CN101850035A - 具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物、其制备方法及其在制备抗肝纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物、其制备方法及其在制备抗肝纤维化药物中的应用:组合物原料药的重量比:人工牛黄1~5,红花1~80,五灵脂1~80,余甘子1~200,印度獐牙菜1~80,肉豆蔻1~60,黄芪1~180,木香1~60,莲座虎耳草1~80,芫荽果1~60,沉香1~60,石榴子1~150,烈香杜鹃1~60,冬葵果1~80,甘草1~60。原料药可以采用其水煎煮和/或乙醇回流提取的提取物。本发明对肝纤维化大鼠肝纤维组织增生、肝细胞脂肪变性均有显著的改善作用,说明本发明具有明显的治疗肝纤维化作用。
Description
技术领域
本发明涉及肝病治疗技术领域,具体涉及一种具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物、其制备方法及其在制备抗肝纤维化药物中的应用,采用提取分离技术,制备具有抗肝纤维化的新药。
背景技术
肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时,肝内纤维及成纤维结缔组织增生的病理过程,是慢性肝病的重要病理阶段,也是发展为肝硬化的物质基础,并且是个可逆的阶段。对此阶段的干预治疗处于防止肝纤维化向肝硬化转变的关键地位。近年来,关于抗肝纤维化的研究有不少报道,但是临床上尚无抗肝纤维化的上市特效药物。
中医没有肝纤维化一词,根据其临床表现、体症及肝纤维化增生的病理特征,慢性肝炎、肝纤维化属中医“血瘀”、“胁痛”、“癥积”范畴。中医理论认为.肝纤维化的基本病机是正虚邪盛、淤血阻络兼湿热未尽,肝郁脾肾亏虚;治疗上以活血化瘀,舒肝理气为主;辅以清热解毒或健脾益气或补肾滋肝或软坚散结等方法。
本发明功能清肝利胆,活血化瘀,健脾和胃。用于藏医称为“秦奶图他”,中医辨证属肝胆瘀热、脾胃不和证的肝纤维化患者,见肝区不适、疼痛,脘闷腹胀,或见蛛痣肝掌,或有黄疸,或肝脾肿大,乏力,纳差,大便异常,恶心、呕吐等症。其中人工牛黄具有清热、解毒、化痰、定惊之功效;红花性辛,温,归心,肝经,具有活血通经,散瘀止痛之功能;余甘子性甘、酸、涩、凉,归肺、胃经,功能清热凉血,消食健胃,生津止咳;印度獐牙菜性味苦,凉、糙,功能清肝利胆,退诸热;五灵脂性咸,甘,温,归肝经,具有活血化瘀、止痛的功能;莲座虎耳草性苦,寒,具有清湿热,解热毒之功能;木香性味辛、苦、温,归脾、胃、大肠、三焦、胆经,具有行气止痛、健脾消食功能;肉豆蔻辛,温,归脾、胃、大肠经,功能温中行气,涩肠止泻;黄芪性甘,温,归肺、脾经,功能补气固表,利尿托毒,排脓,敛疮生肌;芫荽果性辛、甘、咸,平,功能清热,解表,健胃;沉香性微温,味辛,归胃、脾、肾三经,具有行气止痛、温中止呕、纳气平喘的功效;石榴子性酸、甘,温、润,功能主治培根寒症,胃寒症及一切胃病;烈香杜鹃性甘、涩,平,功能清热消肿,补肾;冬葵果性甘、涩,凉,功能清热利尿,消肿;甘草性甘,平,归心、肺、脾、胃经,功能补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和诸药。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗肝纤维化功能的藏药组合物,该组合物是一种成本低,治疗效果好,无明显毒副作用的抗肝纤维化的药物。本发明要解决的技术问题是,发掘传统藏药复方,通过清肝利胆,活血化瘀,健脾和胃的作用,有效地治疗肝纤维化。同时,设计系统的提取分离工艺,制备有效的治疗肝纤维化的药品。本发明还将提供这种组合物的制备方法。
完成上述发明任务的方案是:一种具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物,其特征在于,该组合物原料药的重量比如下:
人工牛黄1~5,红花1~80,五灵脂1~80,余甘子1~200,印度獐牙菜1~80,肉豆蔻1~60,黄芪1~180,木香1~60,莲座虎耳草1~80,芫荽果1~60,沉香1~60,石榴子1~150,烈香杜鹃1~60,冬葵果1~80,甘草1~60。
上述各原料药重量比的优化方案是:
人工牛黄1~5,红花1~75,五灵脂1~75,余甘子1~180,印度獐牙菜1~75,肉豆蔻1~50,黄芪1~150,木香1~50,莲座虎耳草1~75,芫荽果1~50,沉香1~50,石榴子1~120,烈香杜鹃1~50,冬葵果1~75,甘草1~50。
各原料药重量比的最佳方案是:
人工牛黄1~5,红花1~75,五灵脂1~75,余甘子1~150,印度獐牙菜1~75,肉豆蔻1~50,黄芪1~140,木香1~50,莲座虎耳草1~75,芫荽果1~50,沉香1~50,石榴子1~100,烈香杜鹃1~50,冬葵果1~75,甘草1~50。
更优化和更具体地说,该组合物的原料是对原料药采用以下方法加工得到的物质:
