CN110025667A - 一种含挥发油桂枝配方颗粒的制备方法 - Google Patents

一种含挥发油桂枝配方颗粒的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种桂枝配方颗粒的制备方法，该方法以桂枝药材或饮片为原料，以水为溶剂提取，采用提取‑收集同步法收集挥发油，提取液经减压浓缩得到浓缩液，浓缩液干燥得到桂枝干燥粉末；挥发油用β‑环糊精包合制得包合物，最后将挥发油包合物、桂枝干燥粉末与适量辅料混匀，干法制粒，过筛；本发明方法与传统煎煮方法相适应，在提取过程中进行挥发油的收集，无需在提取前单独收集挥发油，能有效缩短提取时间、加快生产效率；同时，为了进一步防止颗粒中挥发油在存储过程中的损失，应用了β‑环糊精包合技术，保证了桂枝配方颗粒中挥发油成分的含量及稳定性，使得桂枝配方颗粒整体治疗效果与标准汤剂尽可能一致。

Description

一种含挥发油桂枝配方颗粒的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种桂枝配方颗粒的制备方法。
(二)背景技术
中药配方颗粒是指在中医药理论指导下，用符合炮制规范的传统中药饮片为原料，经现代化科学提取、浓缩、干燥、制粒，并定量分装而成的可供临床直接使用的颗粒状中药。中药配方颗粒被认为是传统汤剂的改革，它既保持原饮片的药性、药效，与传统汤剂相比，又不需要煎煮、可直接冲服，携带保存方便，易于调剂，药性强、药效高，作用迅速等特点，更符合现代人的消费与生活需求。
桂枝为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝，性辛、甘，温，具有发汗解肌，通经脉，助阳化气，平冲降气等功效。挥发油为桂枝的主要活性部位群，其中主要成分为桂皮醛。制备桂枝配方颗粒时，运用常规技术进行提取、浓缩后，桂枝浓缩液中挥发油含量(即桂皮醛)极低，但在实际临床应用中，桂枝汤液中含有一定量挥发油。因此，需要先收集挥发油，再在其他过程中加入，做到配方颗粒与原料成分间的一致性。
水蒸气蒸馏法在制药企业中被广泛应用，但是在生产过程中，存在挥发油提取率低、品相差、易乳化等问题。挥发油的提取时间较长，一般需要数小时，这会使某些有效成分损失，影响挥发油成分的性质及疗效，且药材长时间煎煮易糊化或煮烂，加大了后续工艺的难度。中国专利CN106420925A公开了一种桂枝颗粒的制备工艺，该提取工艺只进行了普通提取，未进行挥发油收集，故颗粒中挥发油成分含量低。中国专利CN101474253B公开了一种桂枝配方颗粒的制备方法，提取过程为先用直通蒸汽法进行桂枝挥发油的收集，再向提取挥发油后的药材中加水提取两次。该方法需要单独收集挥发油，处理大量的水蒸汽；且需再对药渣进行提取，总提取时间较长，与临床煎煮时间存在差异。
《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》(征求意见稿)中指出中药配方颗粒需保证与标准汤剂质量一致性。标准汤剂系遵循中医药理论，按照临床汤剂煎煮方法规范化煎煮，固液分离，经适当浓缩制得或经适宜干燥方法干燥制得，作为衡量中药配方颗粒是否与临床汤剂基本一致的标准参照物。标准汤剂系由不少于15批原料分别制得，计算相关均值，并规定其变异可接受范围。桂枝为清热解表类中药，不宜久煎，用传统煎药壶法制备的桂枝标准汤剂中只含有少量挥发油成分(桂皮醛)，同时为保证其他成分的一致性，需要对桂枝配方颗粒的制备工艺进行创新，且重点在于提取过程中桂枝挥发油收集方法的改进、创新，在较短时间内收集到所需的挥发油量，提高生产效率，同时使最终产品保证与标准汤剂质量一致。
(三)发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种桂枝配方颗粒的制备方法，对提取工艺进行创新，采用提取-收集同步法，在提取过程中进行挥发油的收集，且提取时间短，减少有效成分的损失。本发明方法制得的桂枝配方颗粒中含有挥发油等主要活性成分，且稳定性好，保证了与标准汤剂的质量一致性。
本发明的技术方案如下：
一种桂枝配方颗粒的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提取：将原料桂枝与水按料液质量比1：4～12(优选1：6～10)混合，浸泡0～120min(优选30～45min)，升温至90～120℃(优选100℃)回流提取10～180min(优选30～60min)，同时利用挥发油收集装置收集提取过程中冷凝形成的挥发油，之后趁热过滤分离药渣，收集提取液；
