备方法制备供试液，按实施例1步骤(2)色谱条件测定。本实验考察了流速0.38ml/min、0.40ml/min、0.42ml/min，考察实验方法对于不同流速的耐用性。
表22不同流速相对保留时间表
Figure BDA0003453529520000211
/>
小结：由以上数据可以看出，5个峰的相对保留时间的RSD在0％～1.15％之间，不同流速下各色谱峰分离度较好，可以说明，流速对该方法影响较小。
(3)不同酸浓度考察：取标准汤剂冻干粉适量，按供试品溶液的制备方法制备供试液，按实施例1步骤(2)色谱条件测定。本实验考察了磷酸溶液浓度0.05％、0.10％、0.15％，考察色谱方法对于不同磷酸溶液浓度的耐用性。
表23不同酸浓度相对保留时间表
Figure BDA0003453529520000212
小结：由以上数据可以看出，5个峰的相对保留时间的RSD在0％～0.25％之间，不同酸浓度下各色谱峰分离度较好，可以说明，磷酸溶液浓度对该方法影响较小。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种含有挥发性成分的中药制剂，其特征在于，包括中药提取浓缩液和中药挥发油包合物，所述挥发油包合物包括挥发油和包合辅料，所述挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值在W的±10％或者±5％的范围之内，
Figure FDA0004206473680000011
其中，H汤＝S油-1/S水-1；S油-1是中药标准汤剂冻干粉的特征图谱中挥发性成分的峰面积，S水-1是中药标准汤剂冻干粉的特征图谱中水溶性成分的峰面积；H水＝S油-2/S水；S油-2是中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱中挥发性成分的峰面积；S水是中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱中水溶性成分的峰面积；S油是与中药提取浓缩液干浸膏同浓度的中药挥发油包合物干膏的特征图谱中挥发性成分的峰面积；A为挥发油包合物中挥发油的质量占挥发油和包合辅料质量之和的比值；B为中药提取浓缩液干浸膏的质量与干燥前中药提取浓缩液的质量的比值；所述的中药为肉桂；所述的中药制剂选自中药配方颗粒、中药胶囊剂或者中药片剂；所述包合辅料为β-环糊精，当所述中药为肉桂时，所述的中药标准汤剂冻干粉特征图谱和中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱选自如下(1)-(2)中至少一种：
(1)其具有5个特征峰，以4号峰为S峰，各特征峰与S峰的相对保留时间在规定值的±10％之内，峰1-峰5的规定值为：0.70、0.86、0.95、1.00、1.15；
(2)至少具有香豆素峰、肉桂醇峰、肉桂酸峰和桂皮醛峰；
所述中药挥发油包合物干膏的特征图谱具有桂皮醛峰，
对于中药标准汤剂冻干粉和中药提取液浓缩液干浸膏来说，所述的挥发性成分的峰面积为峰4或者桂皮醛峰的峰面积；所述的水溶性成分的峰面积为峰1、峰2、峰3和峰5的峰面积之和；峰1为香豆素峰，峰2为肉桂醇峰，峰3为肉桂酸峰；
中药挥发油包合物干膏的特征图谱中挥发性成分的峰面积为桂皮醛峰的峰面积。
2.一种权利要求1所述的含有挥发性成分的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)中药提取浓缩液和挥发油的制备；
(2)取中药标准汤剂冻干粉、以及部分步骤(1)制得的中药提取浓缩液和部分步骤(1)制得的挥发油确定所述挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值W；
(3)按照剩余部分的中药提取浓缩液的质量和步骤(2)得到的W值计算挥发油的质量，然后按照此质量称取挥发油进行包合，得到中药挥发油包合物，将该中药挥发油包合物与剩余部分的中药提取浓缩液混合，加入或者不加入辅料，干燥，干法制粒，即得中药制剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括如下步骤：
S1步骤：制备中药标准汤剂冻干粉；取中药提取浓缩液经干燥得到中药提取浓缩液干浸膏，取挥发油经包合，得到挥发油包合物，取挥发油包合物经干燥得到中药挥发油包合物干膏；计算干燥后中药提取浓缩液干浸膏的质量与干燥前中药提取浓缩液的质量的比值B；计算挥发油包合物中挥发油的质量占挥发油和包合辅料质量之和的比值A；测定中药挥发油包合物的挥发油包合率和包合物产率；
S2步骤：分别以S1步骤制得的中药标准汤剂冻干粉、中药提取浓缩液干浸膏和中药挥发油包合物干膏为供试品制备供试品溶液并采用高效液相色谱法构建特征图谱，其中控制中药提取浓缩液干浸膏和中药挥发油包合物干膏的供试品溶液的浓度相同；确定各特征图谱中挥发性成分和水溶性成分的特征峰，得到H汤、H水、S水和S油；
S3步骤：按照式(I)公式计算所述挥发油的质量与中药提取浓缩液的质量的比值W。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当所述中药为肉桂时，所述中药标准汤剂冻干粉的特征图谱、中药提取浓缩液干浸膏的特征图谱和中药挥发油包合物干膏的特征图谱的构建方法包括如下步骤：
1)供试品溶液的制备：分别以中药标准汤剂冻干粉、中药提取浓缩液干浸膏和中药挥发油包合物干膏为供试品，分别称取供试品，加溶剂提取，得到提取液，固液分离，取液体，即为供试品溶液；
2)取供试品溶液采用高效液相色谱法检测，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，体积百分数为0.08-0.12％的磷酸水溶液-乙腈为流动相，进行梯度洗脱，梯度洗脱程序包括：0→1.92-2min→3.84-4min→7.68-8min→8.96-10min，流动相中乙腈的体积百分数为：10％→15％→20％→40％→70％，检测波长为262-267nm，流速为0.3-0.5mL/min，柱温为28-32℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)供试品溶液的制备还满足如下A-C中的任意一项或者多项：
A、提取时加入300-800倍量溶剂，提取方式为回流提取或者超声提取，提取时间为0.3-5h；
B、所述固液分离选自离心或者过滤；
C、溶剂选自体积百分数为25-75％的甲醇水溶液。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述的构建方法还包括采用香豆素、肉桂醇、肉桂酸、桂皮醛中的至少一种为对照品制备对照品溶液的步骤，以及按照权利要求4或5所述的构建方法中的高效液相色谱法检测对照品溶液得到对照品图谱的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水或者体积分数不低于30％的甲醇水溶液。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还满足如下A-C中的至少一项：
A、步骤(1)包括，取中药，加水提取，收集挥发油和水提取液；将水提取液浓缩，得到中药提取浓缩液；
B、步骤(2)中，取至少0.5g中药提取浓缩液干燥后得到中药提取浓缩液干浸膏；取至少0.5g挥发油，用挥发油质量5-10倍量的β-环糊精和30-60倍量的水包合，得到所述的中药挥发油包合物；
C、步骤(3)中，量取挥发油以及挥发油质量5-10倍量的β-环糊精和30-60倍量的水，进行包合，得到所述的中药挥发油包合物，将该中药挥发油包合物与所述的剩余部分的中药提取浓缩液混合，加入饮片投料量1-5wt％糊精，干燥，干法制粒，即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括，取中药原料药，加8-15倍量水沸腾提取至少3小时，收集挥发油和水提取液；将水提取液减压浓缩至55-60℃下的密度为1.02-1.05，得到中药提取浓缩液。
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