具体实施方式
本发明是一种止咳中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)准备以下药材:罂粟壳、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油。
(2)将罂粟壳净药材置多功能提取罐中,加60%乙醇,1∶8~1∶10料液比,热回流提取二次,每次3.5-4.5小时,醇提液滤过,合并,药渣弃去。
(3)将罂粟壳醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至乙醇温度达到85~90℃时,转入双效蒸发器中,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~-0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10(50℃±2℃),浓缩液200目滤过,加入调浆罐中,加入适量糊精调浆,搅拌,煮沸,保温30分钟,泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥,控制进风温度160~200℃,出风温度80℃~110℃,得罂粟壳浸膏,即I号清膏粉。
(4)将紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内,加药材9-11倍量的水,热回流提取2次,每次1.5-2.5小时,水提液滤过,合并二次滤液得滤液A。
(5)将桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内,加入9-11倍量60%乙醇,热回流提取二次,每次4.5-5.5小时,醇提液滤过,合并滤液,回收乙醇,得滤液B。
现有技术中,是将橘红、桔梗等九味净药材置TQMV3多功能提取罐中,第一次加60%乙醇,保温60±5℃浸渍48小时,醇提液120目滤过,第二次加60%乙醇,保温60±5℃浸渍48小时,醇提液120目滤过,药渣弃去,不仅提取时间长,而且操作人员长时间对保温进行监控,费时、费力,效率低,提取效果并不理想。
而本发明中,提取时间大缩短,由原来2次每次48小时,改变为仅需2次每次4小时,使用的时间缩小了12倍;生产效率大大提高,节省了大量的劳动力也节省了大量的时间,并且降低了能耗,同时起到了促进环保的作用;虽然大大缩短了提取时间,不仅没有降低提取的效果,反而还提高了提取的效果,由于通过回流,不仅加速了药材内的有效成分被溶媒提取出来,而且还使药材的成效成分提取得更完全。
(6)将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~-0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10(50℃±2℃),浓缩液滤过,加入适量辅料调浆,搅拌,煮沸,保温30分钟,喷雾干燥,得II号清膏粉;
现有技术中,II号浸膏的浓缩、干燥是将醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至回收乙醇温度达到85~90℃时,停止,待真空浓缩。将水提取液和回收乙醇后的醇提取液吸入双效蒸发器中浓缩,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~-0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.23~1.28(50℃±2℃)。将浓缩液转至常压浓缩器中,将药液浓缩至相对密度为1.36~1.40(50℃±2℃)的清膏,用滑石粉铺盘,真空干燥,控制干燥温度80±5℃,干燥至水分3%以下,用100目筛将多余的滑石粉筛出。止咳宝片II号浸膏用粉碎机3.5mm筛粉碎,得止咳宝片II号浸膏粉。由于使用减压干燥箱真空干燥,药物经过干燥时间长,也就是药物受热的时间长,干膏容易产生焦化现象,加大对药物有效成份的破坏,影响药物的有效性和安全性;而且在干燥前要将清膏一盘一盘地铺盘,干燥后一盘一盘地收膏,而且干燥完成后要对干膏进行粉碎,因此操作烦琐,劳动强度大。
