CN109988138A - 一种黄酮衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种黄酮衍生物及其医药用途,属于医药技术领域。具体涉及式I所示化合物及其具有的调节细胞糖代谢的药理作用。药理实验结果表明,式I所示衍生物能不同程度的提高胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗量,提高细胞葡萄糖摄取,抑制糖异生过程,进而通过此作用机制发挥抗糖尿病抗肥胖药理作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种黄酮衍生物及其医药用途。
背景技术
糖尿病是一种以慢性高血糖和糖脂代谢、蛋白质代谢紊乱为主要特点的内分泌疾病,其发病原因主要为胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗。21世纪以来,伴随着社会的发展,老龄人的比列日益增加,糖尿病也明显地成为一种全球性的流行疾病。在工业大国中,它的发病率仅次于心脑血管疾病和癌症,正在肆虐着全球。正因如此,作为一种严重的非传染性慢性疾病,糖尿病已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。从世界范围来看,糖尿病患病率增长速度最快的是正在由穷变富的发展中国家。尤其是在作为发展中国家的中国,未来20年,糖尿病将迅速向城镇扩散,并最终到广大农村大规模蔓延。世界糖尿病高峰将会出现在中国、非洲及印度等发展中国家。
糖尿病和胰岛素抵抗,糖脂代谢密切相关。针对胰岛素抵抗和糖脂代谢寻找安全有效的抗糖尿病抗肥胖药物是全球药物研发工作者不断追求的目标。现有的基于单靶点开发的化学药物虽然作用机制相对清楚,但因糖尿病涉及若干复杂生理过程,单独控制一点难以持久发挥疗效。天然产物因其独特的化学结构,良好的生物相容性,广泛的生理作用备受全球制药研发人员的关注。在众多天然产物当中,黄酮类化合物广泛存在于自然界植物体内,以菊科、豆科、唇形科等植物中含量较多。槲皮素、芦丁、柚皮苷、橙皮苷、葛根素等黄酮化合物是许多中草药中的有效成分。研究证明,黄酮类化合物对1型和2型糖尿病具有预防、治疗的效果,对血糖血脂的调节具有一定的疗效。其主要的药理学作用机制与抗氧化、保护胰岛β细胞、提高组织和器官对胰岛素的敏感性、抑制α-葡萄糖苷酶活性、激活过氧化物酶等有关(VAN DAM R M,NAIDOO N,LANDBERG R.Dietary flavonoids and thedevelopment of type 2 diabetes and cardiovascular diseases:review of recentfindings.Current opinion in lipidology.2013,24(1):25-33.)。
本发明人前期公开了一类可以促进胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗的黄酮衍生物(中国发明专利ZL201080070092.0),其中代表性化合物Fla-CN通过多种途径展示出抗糖尿病抗肥胖药理作用(Nan Qin,Ying Chen,Mei-Na Jin,et al.Anti-obesity and anti-diabetic effects of flavonoid derivative(Fla-CN)via microRNA in high fat dietinduced obesity mice.European Journal of Pharmaceutical Sciences 82(2016)52-63;Chun-Chun Gan,Tian-Wen Ni,Yang Yu,et al.Flavonoid derivative(Fla-CN)inhibited adipocyte differentiation via activating AMPK and up-regulatingmicroRNA-27 in 3T3-L1 cells.European Journal of Pharmacology 797(2017)45-52.)。随后,发明人对该类化合物进行了深入研究,制备了大量结构各异的黄酮衍生物,经过多方面活性筛选,发现了活性突出且化学结构不同于现有技术文件公开的黄酮衍生物,具体化学结构如式1所示。
发明内容
本发明的目的之一在于公开了式1所示的一类黄酮衍生物,该结构未见任何文献报道,充分体现了本发明的新颖性。
式1所述化合物的制备方法如式2所示
本发明的目的之二在于公开了式1所示化合物在抗糖尿病抗肥胖领域中的应用。其特征在于,该类化合物可以提高胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗量,促进细胞葡萄糖摄取,抑制细胞糖异生过程,这充分体现了本发明的创造性。鉴于胰岛素抵抗和糖脂代谢在肥胖和糖尿病发病机制中的重要地位,上述研究结果显示了本发明所公开的黄酮衍生物的抗糖尿病抗肥胖应用前景,这体现了本发明的实用性。
附图说明
图1化合物3a对HepG2细胞糖异生的影响(*与对照组相比P<0.05,**与对照组相比P<0.01,化合物浓度0.02-12.5μM)
图2化合物3a对HepG2细胞葡萄糖摄取过程的影响(*与对照组相比P<0.05,**与对照组相比P<0.01)
具体实施方式
实施例1:化合物1的制备方法