其中所述的工牛黄粉采用粉末;其他药材采用水煎煮和/或低温水提取,或采用不同浓度的乙醇冷浸和/或热回流和/或索氏提取得到的提取物;其中,肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃,还包括其挥发油。
所述挥发油的提取可采用挥发油器提取和/或水蒸汽蒸馏,有机溶剂萃取和/或超临界CO2萃取。
所述具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物中还含有辅料,所述制剂可以是药剂学上的任何一种制剂。
完成本申请第2个发明任务的方案是,一种具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物的制备方法,其特征在于,采用以上所述的原料药,包括如下步骤:
(1)、人工牛黄粉末直接入药和/或水煎煮和/或乙醇回流提取;
(2)、肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃,提取其挥发油;
(3)、除人工牛黄外的其他原料药,采用水煎煮和/或低温水提取的方式提取;
(4)、提取物浓缩、干燥,得到浸膏粉;
(5)、将步骤(1)得到的人工牛黄粉末、步骤(2)得到的挥发油,步骤(3)得到的所得浸膏粉混合均匀,制粒。
其中,步骤(3)所述的“除人工牛黄外的其他原料药”,可以包括使用肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃,提取挥发油后的药渣。
更具体地说,本发明制备方法的步骤如下:
肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃可以采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,药渣可与黄芪,红花,五灵脂、余甘子、印度獐牙菜、莲座虎耳草、石榴子、冬葵果、甘草采用水煎煮和/或低温水提取的方式提取,水提取液浓缩,干燥,所得浸膏粉与人工牛黄粉末混匀,制粒,将挥发油均匀喷于颗粒中。
以上各步骤中,
固液分离可采用离心分离和/或膜分离和/或过滤。
干燥可采用烘箱干燥和/或真空干燥和/或冷冻干燥和/或喷雾干燥。
制粒可采用湿法制粒和/或干法制粒。
进一步优化,本发明所述的,肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃合并提取挥发油后,其挥发油用β-环糊精包裹,得挥发油β-环糊精包结物;
肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃提取挥发油后的药渣与黄芪,红花,五灵脂、余甘子、印度獐牙菜、莲座虎耳草、石榴子、冬葵果、甘草合并用水提取,固液分离,浓缩,得水提取物,干燥,得干燥细粉。
挥发油β-环糊精包结物与水提取物的干燥细粉、人工牛黄粉末混合,制粒。
本发明复方制剂通过下述方法制备:
肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃含有挥发性有效成分,选用水蒸气蒸馏法提取,同时肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃还含有水溶性有效成分,且黄芪,红花,五灵脂、余甘子、印度獐牙菜、莲座虎耳草、石榴子、冬葵果、甘草的有效部位基本能溶于水,合并肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃水蒸汽蒸馏后的药渣加水提取。
完成本申请第3个发明任务的方案是,上述具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。
本发明可制备成胶囊或冲剂或颗粒剂或片剂或滴丸或软胶囊或合剂或丸剂等剂型,每日服用成品药剂量为1~50g。
毒理和药理实验证明:1、经安全性试验评价,SD大鼠连续六个月经口给予本品(相当于大鼠有效剂量的7.4倍,人临床拟用剂量的80.8倍)对SD大鼠的主要毒副反应为流涎、局促不安、踏足、活动减少、便色深褐等,给药期间体重增长缓慢,摄食减少,AST、CK、K+生化学指标降低。但以上毒副反应在恢复期间均消失。大鼠的中毒靶器官和中毒剂量未明显显示,毒副反应剂量为84.0g生药/(kg.d),安全剂量为21.0g生药/(kg.d)。2、本品对于四氯化碳所诱导的肝纤维化大鼠的体重有一定的增加作用趋势,能剂量依赖性地降低肝纤维化大鼠增高的肝脏系数和肝组织中羟脯氨酸含量(P<0.05~0.01),能显著降低肝纤维化大鼠血清中异常升高的AST、ALT、ALP、T-BIL、HA、LN、PIIINP及CIV水平(P<0.05~0.01),病理组织学检查结果表明本品对肝纤维化大鼠肝纤维组织增生、肝细胞脂肪变性均有显著的改善作用,说明本品具有明显的治疗肝纤维化作用。
具体实施方式
实施例1一种用于抗肝纤维化的组合物及制备方法
各原料药重量比是:
