CN101862442B - 止咳中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种止咳中药组合物及其的制备方法，采用传统药方止咳宝，经现代提取制作工艺例如热回流、双效蒸发、喷雾干燥等制成浸膏，并配制成相应剂型。本发明使药材采用更合理的工艺提取，生产效率大幅度提高，且有效成分得以比原止咳宝片工艺更彻底提取，药品的质量也更为优良，从而能更好地发挥药效，更好更广泛地用于临床。

Description

止咳中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药组合物，尤其是一种止咳中药组合物及其制备方法，以及该中药组合物新的衍生剂型、新的给药方式。

背景技术

近年来，由于地球大气污染日益严重，工业与民用污染源不断增加，加之环境治理不力等因素，人类生存环境恶化，人体的免疫功能遭到破坏，呼吸系统疾病的发病率呈明显上升趋势，其引起的死亡率也逐年上升，目前呼吸系统疾病已成为人类几大“杀手”之一。据国家卫生部门统计，我国每年近三亿人感染呼吸系统疾病，其中咳嗽患者多达五千多万；另据国家健康统计中心2002年统计数据显示，每10个中国儿童中就有1个患有咳嗽疾病，而每年漫长的冬季，更是众多老年人咳嗽多发的季节。经济越发达的地区，呼吸系统疾病的发病率越高。另据美国调查，咳嗽是该国患者就医的第1位原因，而不明原因的慢性咳嗽占呼吸科门诊的10％～38％，久咳患者还容易引起高血压、脑缺氧、肺心病等并发症。

止咳宝是台山名老中医刘得之先生创制于1915年的中成药，其独特的祛痰、镇咳、平喘的卓越疗效赢得国内外广大病人的信赖。由罂粟壳浸膏、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油制成。本方以清代名医程钟龄在《医学心悟》中创制的“止咳散(止嗽散)桔梗、荆芥、紫菀、百部、白前、陈皮、甘草七味为基础，去白前加前胡、罂粟壳、橘红、枳壳、干姜、五味子、薄荷素油、氯化铵。加前胡、橘红能增强疏散风寒、下气消痰的作用，再加罂粟壳酸涩敛肺之品，有较强的止咳作用，用于治疗久咳不止，为君药；方中紫菀温肺，下气，消痰，止嗽，用于治疗风寒咳嗽气喘；方中百部温润肺气，止咳，杀虫，治风寒咳嗽，百日咳；方中陈皮具理气，调中，燥湿，化痰功能；方中荆芥具发表、祛风、理血作用；前胡具宣散风热，下气，消痰作用；因此，荆芥、前胡共起疏风解表之功；五味子，对久咳肺气耗散者，起补养五脏，益气补虚之力，起伏正祛邪作用；桔梗与枳壳为常用药对，桔梗升而枳壳降，一升一降为余邪未尽、肺气失于肃降或病程缠绵难愈者所宜，利于肺气肃降。荆芥、前胡、枳壳、五味子、干姜共起疏风解表理气，扶正祛邪散寒之功，共为佐药；方中甘草，和中缓急，润肺，解毒，调和诸药，尚有镇咳作用，薄荷素油有疏风作用，共为使药。配以氯化铵，促进祛痰作用。纵观全方，君臣佐使配合恰当，相辅相成，发挥了解表散寒、宣肺除痰，益肺气养肺阴之功，起理肺祛痰，止咳平喘的功能。

止咳宝片是全国独家品种，是国家基本药物，但剂型单一，一部分患者人群无法使用，从而限制了该药在咳嗽治疗上的推广。

发明内容

本发明的目的是提供一种止咳中药组合物及其制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述止咳中药组合物新的衍生剂型及新的给药方式。

本发明的目的是这样实现的：一种止咳中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)准备以下药材：罂粟壳、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油；

(2)将罂粟壳净药材置多功能提取罐中，加60％乙醇，1∶8～1∶10料液比，热回流提取二次，每次3.5-4.5小时，醇提液滤过，合并，药渣弃去；

(3)将罂粟壳醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至温度达到85～90℃时，转入双效蒸发器中进行双效蒸发，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)，浓缩液滤过，加入调浆罐中，加入适量糊精调浆，搅拌，煮沸，保温，喷雾干燥，得罂粟壳浸膏，即I号清膏粉；

(4)将紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内，加药材9-11倍量的水，热回流提取2次，每次1.5-2.5小时，水提液滤过，合并二次滤液得滤液A；

(5)将桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内，加入9-11倍量60％乙醇，热回流提取二次，每次4.5-5.5小时，醇提液滤过，合并滤液，回收乙醇，得滤液B；