所述原料桂枝为桂枝药材或桂枝饮片，可通过常规途径商购获得，符合中国药典标准，桂皮醛含量大于1.0％；所述桂枝药材为樟科植物肉桂的干燥嫩枝，所述桂枝饮片是将桂枝药材除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥所得；
推荐所述过滤采用60～400目(优选100～200目)的滤网；
推荐所述药渣重复提取1～3次，重复提取过程中均利用挥发油收集装置收集冷凝形成的挥发油，将各次所得提取液、挥发油各自合并；
(b)浓缩：将步骤(a)所得提取液进行浓缩，得到密度(50℃测定)为1.0～1.2g/mL的桂枝浓缩液；
具体的，所述浓缩的操作方法为：在温度20～80℃(优选60～70℃)、压力2.3～47kPa(优选3.5～31kPa)的条件下，所述提取液经减压浓缩得到桂枝浓缩液；
(c)包合：将步骤(a)所得挥发油用β-环糊精包合，制得挥发油包合物(白色粉末状)；
所述包合的方法为：饱和水溶液法或研磨法；
具体的，所述饱和水溶液法的操作方法为：称取挥发油质量2～10倍(优选6～8倍)的β-环糊精，加水，30～70℃(优选50～60℃)加热溶解，制成β-环糊精饱和溶液；将挥发油或挥发油的无水乙醇溶液(挥发油：无水乙醇体积比＝1：1～4，优选挥发油：无水乙醇体积比＝1：1)加入β-环糊精饱和溶液中，保温搅拌1～4h(优选2～3h)，之后自然冷却至室温(20～30℃)，再置于0～20℃(优选0～5℃)条件下保存12～48h(优选24～36h)，抽滤，滤液弃去，滤得物置于30～80℃(优选40～50℃)烘箱中干燥0.5～5h(优选2～3h)，得到挥发油包合物；
具体的，所述研磨法的操作方法为：称取挥发油质量2～10倍(优选6～8倍)的β-环糊精，加β-环糊精质量1～10倍(优选2～4倍)的水研磨均匀，然后加入挥发油或挥发油的无水乙醇溶液(挥发油：无水乙醇体积比＝1：1～4，优选挥发油：无水乙醇体积比＝1：1)，继续研磨10～120min(优选30～60min)，接着置于0～20℃(0～5℃)条件下保存12～48h(优选24～36h)，抽滤，滤液弃去，滤得物置于30～80℃(优选40～50℃)烘箱中干燥0.5～5h(优选2～3h)，得到挥发油包合物；
(d)干燥：将步骤(b)所得桂枝浓缩液进行干燥，制得桂枝干燥粉末；
所述干燥的方法为：冷冻干燥或喷雾干燥；
具体的，所述冷冻干燥的参数为：冷冻温度0～-80℃(优选-30～-60℃)，真空度0～200bar(优选10～50bar)，冷冻干燥时间12～48h(20～30h)；
具体的，所述喷雾干燥的参数为：雾化器400Hz，引风机50Hz，进风口温度160～220℃(优选180～200℃)，出风口温度50～120℃(70～90℃)；
(e)制粒：将步骤(c)所得挥发油包合物、步骤(d)所得桂枝干燥粉末与辅料混匀，经干法制粒，即得最终产品桂枝配方颗粒；
所述挥发油包合物、桂枝干燥粉末、辅料的质量比为1：3.6～5.8：0.3～2.5；
所述辅料为药学上人体可接受的辅料，例如：自由粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、吸收促进剂、矫味剂等；其中，所述自由粘合剂包括但不限于微晶纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；所述填充剂包括但不限于淀粉、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、麦芽糊精；所述崩解剂包括但不限于交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠；所述润湿剂包括但不限于甘油；所述吸收促进剂包括但不限于薄荷脑、龙脑、月桂氮酮；所述矫味剂包括但不限于菊苷、糖精钠、阿司帕坦；优选辅料为麦芽糊精；
所述干法制粒的参数为：压辊压力5～20MPa(优选10～12MPa)，压辊转速4～15r/min(优选6～10r/min)，送料速度20～50r/min(优选35～44r/min)；
所得桂枝配方颗粒的粒度为10～80目，优选10～40目。
本发明中，所述挥发油收集装置可选自如下两种结构之一：
第一种(优选)，如图1a所示：由主管、侧管、回流管、溢流管组成；所述主管与侧管相互平行；所述回流管垂直连通主管和侧管；所述溢流管呈“Z”字形连通主管和侧管，并且所述回流管位于溢流管上方；所述主管上端连接冷凝装置，下端为出液口且设有出液阀；所述侧管上端与回流管连通，下端为水蒸气进口。