称取山萘酚(0.7mmol,200mg)及无水碳酸钾(5mmol,691.05mg)于反应瓶,加入9mL的丙酮,于50℃搅拌并滴加硫酸二甲酯(5mmol,379μL),TLC监测(DCM∶MeOH=30∶1)。48h后处理。先加入适量稀氢氧化钠溶液淬灭反应(除去有毒物硫酸二甲酯),用稀盐酸调节pH至中性。浓缩反应液,加入蒸馏水摇匀,乙酸乙酯萃取3次,无水硫酸镁干燥,过滤浓缩得粗品。粗品经凝胶柱色谱分离纯化得黄色固体。产率为86.3%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz 2H),6.48(s,1H),6.31(s,1H),3.94-3.87(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.0,163.8,161.1,160.9,158.7,152.6,141.0,129.8,123.2,113.9,109.4,95.7,92.4,59.8,56.3,55.7,55.4.
实施例2:化合物2的制备方法
称取AlBr3(5.62mmol,1.5g)冰浴下缓慢加入含有30mL乙腈的反应瓶,然后加入化合物8(1.08mmol,370mg),加毕,转于室温下搅拌反应,TLC监测(DCM∶EA=10∶1)。反应持续2h后处理。先加入45mL的稀盐酸(2%)稀释反应液,再将温度升至75℃,加热25min。然后加入45mL蒸馏水稀释,旋去乙腈,将反应液放于冰箱静置24h。过滤收集沉淀,沉淀经硅胶柱色谱分离纯化得黄色固体。产率为43.6%。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.89(s,1H),8.14(d,J=7.2Hz,2H),7.09(d,J=7.2Hz,2H),6.81(s,1H),6.46(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.83(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ171.0,163.6,160.1,159.9,158.0,141.7,137.7,128.6,123.5,113.9,106.2,95.6,92.7,56.1,55.9,55.3.
实施例3:化合物3a、3b的制备方法
称取1当量的化合物2及5当量的无水碳酸钾于反应瓶,加入丙酮,于搅拌下滴加溴丙炔或溴丁炔。滴毕于回流温度继续搅拌反应。TLC监测(DCM∶EA=10∶1)。反应完全后,先硅藻土过滤浓缩滤液得粗品。粗品经硅胶柱色谱分离纯化得黄色固体。
3.1化合物3a的合成
产率为96.3%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J=9.2Hz,2H),6.99(d,J=9.2Hz2H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),4.97(d,J=2.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),2.33(t,J=2.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.8,163.9,161.2,160.9,158.8,153.8,138.2,130.3,123.2,113.7,109.2,95.8,92.4,59.0,56.4,55.8,55.4,29.7.
3.2化合物3b的合成
产率为46.7%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz2H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),4.17(t,J=6.8Hz,2H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),2.67-2.63(m,2H),1.93(t,J=2.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.9,163.9,161.2,161.0,158.8,153.0,130.1,123.1,113.8,109.3,95.8,92.4,81.0,69.9,69.5,56.4,55.7,55.4,29.7,20.3.
实施例4:化合物4a、4b的制备方法
称取1当量4-碘苯甲腈、0.03当量PdCl2(Ph3P)2、0.06当量CuI于反应瓶中,加入无水THF,冰浴搅拌并加入5当量三乙胺,10min后加入化合物3a或3b,转于室温搅拌反应,并TLC(PE∶EA=1∶2)监测生成物变化。反应完全后,浓缩反应液,加入二氯甲烷稀释,蒸馏水洗涤两次,二氯甲烷萃取水层,无水硫酸镁干燥并浓缩有机层得粗品,粗品经凝胶柱色谱和PTLC分离纯化得黄色固体。
4.1化合物4a的合成
产率为59.6%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.52(s,1H),6.36(s,1H),5.16(s,2H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.9,164.1,161.3,161.0,158.9,154.1,138.3,131.9,131.7,130.4,127.3,123.3,118.4,113.7,111.6,109.2,95.9,92.5,89.5,85.8,59.6,56.4,55.8,55.4,53.4.