而本发明由减压真空干燥改为喷雾干燥:将醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至回收乙醇温度达到85~90℃时,转入双效蒸发器中,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~-0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10(50℃±2℃),得止咳宝片II号浸膏浓缩液。药液200目滤过,加入调浆罐中,加入适量辅料调浆,搅拌,煮沸,保温30分钟。泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥,控制进风温度160~200℃,出风温度80℃~110℃,得止咳宝片II号浸膏粉。由于喷雾干燥药液的干燥时间仅为瞬间,药物经过干燥的时间非常短,减小了热对药物的破环,避免了药物因干燥而焦化的现象,尽量减少药物有效成份的破坏;通过喷雾干燥得到的止咳宝片II膏为粉状或颗粒状,且溶解性能好,提高药物的溶解性,提高治疗效果;干燥得到的粉状或微小的颗粒状,直接可以用于制剂的制备生产,因此可以省去粉碎工序,从而使到生产效率也得到提高,同时减轻了劳动强度。
(7)I号清膏粉、II号清膏粉和氯化铵混匀,喷加薄荷素油,即得。按重量分数计算,配方为I号清膏粉90~110份,由紫菀26~38份、橘红15~26份、百部15~26份、五味子3~7份、桔梗26~38份、枳壳3~7份、陈皮26~38份、荆芥0~22份、前胡40~54份、干姜3~7份、甘草85~105份制得的II号清膏粉,氯化铵65~95份,薄荷素油0.3~0.7份。
加入辅料制成相应剂型,辅料是指药学领域常规的药用辅料,例如:稀释剂、赋形剂和水等,填充剂如淀粉、蔗糖,乳糖、微晶纤维素等;粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;润湿剂如甘油;崩解剂如羧甲基淀粉钠,羟丙纤维素,交联羧甲基纤维素,琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇,十二烷基硫酸钠;吸附载体如高龄土和皂粘土;润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。制成的剂型包括:蜜炼膏剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、贴剂、缓释制剂或控释制剂等。
由上述制备方法制成的止咳中药组合物,其中,五味子醇甲含量不低于0.038mg/g,紫菀酮含量不低于0.060mg/g。本发明所制得的中药组合物可通过口服、直肠或肠胃外给药方式施用于需要治疗的不同患者人群。其中,优选口服给药方式。可根据患者年龄、体重、体表面积、所治疗疾病的类型和严重程度等变化给药剂量,其日剂量常规是成人2.1g,分三次服用。
实施例1本发明罂粟壳浸膏、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油的止咳中药蜜炼膏的制备
a)制备I号清膏粉:将罂粟壳净药材置多功能提取罐中,加60%乙醇,1∶8~1∶10料液比,热回流提取二次,每次4小时,醇提液120目滤过,合并滤液,药渣弃去。将醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至乙醇温度达到85~90℃时,转入双效蒸发器中,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~-0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10(50℃±2℃)。浓缩液200目滤过,加入调浆罐中,加入适量糊精调浆,搅拌,煮沸,保温30分钟。泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥,控制进风温度160~200℃,出风温度80℃~110℃,即得。
b)按处方量称取I号清膏粉1kg、紫菀0.32kg、橘红0.21kg、百部0.21kg、五味子0.05kg、桔梗0.32kg、枳壳0.05kg、陈皮0.32kg、荆芥0.16kg、前胡0.47kg、干姜0.05kg、甘草0.95kg、氯化铵0.8kg、薄荷素油5g、蜂蜜20.0kg、液体葡萄糖54.0kg、果葡糖浆20.0kg。
c)紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内,加15L水,热回流提取2次,每次2小时,水提液120目滤过,合并二次滤液得滤液A;
d)桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内,加入20L 60%乙醇,热回流提取二次,每次5小时,醇提液120目滤过,合并滤液,回收乙醇,得滤液B;