第二种，如图1b所示：由主管、侧管、回流管、溢流管组成；所述主管与侧管相互平行；所述主管上半段与侧管顶端连通回流管、溢流管并形成三角形结构；所述回流管位于溢流管上方；所述主管上端连接冷凝装置，下端为出液口且设有出液阀；所述侧管下端为水蒸气进口。
本发明的有益效果在于：本发明以桂枝药材或饮片为原料，以水为溶剂提取，采用提取-收集同步法收集挥发油，提取液经减压浓缩得到浓缩液，浓缩液干燥得到桂枝干燥粉末；挥发油用β-环糊精包合制得包合物，最后将挥发油包合物、桂枝干燥粉末与适量辅料混匀，干法制粒，过筛。本发明的创新之处在于桂枝配方颗粒的制备方法与传统煎煮方法相适应，提取工艺中的提取-收集同步法，在提取过程中进行挥发油的收集，无需在提取前单独收集挥发油，能有效缩短提取时间、加快生产效率。同时，为了进一步防止颗粒中挥发油在存储过程中的损失，应用了β-环糊精包合技术，保证了桂枝配方颗粒中挥发油成分的含量及稳定性，使得桂枝配方颗粒整体治疗效果与标准汤剂尽可能一致。
(四)附图说明
图1a～1b：两种挥发油收集装置的具体结构示意图；
图2：实施例1桂枝提取液指纹图谱；
图3：对比例1桂枝提取液指纹图谱；
图4：桂枝配方颗粒指纹图谱；
图5：桂枝标准汤剂指纹图谱；
图6：对比例1中挥发油收集量随时间变化。
(五)具体实施方式
为使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
(a)提取：将桂枝饮片2kg与水20L混合，浸泡30min，升温至100℃回流提取45min，采用提取-收集同步法收集挥发油，药液100目筛趁热过滤，收集提取液，药渣再加水16L，升温至100℃回流提取30min，用挥发油收集装置收集挥发油，100目筛趁热过滤，合并两次所得提取液和挥发油；
(b)浓缩：将步骤(a)桂枝提取液加入浓缩装置中，60℃、3.5kPa下进行减压浓缩，得到密度(50℃测定)为1.05g/mL的浓缩液；
(c)包合：将步骤(a)所得挥发油用饱和水溶液法包合，称取挥发油6倍量的β-环糊精，加水，60℃加热溶解，制成β-环糊精饱和溶液。将挥发油的无水乙醇溶液(挥发油：无水乙醇＝1：1)，缓慢加入β-环糊精饱和溶液中，保温搅拌2h，搅拌结束后放至室温，再置4℃条件下冷藏24h，抽滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥2h，得到白色粉末状包合物；
(d)干燥：将步骤(b)桂枝浓缩液进行冷冻干燥，冷冻温度-50℃，真空度50bar，冷冻时间24h，得到桂枝干燥粉末。
(e)制粒：将步骤(c)和步骤(d)所得挥发油包合物20g与桂枝干燥粉末114g混匀，添加麦芽糊精8g调整当量，混匀，干法制粒参数为压辊压力10MPa，压辊转速6r/min，送料速度35r/min，制得10～40目的桂枝配方颗粒。
桂枝出膏率为5.70％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.77％，桂皮醛含量为1.79％。
实施例2：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(a)中第一次提取时间为30min。
桂枝出膏率为5.26％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.74％，桂皮醛含量为1.62％。
实施例3：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(a)中第一次加水量为16L，第二次加水量为12L。
桂枝出膏率为5.65％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.78％，桂皮醛含量为1.85％。
实施例4：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(a)中使用200目筛趁热过滤。
桂枝出膏率为5.69％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.76％，桂皮醛含量为1.82％。
实施例5：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(b)中70℃下减压浓缩。
桂枝出膏率为5.74％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.75％，桂皮醛含量为1.84％。