人工牛黄1~5,红花1~75,五灵脂1~75,余甘子1~150,印度獐牙菜1~75,肉豆蔻1~50,黄芪1~140,木香1~50,莲座虎耳草1~75,芫荽果1~50,沉香1~50,石榴子1~100,烈香杜鹃1~50,冬葵果1~75,甘草1~50。
按照上述重量配比,取除人工牛黄外各味药材,加水提取,浓缩,固液分离,干燥,制粒。
取人工牛黄粉末与上述颗粒混合均匀。
实施例2一种用于抗肝纤维化的组合物及制备方法
按照上述重量配比,取除人工牛黄外各味药材,加20%~90%的乙醇提取,浓缩,固液分离,干燥,制粒。
取人工牛黄粉末与上述颗粒混合均匀。
实施例3一种用于抗肝纤维化的组合物及制备方法
按照上述重量配比,肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃合并加水采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,收集挥发油。
肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃提取挥发油后的药渣合并黄芪、红花、五灵脂、余甘子、印度獐牙菜、莲座虎耳草、石榴子、冬葵果、甘草加水提取,浓缩,固液分离,干燥,制粒。
取人工牛黄粉末与上述颗粒混合均匀。
取挥发油均匀喷于颗粒中。
实施例4一种用于抗肝纤维化的组合物及制备方法
按照上述重量配比,肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃合并加水采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,收集挥发油。
挥发油用β-环糊精包裹,得挥发油β-环糊精包结物。
肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃提取挥发油后的药渣合并黄芪、红花、五灵脂、余甘子、印度獐牙菜、莲座虎耳草、石榴子、冬葵果、甘草加水提取,浓缩,固液分离,干燥,得浸膏粉。
人工牛黄粉末、挥发油β-环糊精包结物与上述浸膏粉合并,混匀,制粒。
实施例5,与实施例1基本相同,但原料药的重量比如下:
人工牛黄1,红花1,五灵脂1,余甘子1,印度獐牙菜1,肉豆蔻1,黄芪1,木香1,莲座虎耳草1,芫荽果1,沉香1,石榴子1,烈香杜鹃1,冬葵果1,甘草1。
实施例6,与实施例1基本相同,但原料药的重量比如下:
人工牛黄5,红花80,五灵脂80,余甘子200,印度獐牙菜80,肉豆蔻60,黄芪180,木香60,莲座虎耳草80,芫荽果60,沉香60,石榴子150,烈香杜鹃60,冬葵果80,甘草60。
实施例7,与实施例1基本相同,但原料药的重量比如下:人工牛黄5,红花75,五灵脂75,余甘子150,印度獐牙菜75,肉豆蔻50,黄芪140,木香50,莲座虎耳草75,芫荽果50,沉香50,石榴子100,烈香杜鹃50,冬葵果75,甘草50。
实施例8,与实施例1基本相同,但原料药的重量比如下:
人工牛黄5,红花75,五灵脂75,余甘子180,印度獐牙菜75,肉豆蔻50,黄芪150,木香50,莲座虎耳草75,芫荽果50,沉香50,石榴子120,烈香杜鹃50,冬葵果75,甘草50。
实施例9,与实施例1基本相同,但制备方法是:将原料药中所有药材合并,一起进行水煎煮和/或乙醇回流提取,采用其提取物。
Claims (10)
1.一种具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物,其特征在于,该组合物原料药的重量比如下:
人工牛黄1~5,红花1~80,五灵脂1~80,余甘子1~200,印度獐牙菜1~80,肉豆蔻1~60,黄芪1~180,木香1~60,莲座虎耳草1~80,芫荽果1~60,沉香1~60,石榴子1~150,烈香杜鹃1~60,冬葵果1~80,甘草1~60。
2.根据权利要求1所述的具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物,其特征在于,各原料药重量比的是:
人工牛黄1~5,红花1~75,五灵脂1~75,余甘子1~180,印度獐牙菜1~75,肉豆蔻1~50,黄芪1~150,木香1~50,莲座虎耳草1~75,芫荽果1~50,沉香1~50,石榴子1~120,烈香杜鹃1~50,冬葵果1~75,甘草1~50。
3.根据权利要求2所述的具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物,其特征在于,所述各原料药重量比的是:
人工牛黄1~5,红花1~75,五灵脂1~75,余甘子1~150,印度獐牙菜1~75,肉豆蔻1~50,黄芪1~140,木香1~50,莲座虎耳草1~75,芫荽果1~50,沉香1~50,石榴子1~100,烈香杜鹃1~50,冬葵果1~75,甘草1~50。
4.根据权利要求1或2或3所述的具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物,其特征在于,所述组合物的原料是指对原料药采用以下方法加工得到的物质:
其中所述的工牛黄采用粉末直接入药和/或水煎煮和/或乙醇回流提取;其他药材采用水煎煮和/或低温水提取,或采用不同浓度的乙醇冷浸和/或热回流和/或索氏提取得到的提取物;其中,肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃还包括其挥发油。
5.根据权利要求4所述的具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物,其特征在于,所述挥发油的提取采用挥发油器提取和/或水蒸汽蒸馏,有机溶剂萃取和/或超临界CO2萃取。
6.根据权利要求5所述的具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物,其特征在于,所述具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物中还含有辅料,制成药剂学制剂。
7.权利要求1所述的具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物的制备方法,其特征在于,采用权利要求1所述的原料药,包括如下步骤:
(1)、人工牛黄粉末直接入药和/或水煎煮和/或乙醇回流提取;
(2)、肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃,提取其挥发油;
(3)、除人工牛黄外的其他原料药,采用水煎煮和/或低温水提取的方式提取;
(4)、提取物浓缩、干燥,得到浸膏粉;
(5)、将步骤(1)得到的人工牛黄粉末、步骤(2)得到的挥发油,步骤(3)得到的所得浸膏粉混合均匀,制粒。
8.根据权利要求7所述的具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述的肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃,的挥发油,是指:所述挥发油用β-环糊精包裹,得挥发油β-环糊精包结物。
9.根据权利要求7或8所述的具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物的制备方法,其特征在于,具体操作步骤如下:
肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,药渣可与黄芪,红花,五灵脂、余甘子、印度獐牙菜、莲座虎耳草、石榴子、冬葵果、甘草采用水煎煮和/或低温水提取的方式提取,水提取液浓缩,干燥,所得浸膏粉与人工牛黄粉末混匀,制粒,将挥发油均匀喷于颗粒中;或者,
肉豆蔻、芫荽果、木香、沉香和烈香杜鹃提取挥发油后的药渣与黄芪,红花,五灵脂、余甘子、印度獐牙菜、莲座虎耳草、石榴子、冬葵果、甘草合并用水提取,固液分离,浓缩,得水提取物,干燥,得干燥细粉;
挥发油β-环糊精包结物与水提取物的干燥细粉、人工牛黄粉末混合,制粒。
10.权利要求1所述的具有抗肝纤维化功能的含藏药的组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110038069A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-07-23 | 南京上元堂沉香生物科技有限公司 | 一种沉香配方颗粒剂及其制备方法 |
CN110538194A (zh) * | 2019-09-25 | 2019-12-06 | 成秋宸 | 一种抗肝纤维化的药物组合物及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1233477A (zh) * | 1998-04-28 | 1999-11-03 | 天津市新迪亚医药新技术发展有限公司 | 治疗肝炎及肝纤维化的药剂及其制备方法 |
-
2010
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1233477A (zh) * | 1998-04-28 | 1999-11-03 | 天津市新迪亚医药新技术发展有限公司 | 治疗肝炎及肝纤维化的药剂及其制备方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110038069A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-07-23 | 南京上元堂沉香生物科技有限公司 | 一种沉香配方颗粒剂及其制备方法 |
CN110038069B (zh) * | 2019-05-30 | 2021-07-27 | 南京上元堂沉香生物科技有限公司 | 一种沉香配方颗粒剂及其制备方法 |
CN110538194A (zh) * | 2019-09-25 | 2019-12-06 | 成秋宸 | 一种抗肝纤维化的药物组合物及其应用 |
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