e)将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10(50℃±2℃),浓缩液滤过,加入适量辅料调浆,搅拌,煮沸,保温30分钟,喷雾干燥,得II号清膏粉;
f)取蜂蜜,加水,在不断搅拌下,加热约1.5小时,得炼蜜。炼蜜与液体葡萄糖、果葡糖浆加热混合,备用。加入I号清膏粉、II号清膏粉和氯化铵,搅拌均匀,继续加热浓缩成约100kg,搅拌,过滤,加入薄荷素油,装瓶,得滋膏。
实施例2本发明罂粟壳浸膏、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油的止咳中药胶囊剂的制备
a)制备I号清膏粉:将罂粟壳净药材置多功能提取罐中,加60%乙醇,1∶8~1∶10料液比,热回流提取二次,每次4小时,醇提液用120目滤过,合并滤液,药渣弃去。将罂粟壳醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至乙醇温度达到85~90℃时,转入双效蒸发器中,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~-0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10(50℃±2℃)。浓缩液200目滤过,加入调浆罐中,加入适量糊精调浆,搅拌,煮沸,保温30分钟。泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥,控制进风温度160~200℃,出风温度80℃~110℃,即得。
b)按处方量称取I号清膏粉5.00kg、紫菀1.60kg、橘红1.05kg、百部1.05kg、五味子0.25kg、桔梗1.60kg、枳壳0.25kg、陈皮1.60kg、荆芥0.80kg、前胡2.35kg、干姜0.25kg、甘草4.75kg、氯化铵4.00kg、薄荷素油25.00g、滑石粉165.00g、硬脂酸镁82.50g;
c)紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内,加药材750L水,热回流提取2次,每次2小时,水提液120目滤过,合并二次滤液得滤液A;
d)桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内,加入1000L 60%乙醇,热回流提取二次,每次5小时,醇提液120目滤过,合并滤液,回收乙醇,得滤液B;
e)将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~-0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10(50℃±2℃),浓缩液滤过,加入适量辅料调浆,搅拌,煮沸,保温30分钟,喷雾干燥,得II号清膏粉。
f)II号清膏粉中加入氯化铵、I号清膏粉,混合均匀,制成18目颗粒,干燥整粒加入薄荷素油、滑石粉、硬脂酸镁,混合均匀,分装胶囊,得成品。
实施例3本发明罂粟壳浸膏、紫菀、甘草、橘红、百部、五味子、桔梗、枳壳、陈皮、荆芥、前胡、干姜、氯化铵、薄荷素油的中药片剂的制备
a)制备I号清膏粉:将罂粟壳净药材置多功能提取罐中,加60%乙醇,1∶8~1∶10料液比,热回流提取二次,每次4小时,醇提液用120目滤过,合并滤液,药渣弃去。将醇提液抽入酒精回收塔中回收乙醇至乙醇温度达到85~90℃时,转入双效蒸发器中,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~-0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10(50℃±2℃)。浓缩液200目滤过,加入调浆罐中,加入适量糊精调浆,搅拌,煮沸,保温30分钟。泵入高速离心喷雾干燥机中喷雾干燥,控制进风温度160~200℃,出风温度80℃~110℃,即得。
b)制备II号清膏粉:紫菀、甘草净药材投入多功能提取罐内,加药材10倍量的水,热回流提取2次,每次2小时,水提液120目滤过,合并二次滤液得滤液A;桔梗、百部、陈皮、荆芥、前胡、橘红、枳壳、五味子、干姜九味净药材投入多功能提取罐内,加入10倍量60%乙醇,热回流提取二次,每次5小时,醇提液120目滤过,合并滤液,回收乙醇,得滤液B;将滤液A、B吸入双效蒸发器中浓缩,控制蒸汽压力≤0.2MPa,真空度:一效-0.04~-0.08MPa,二效-0.06~-0.08MPa,浓缩至相对密度为1.05~1.10(50℃±2℃),浓缩液滤过,加入适量辅料调浆,搅拌,煮沸,保温30分钟,喷雾干燥,得II号清膏粉。