实施例6：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(c)采用研磨法进行挥发油包合，称取挥发油6倍量的β-环糊精，加β-环糊精2倍量的水研磨均匀，加入挥发油的无水乙醇溶液(挥发油：无水乙醇＝1：1)继续研磨30min，置4℃条件下冷藏24h，抽滤，滤液弃去，滤得物置烘箱中40℃干燥2h，得到白色粉末状包合物。
桂枝出膏率为5.75％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.76％，桂皮醛含量为1.80％。
实施例7：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(c)包合温度为50℃。
桂枝出膏率为5.65％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.73％，桂皮醛含量为1.77％。
实施例8：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(c)包合时间为3h。
桂枝出膏率为5.62％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.71％，桂皮醛含量为1.86％。
实施例9：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(c)干燥温度50℃。
桂枝出膏率为5.72％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.74％，桂皮醛含量为1.73％。
实施例10：
与实施例5基本相同，所不同的是步骤(c)研磨时间为45min。
桂枝出膏率为5.85％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.71％，桂皮醛含量为1.86％。
实施例11：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(d)中桂枝浓缩液进行喷雾干燥，雾化器400Hz，引风机50Hz，进风口温度180℃，出风口温度80℃。
桂枝出膏率为5.86％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.72％，桂皮醛含量为1.80％。
实施例12：
与实施例1基本相同，所不同的是步骤(e)中干法制粒参数为压辊压力12MPa，压辊转速8r/min，送料速度40r/min。
桂枝出膏率为5.85％，桂枝配方颗粒中肉桂酸含量为0.73％，桂皮醛含量为1.83％。
对比例1：
本例的提取方法与实施例1中(a)基本一致，不同之处在于提取时间为4h，每隔一段时间测定收集的挥发油量。
表1挥发油收集量
由表1和图6可知，2h以后挥发油收集量逐渐趋于稳定，提取30min挥发油收集量大约为总收集量的一半。
依据桂枝标准汤剂中桂皮醛的含量以及制备工艺，计算出桂枝配方颗粒中桂皮醛的含量范围为0.98～3.50％(±2SD)。经检测测得挥发油中桂皮醛含量在90％以上，桂皮醛包合率80％，挥发油密度大约为1.05g/mL，根据以上数据得到所需挥发油为2.2～7.9mL。
结合表1和图6，优选的提取30～60min收集的挥发油量就可以满足桂枝配方颗粒中桂皮醛含量的要求，有效缩短了提取所需时间，尽可能使桂枝配方颗粒整体治疗效果与汤剂一致。
对比例1桂枝提取液指纹图谱(图3)与实施例1桂枝提取液指纹图谱(图2)相比较，对比例1提取时间长使得挥发油主要成分桂皮醛的峰面积变小，但是其他峰均没有明显差别，表明按照实施例1的方法较短时间就能将有效成分提取出来。
对比例2：
本例的提取方法与实施例1中(a)基本一致，不同之处在于第一次加水倍数为15倍，第二次加水倍数为13倍。
与实施例1挥发油收集量(约4mL)相比对比例2挥发油收集量(约2mL)远低于实施例1。经检测发现提取液中挥发油含量较高，加水量过多导致挥发油成分溶解量增加，随水蒸气蒸出量减少，挥发油收集量减少。
对比例3：
取桂枝饮片，先用直通蒸汽法提取挥发油；再向提取挥发油后的药材中，加入桂枝饮片5～15倍重量的水，提取0.5～3小时；药渣加入桂枝饮片5～15倍重量的水，提取0.5～3小时，合并两次煎液，减压浓缩。(吴玢,付静,张翠.一种桂枝配方颗粒及其制备方法和质量控制方法[P].中国：CN101474253,2009-07-08.)