(6)将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)，浓缩液滤过，喷雾干燥，加入适量辅料调浆，搅拌，煮沸，保温，得II号清膏粉；

(7)I号清膏粉、II号清膏粉和氯化铵混匀，喷加薄荷素油，即得。

本发明使药材采用更合理的工艺提取，生产效率大幅度提高，且有效成分得以比原止咳宝片工艺更彻底提取，药品的质量也更为优良，从而能更好地发挥药效，更好更广泛地用于临床。

具体实施方式

本发明是一种止咳中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)准备以下药材：罂粟壳、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油。

(2)将罂粟壳净药材置多功能提取罐中，加60％乙醇，1∶8～1∶10料液比，热回流提取二次，每次3.5-4.5小时，醇提液滤过，合并，药渣弃去。

(3)将罂粟壳醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至乙醇温度达到85～90℃时，转入双效蒸发器中，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)，浓缩液200目滤过，加入调浆罐中，加入适量糊精调浆，搅拌，煮沸，保温30分钟，泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥，控制进风温度160～200℃，出风温度80℃～110℃，得罂粟壳浸膏，即I号清膏粉。

(4)将紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内，加药材9-11倍量的水，热回流提取2次，每次1.5-2.5小时，水提液滤过，合并二次滤液得滤液A。

(5)将桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内，加入9-11倍量60％乙醇，热回流提取二次，每次4.5-5.5小时，醇提液滤过，合并滤液，回收乙醇，得滤液B。

现有技术中，是将橘红、桔梗等九味净药材置TQMV3多功能提取罐中，第一次加60％乙醇，保温60±5℃浸渍48小时，醇提液120目滤过，第二次加60％乙醇，保温60±5℃浸渍48小时，醇提液120目滤过，药渣弃去，不仅提取时间长，而且操作人员长时间对保温进行监控，费时、费力，效率低，提取效果并不理想。

而本发明中，提取时间大缩短，由原来2次每次48小时，改变为仅需2次每次4小时，使用的时间缩小了12倍；生产效率大大提高，节省了大量的劳动力也节省了大量的时间，并且降低了能耗，同时起到了促进环保的作用；虽然大大缩短了提取时间，不仅没有降低提取的效果，反而还提高了提取的效果，由于通过回流，不仅加速了药材内的有效成分被溶媒提取出来，而且还使药材的成效成分提取得更完全。

(6)将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)，浓缩液滤过，加入适量辅料调浆，搅拌，煮沸，保温30分钟，喷雾干燥，得II号清膏粉；

现有技术中，II号浸膏的浓缩、干燥是将醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至回收乙醇温度达到85～90℃时，停止，待真空浓缩。将水提取液和回收乙醇后的醇提取液吸入双效蒸发器中浓缩，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.23～1.28(50℃±2℃)。将浓缩液转至常压浓缩器中，将药液浓缩至相对密度为1.36～1.40(50℃±2℃)的清膏，用滑石粉铺盘，真空干燥，控制干燥温度80±5℃，干燥至水分3％以下，用100目筛将多余的滑石粉筛出。止咳宝片II号浸膏用粉碎机3.5mm筛粉碎，得止咳宝片II号浸膏粉。由于使用减压干燥箱真空干燥，药物经过干燥时间长，也就是药物受热的时间长，干膏容易产生焦化现象，加大对药物有效成份的破坏，影响药物的有效性和安全性；而且在干燥前要将清膏一盘一盘地铺盘，干燥后一盘一盘地收膏，而且干燥完成后要对干膏进行粉碎，因此操作烦琐，劳动强度大。

而本发明由减压真空干燥改为喷雾干燥：将醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至回收乙醇温度达到85～90℃时，转入双效蒸发器中，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)，得止咳宝片II号浸膏浓缩液。药液200目滤过，加入调浆罐中，加入适量辅料调浆，搅拌，煮沸，保温30分钟。泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥，控制进风温度160～200℃，出风温度80℃～110℃，得止咳宝片II号浸膏粉。由于喷雾干燥药液的干燥时间仅为瞬间，药物经过干燥的时间非常短，减小了热对药物的破环，避免了药物因干燥而焦化的现象，尽量减少药物有效成份的破坏；通过喷雾干燥得到的止咳宝片II膏为粉状或颗粒状，且溶解性能好，提高药物的溶解性，提高治疗效果；干燥得到的粉状或微小的颗粒状，直接可以用于制剂的制备生产，因此可以省去粉碎工序，从而使到生产效率也得到提高，同时减轻了劳动强度。