c)按处方量称取I号清膏粉52.34kg、II号清膏粉184.3kg、氯化铵160.0kg、薄荷素油1.0kg、磷酸氢钙20.0kg、糊精56.0kg、羧甲淀粉钠21.0kg、微晶纤维素189.36kg、乙醇(95%)278kg、纯化水3.2kg、硬脂酸镁7.0kg、玉米朊3.12kg、聚丙烯酸树脂IV8.0kg、羟丙甲纤维素4.8kg、二甲硅油552g、聚山梨酯80 2400g、蓖麻油1200g、棕氧化铁4kg、滑石粉(1250目)8.0kg、川蜡2.2kg。
d)取I号清膏粉、II号清膏粉、氯化铵、羧甲淀粉钠、糊精、磷酸氢钙、微晶纤维素加入湿法混合颗粒机中混合,混合粉用粉碎机60目筛粉碎成细粉。加入3%聚丙烯酸树脂IV85%乙醇溶液,I速搅拌1~3分钟,I速切碎10秒,出料,过16目筛。制好的湿颗粒用高效沸腾干燥机干燥,控制进风温度80~100℃,干燥出风温度为55~65℃,干燥至水分为2~4%;用多功能整粒机2.0mm筛整粒。加入薄荷素油和硬脂酸镁,混匀,压片,对素片进行预热处理(在热风循环干燥箱中60~90℃预热0.5~2小时),包衣,得成品。
现有技术中制备的药片硬度较差,在包衣过程中会产生碎片、裂片和脱粉等现象,得到的薄膜片有外观不合格、片重差异不合格等,直接对产品的质量造成影响。本发明对糊精、羧甲淀粉钠、磷酸氢钙的用量进行调整;将微晶纤维素的用量也进行了调整,并且由原来外加改为制粒时内加;在粘合剂中增加使用聚丙烯酸树脂类的材料,并对粘合剂的溶媒浓度进行了调整。调整后,制备的止咳宝片片芯的硬度有较明显的提高;增加了使用聚丙烯酸树脂类的材料进行制粒,颗粒干燥后聚丙烯酸树脂类形成的薄膜包裹颗粒,大大提高了防潮性能,中药片的吸潮性得到了很好的改善。
另外,现有技术中直接将止咳宝片芯置高效包衣机中进行包衣。由于薄膜包衣片对片芯的质量要求中药片硬度有较高的要求,如果药片硬度较差,在包衣过程中会产生碎片、裂片和脱粉等现象,使到薄膜片有外观不合格、片重差异不合格等,直接对产品的质量造成影响。因此本发明在调整了片芯处方的基础上,使药片的硬度进一步的加强提高,在包衣前对药片的片芯进行预处理。在包薄膜衣前,先将片芯在热风循环干燥箱中60~90℃预热0.5~2小时,再进行包衣。经过对片芯进行预热,片芯的硬度得到明显提高,更适合于薄膜包衣。
按实施例3所述方法与现有方法制备的止咳宝片质量对比,说明对药材有效成分的提取更完全和尽量减少有效成分的破坏:
实验例1药理药效实验
本发明的止咳中药组合物衍生剂型的实验结果如下:
1.对小鼠、豚鼠的氨水引咳法有良好的镇咳作用,并存在着明显的量效关系。
2.对狗电刺激引起的咳嗽有明显的镇咳作用(P<0.01),其强度稍次于可待因,在任一剂量下,对呼吸量、胸腔内压和心率未见有明显变化。
3.对青蛙口腔粘膜纤毛运动的影响实验表明,任一剂量下,止咳宝可增加呼吸道粘膜上皮纤毛运动,使痰易于咳出(P<0.001),1%止咳宝和1%氯化铵增加呼吸道粘膜上皮纤毛运动的作用无明显差异(P>0.05)。
4.对豚鼠的平喘实验证明止咳宝有良好的平喘作用。
以上实验说明止咳中药组合物衍生剂型是伴有祛痰、平喘和有确实止咳作用的镇咳药。
实验例2急性毒性实验
对小鼠进行急性毒性试验观察。预试试验结果1600mg/kg时无动物死亡,而递增至8300mg/kg时全部动物死亡,提示该药应进行半数致死量测定。小鼠半数致死量(LD50)测定结果得LD50及其95%可信限为3078(2645~3583)mg/kg。小鼠中毒表现:小鼠灌胃给药后1330mg/kg及1900mg/kg剂量组可见小鼠活动减少,出现镇静现象。高剂量组在给药后10~15min出现兴奋不安,中毒小鼠死亡前出现呼吸急速,尾部发绀,大多数在1小时内出现强直性惊厥而死亡。尸体解剖肉眼检查未发现异常。
实验例3长期毒性试验
在SD大鼠以三个剂量组(100、500、1000mg/kg/天)进行了试验周期为28天地灌胃给药的长期毒性试验。实验结果表明,该药对大鼠的毒性作用低,各剂量组用药后动物一般行为表现、体重增长及各项血液、生化指标变化与对照组无显著差异,各项指标实验前后值均在正常范围。病理检查部分动物出现肺部病理改变,所见的肺部局灶性间质性肺炎在各实验组与对照组发生率相近,可认为与药物作用无关,低剂量组1鼠出现脂肪变性,但中剂量组未见发生,提示与药物无明显关系,其余器官均未见任何病理变化。
以小鼠LD50的1/3量给予大鼠连续灌胃28天,未见大鼠发生毒性,提示该药蓄积作用不明显。
综上所述,该药的小鼠急性毒性试验未见毒性反应,大鼠长期毒性试验亦未见明显毒性反应。