对比例3采用直通蒸汽法单独收集挥发油，需要处理大量的水蒸汽；且需再对药渣进行提取，总提取时间较长，与临床煎煮时间存在差异。实施例1减少了用直通蒸汽法收集挥发油的时间，缩短挥发油提取时间，节约能耗，加快生产效率。

Claims (10)

1.一种桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(a)提取：将原料桂枝与水按料液质量比1：4～12混合，浸泡0～120min，升温至90～120℃回流提取10～180min，同时利用挥发油收集装置收集提取过程中冷凝形成的挥发油，之后趁热过滤分离药渣，收集提取液；
(b)浓缩：将步骤(a)所得提取液进行浓缩，得到密度为1.0～1.2g/mL的桂枝浓缩液；
(c)包合：将步骤(a)所得挥发油用β-环糊精包合，制得挥发油包合物；
(d)干燥：将步骤(b)所得桂枝浓缩液进行干燥，制得桂枝干燥粉末；
(e)制粒：将步骤(c)所得挥发油包合物、步骤(d)所得桂枝干燥粉末与辅料混匀，经干法制粒，即得最终产品桂枝配方颗粒；
所述挥发油包合物、桂枝干燥粉末、辅料的质量比为1：3.6～5.8：0.3～2.5。
2.如权利要求1所述的桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述原料桂枝为桂枝药材或桂枝饮片。
3.如权利要求1所述的桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述过滤采用60～400目的滤网。
4.如权利要求1所述的桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述药渣重复提取1～3次，重复提取过程中均利用挥发油收集装置收集冷凝形成的挥发油，将各次所得提取液、挥发油各自合并。
5.如权利要求1所述的桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述浓缩的操作方法为：在温度20～80℃、压力2.3～47kPa的条件下，所述提取液经减压浓缩得到桂枝浓缩液。
6.如权利要求1所述的桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述包合的方法为：饱和水溶液法或研磨法；
所述饱和水溶液法的操作方法为：称取挥发油质量2～10倍的β-环糊精，加水，30～70℃加热溶解，制成β-环糊精饱和溶液；将挥发油或挥发油的无水乙醇溶液加入β-环糊精饱和溶液中，保温搅拌1～4h，之后自然冷却至室温，再置于0～20℃条件下保存12～48h，抽滤，滤液弃去，滤得物置于30～80℃烘箱中干燥0.5～5h，得到挥发油包合物；
所述研磨法的操作方法为：称取挥发油质量2～10倍的β-环糊精，加β-环糊精质量1～10倍的水研磨均匀，然后加入挥发油或挥发油的无水乙醇溶液，继续研磨10～120min，接着置于0～20℃条件下保存12～48h，抽滤，滤液弃去，滤得物置于30～80℃烘箱中干燥0.5～5h，得到挥发油包合物。
7.如权利要求1所述的桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(d)所述干燥的方法为：冷冻干燥或喷雾干燥；
所述冷冻干燥的参数为：冷冻温度0～-80℃，真空度0～200bar，冷冻干燥时间12～48h；
所述喷雾干燥的参数为：雾化器400Hz，引风机50Hz，进风口温度160～220℃，出风口温度50～120℃。
8.如权利要求1所述的桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(e)中，所述辅料为麦芽糊精。
9.如权利要求1所述的桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(e)中，所述干法制粒的参数为：压辊压力5～20MPa，压辊转速4～15r/min，送料速度20～50r/min。
10.如权利要求1所述的桂枝配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述挥发油收集装置可选自如下两种结构之一：
第一种：由主管、侧管、回流管、溢流管组成；所述主管与侧管相互平行；所述回流管垂直连通主管和侧管；所述溢流管呈“Z”字形连通主管和侧管，并且所述回流管位于溢流管上方；所述主管上端连接冷凝装置，下端为出液口且设有出液阀；所述侧管上端与回流管连通，下端为水蒸气进口；
第二种：由主管、侧管、回流管、溢流管组成；所述主管与侧管相互平行；所述主管上半段与侧管顶端连通回流管、溢流管并形成三角形结构；所述回流管位于溢流管上方；所述主管上端连接冷凝装置，下端为出液口且设有出液阀；所述侧管下端为水蒸气进口。
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