(7)I号清膏粉、II号清膏粉和氯化铵混匀，喷加薄荷素油，即得。按重量分数计算，配方为I号清膏粉90～110份，由紫菀26～38份、橘红15～26份、百部15～26份、五味子3～7份、桔梗26～38份、枳壳3～7份、陈皮26～38份、荆芥0～22份、前胡40～54份、干姜3～7份、甘草85～105份制得的II号清膏粉，氯化铵65～95份，薄荷素油0.3～0.7份。

加入辅料制成相应剂型，辅料是指药学领域常规的药用辅料，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇，十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。制成的剂型包括：蜜炼膏剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、贴剂、缓释制剂或控释制剂等。

由上述制备方法制成的止咳中药组合物，其中，五味子醇甲含量不低于0.038mg/g，紫菀酮含量不低于0.060mg/g。本发明所制得的中药组合物可通过口服、直肠或肠胃外给药方式施用于需要治疗的不同患者人群。其中，优选口服给药方式。可根据患者年龄、体重、体表面积、所治疗疾病的类型和严重程度等变化给药剂量，其日剂量常规是成人2.1g，分三次服用。

实施例1本发明罂粟壳浸膏、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油的止咳中药蜜炼膏的制备

a)制备I号清膏粉：将罂粟壳净药材置多功能提取罐中，加60％乙醇，1∶8～1∶10料液比，热回流提取二次，每次4小时，醇提液120目滤过，合并滤液，药渣弃去。将醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至乙醇温度达到85～90℃时，转入双效蒸发器中，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)。浓缩液200目滤过，加入调浆罐中，加入适量糊精调浆，搅拌，煮沸，保温30分钟。泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥，控制进风温度160～200℃，出风温度80℃～110℃，即得。

b)按处方量称取I号清膏粉1kg、紫菀0.32kg、橘红0.21kg、百部0.21kg、五味子0.05kg、桔梗0.32kg、枳壳0.05kg、陈皮0.32kg、荆芥0.16kg、前胡0.47kg、干姜0.05kg、甘草0.95kg、氯化铵0.8kg、薄荷素油5g、蜂蜜20.0kg、液体葡萄糖54.0kg、果葡糖浆20.0kg。

c)紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内，加15L水，热回流提取2次，每次2小时，水提液120目滤过，合并二次滤液得滤液A；

d)桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内，加入20L 60％乙醇，热回流提取二次，每次5小时，醇提液120目滤过，合并滤液，回收乙醇，得滤液B；

e)将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)，浓缩液滤过，加入适量辅料调浆，搅拌，煮沸，保温30分钟，喷雾干燥，得II号清膏粉；

f)取蜂蜜，加水，在不断搅拌下，加热约1.5小时，得炼蜜。炼蜜与液体葡萄糖、果葡糖浆加热混合，备用。加入I号清膏粉、II号清膏粉和氯化铵，搅拌均匀，继续加热浓缩成约100kg，搅拌，过滤，加入薄荷素油，装瓶，得滋膏。

实施例2本发明罂粟壳浸膏、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油的止咳中药胶囊剂的制备

a)制备I号清膏粉：将罂粟壳净药材置多功能提取罐中，加60％乙醇，1∶8～1∶10料液比，热回流提取二次，每次4小时，醇提液用120目滤过，合并滤液，药渣弃去。将罂粟壳醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至乙醇温度达到85～90℃时，转入双效蒸发器中，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)。浓缩液200目滤过，加入调浆罐中，加入适量糊精调浆，搅拌，煮沸，保温30分钟。泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥，控制进风温度160～200℃，出风温度80℃～110℃，即得。

b)按处方量称取I号清膏粉5.00kg、紫菀1.60kg、橘红1.05kg、百部1.05kg、五味子0.25kg、桔梗1.60kg、枳壳0.25kg、陈皮1.60kg、荆芥0.80kg、前胡2.35kg、干姜0.25kg、甘草4.75kg、氯化铵4.00kg、薄荷素油25.00g、滑石粉165.00g、硬脂酸镁82.50g；

c)紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内，加药材750L水，热回流提取2次，每次2小时，水提液120目滤过，合并二次滤液得滤液A；

d)桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内，加入1000L 60％乙醇，热回流提取二次，每次5小时，醇提液120目滤过，合并滤液，回收乙醇，得滤液B；

e)将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)，浓缩液滤过，加入适量辅料调浆，搅拌，煮沸，保温30分钟，喷雾干燥，得II号清膏粉。

f)II号清膏粉中加入氯化铵、I号清膏粉，混合均匀，制成18目颗粒，干燥整粒加入薄荷素油、滑石粉、硬脂酸镁，混合均匀，分装胶囊，得成品。

实施例3本发明罂粟壳浸膏、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油的中药片剂的制备

a)制备I号清膏粉：将罂粟壳净药材置多功能提取罐中，加60％乙醇，1∶8～1∶10料液比，热回流提取二次，每次4小时，醇提液用120目滤过，合并滤液，药渣弃去。将醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至乙醇温度达到85～90℃时，转入双效蒸发器中，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)。浓缩液200目滤过，加入调浆罐中，加入适量糊精调浆，搅拌，煮沸，保温30分钟。泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥，控制进风温度160～200℃，出风温度80℃～110℃，即得。

b)制备II号清膏粉：紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内，加药材10倍量的水，热回流提取2次，每次2小时，水提液120目滤过，合并二次滤液得滤液A；桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内，加入10倍量60％乙醇，热回流提取二次，每次5小时，醇提液120目滤过，合并滤液，回收乙醇，得滤液B；将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃±2℃)，浓缩液滤过，加入适量辅料调浆，搅拌，煮沸，保温30分钟，喷雾干燥，得II号清膏粉。

c)按处方量称取I号清膏粉52.34kg、II号清膏粉184.3kg、氯化铵160.0kg、薄荷素油1.0kg、磷酸氢钙20.0kg、糊精56.0kg、羧甲淀粉钠21.0kg、微晶纤维素189.36kg、乙醇(95％)278kg、纯化水3.2kg、硬脂酸镁7.0kg、玉米朊3.12kg、聚丙烯酸树脂IV8.0kg、羟丙甲纤维素4.8kg、二甲硅油552g、聚山梨酯80 2400g、蓖麻油1200g、棕氧化铁4kg、滑石粉(1250目)8.0kg、川蜡2.2kg。

d)取I号清膏粉、II号清膏粉、氯化铵、羧甲淀粉钠、糊精、磷酸氢钙、微晶纤维素加入湿法混合颗粒机中混合，混合粉用粉碎机60目筛粉碎成细粉。加入3％聚丙烯酸树脂IV85％乙醇溶液，I速搅拌1～3分钟，I速切碎10秒，出料，过16目筛。制好的湿颗粒用高效沸腾干燥机干燥，控制进风温度80～100℃，干燥出风温度为55～65℃，干燥至水分为2～4％；用多功能整粒机2.0mm筛整粒。加入薄荷素油和硬脂酸镁，混匀，压片，对素片进行预热处理(在热风循环干燥箱中60～90℃预热0.5～2小时)，包衣，得成品。

现有技术中制备的药片硬度较差，在包衣过程中会产生碎片、裂片和脱粉等现象，得到的薄膜片有外观不合格、片重差异不合格等，直接对产品的质量造成影响。本发明对糊精、羧甲淀粉钠、磷酸氢钙的用量进行调整；将微晶纤维素的用量也进行了调整，并且由原来外加改为制粒时内加；在粘合剂中增加使用聚丙烯酸树脂类的材料，并对粘合剂的溶媒浓度进行了调整。调整后，制备的止咳宝片片芯的硬度有较明显的提高；增加了使用聚丙烯酸树脂类的材料进行制粒，颗粒干燥后聚丙烯酸树脂类形成的薄膜包裹颗粒，大大提高了防潮性能，中药片的吸潮性得到了很好的改善。

另外，现有技术中直接将止咳宝片芯置高效包衣机中进行包衣。由于薄膜包衣片对片芯的质量要求中药片硬度有较高的要求，如果药片硬度较差，在包衣过程中会产生碎片、裂片和脱粉等现象，使到薄膜片有外观不合格、片重差异不合格等，直接对产品的质量造成影响。因此本发明在调整了片芯处方的基础上，使药片的硬度进一步的加强提高，在包衣前对药片的片芯进行预处理。在包薄膜衣前，先将片芯在热风循环干燥箱中60～90℃预热0.5～2小时，再进行包衣。经过对片芯进行预热，片芯的硬度得到明显提高，更适合于薄膜包衣。

按实施例3所述方法与现有方法制备的止咳宝片质量对比，说明对药材有效成分的提取更完全和尽量减少有效成分的破坏：

实验例1药理药效实验

本发明的止咳中药组合物衍生剂型的实验结果如下：

1.对小鼠、豚鼠的氨水引咳法有良好的镇咳作用，并存在着明显的量效关系。

2.对狗电刺激引起的咳嗽有明显的镇咳作用(P＜0.01)，其强度稍次于可待因，在任一剂量下，对呼吸量、胸腔内压和心率未见有明显变化。

3.对青蛙口腔粘膜纤毛运动的影响实验表明，任一剂量下，止咳宝可增加呼吸道粘膜上皮纤毛运动，使痰易于咳出(P＜0.001)，1％止咳宝和1％氯化铵增加呼吸道粘膜上皮纤毛运动的作用无明显差异(P＞0.05)。

4.对豚鼠的平喘实验证明止咳宝有良好的平喘作用。

以上实验说明止咳中药组合物衍生剂型是伴有祛痰、平喘和有确实止咳作用的镇咳药。

实验例2急性毒性实验

对小鼠进行急性毒性试验观察。预试试验结果1600mg/kg时无动物死亡，而递增至8300mg/kg时全部动物死亡，提示该药应进行半数致死量测定。小鼠半数致死量(LD₅₀)测定结果得LD₅₀及其95％可信限为3078(2645～3583)mg/kg。小鼠中毒表现：小鼠灌胃给药后1330mg/kg及1900mg/kg剂量组可见小鼠活动减少，出现镇静现象。高剂量组在给药后10～15min出现兴奋不安，中毒小鼠死亡前出现呼吸急速，尾部发绀，大多数在1小时内出现强直性惊厥而死亡。尸体解剖肉眼检查未发现异常。

实验例3长期毒性试验

在SD大鼠以三个剂量组(100、500、1000mg/kg/天)进行了试验周期为28天地灌胃给药的长期毒性试验。实验结果表明，该药对大鼠的毒性作用低，各剂量组用药后动物一般行为表现、体重增长及各项血液、生化指标变化与对照组无显著差异，各项指标实验前后值均在正常范围。病理检查部分动物出现肺部病理改变，所见的肺部局灶性间质性肺炎在各实验组与对照组发生率相近，可认为与药物作用无关，低剂量组1鼠出现脂肪变性，但中剂量组未见发生，提示与药物无明显关系，其余器官均未见任何病理变化。

以小鼠LD₅₀的1/3量给予大鼠连续灌胃28天，未见大鼠发生毒性，提示该药蓄积作用不明显。

综上所述，该药的小鼠急性毒性试验未见毒性反应，大鼠长期毒性试验亦未见明显毒性反应。

Claims (5)

1.一种止咳中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)准备以下药材：罂粟壳、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油；

(2)将罂粟壳净药材置多功能提取罐中，加60％乙醇，1∶8～1∶10料液比，热回流提取二次，每次3.5-4.5小时，醇提液滤过，合并，药渣弃去；

(3)将罂粟壳醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至温度达到85～90℃时，转入双效蒸发器中进行双效蒸发，浓缩至相对密度为50℃±2℃时1.05～1.10，浓缩液滤过，加入调浆罐中，加入适量糊精调浆，搅拌，煮沸，保温，喷雾干燥，得罂粟壳浸膏，即I号清膏粉；

(4)将紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内，加药材9-11倍量的水，热回流提取2次，每次1.5-2.5小时，水提液滤过，合并二次滤液得滤液A；

(5)将桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内，加入9-11倍量60％乙醇，热回流提取二次，每次4.5-5.5小时，醇提液滤过，合并滤液，回收乙醇，得滤液B；

(6)将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩，浓缩至相对密度为50℃±2℃时1.05～1.10，浓缩液滤过，喷雾干燥，加入适量辅料调浆，搅拌，煮沸，保温，得II号清膏粉；

(7)I号清膏粉、II号清膏粉和氯化铵混匀，喷加薄荷素油，即得，其中按重量分数计算，配方为I号清膏粉90～110份，由紫菀26～38份、橘红15～26份、百部15～26份、五味子3～7份、桔梗26～38份、枳壳3～7份、陈皮26～38份、荆芥10～22份、前胡40～54份、干姜3～7份、甘草85～105份制得的II号清膏粉，氯化铵65～95份，薄荷素油0.3～0.7份。

2.根据权利要求1所述的止咳中药组合物的制备方法，所述步骤(3)中，双效蒸发时，控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa；所述步骤(6)中，双效蒸发时控制蒸汽压力≤0.2MPa，真空度：一效-0.04～-0.08MPa，二效-0.06～-0.08MPa。

3.根据权利要求1所述的止咳中药组合物的制备方法，所述步骤(3)和步骤(6)中，泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥，控制进风温度160～200℃，出风温度80℃～110℃。

4.根据权利要求1所述的止咳中药组合物的制备方法，于步骤(7)中加入辅料制成相应剂型，包括：蜜炼膏剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、贴剂、缓释制剂或控释制剂。

5.根据权利要求4所述的止咳中药组合物的制备方法，制备片剂时，包衣前先将片芯在60～90℃预热0.5～2小时，再进行包衣。