4.2化合物4b的合成
产率为53.9%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),6.36(d,J=2.4Hz,1H),4.31(t,J=6.8Hz,2H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),2.88(t,J=6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.9,163.9,161.1,161.0,158.8,152.9,139.5,132.0,131.9,130.1,128.6,123.1,111.3,110.9,109.3,95.8,92.4,92.2,80.5,69.7,56.4,55.8,55.3,21.3.
实施例5:化合物对胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗量的促进作用
实验用高浓度胰岛素刺激HepG2细胞,造成胰岛素抵抗(IR)模型,再给药治疗,采用葡萄糖氧化酶法,测定培养液中葡萄糖剩余量,葡萄糖剩余量=实验组OD值/葡萄糖标准品OD值×5.55mmol/L。葡萄糖消耗量=培养液中葡萄糖总量-葡萄糖剩余量;葡萄糖消耗量的增长率(%)=(实验组葡萄糖消耗量-IR组葡萄糖消耗量)/IR组葡萄糖消耗量×100
HepG2胰岛素抵抗模型的建立
1)细胞前期培养:用含10%FBS的DMEM培养(含酚红)。
2)细胞接种:将长到80%-90%的HepG2细胞用0.25%含EDTA的胰酶消化2-3min,再用含10%FBS的DMEM培养液终止消化,将细胞吹打均匀,计数,调整细胞密度为1×104/孔,将调整好密度的细胞悬液种于96孔板,每孔0.2mL,让细胞单层贴壁36~48h(此时铺板所用的培基为含10%FBS的含酚红DMEM培养)。
造模:待细胞单层贴壁后,吸去含FBS的培养基,每孔加入0.2mL不含酚红的高糖DMEM,再次将板子倒扣于卫生纸上,吸去培基,将板子倾斜,用枪将残余的培基吸去,之后每孔加入0.2mL含10-7mol/L胰岛素的无酚红的高糖DMEM培养基(无血清),孵箱中培养36h。
加药:36h后,将板子倒扣于吸水纸上,吸去培养基,然后每孔加入0.2mL pH=4的无酚红高糖DMEM,2~3min后将板子倒扣于吸水纸上,吸去培养基,如此清洗4次,之后每孔再加入0.2mL的高糖DMEM,加好后轻摇混匀,吸去培基,再重复一遍,之后用枪头将残余培基吸去,最后每孔加含化合物的无酚红高糖DMEM0.3mL继续置于孵箱孵育24h。
供试液的制备
精密称取一定量的待测化合物,加入DMSO溶解(DMSO的终浓度≤0.1%),在无菌1.5mL EP管中用无酚红的DMEM培养液稀释,无菌保存备用。
实验分组
实验分为正常细胞组,胰岛素抵抗组及加药组,单次实验5复孔/组
葡萄糖消耗量的测定
按照葡萄糖检测试剂盒说明书所述实验步骤,加药24h后,从每孔中取出5μL剩余培养液,加入到1.5mL EP管中,每个EP管再加入750μL的工作液,37℃孵育10min后,从每个EP管中取出200μL加入到一个新的96孔板中,505nm测定各孔吸光值(OD值),记录结果。
统计学处理
实验数据OD值按照公式计算葡萄糖消耗量增长率,用统计学软件SPSS 16.0计算半数有效浓度(EC50)。
实验结果
化合物3a,3b,4a,4b的对胰岛素抵抗的HepG2细胞葡萄糖消耗量提高作用如表1所示。
表1化合物对胰岛素抵抗的HepG2细胞葡萄糖消耗量提高作用
*Met,二甲双胍
实施例6:化合物3a对胰岛素抵抗HepG2糖异生过程影响
胰蛋白酶消化细胞后,吸弃消化液,用含血清的培养基终止消化,反复吹打混匀细胞成细胞悬液,计数,调整细胞密度为2×104个/mL。
将细胞悬液加入6孔板,2mL/孔,置于37℃,5%CO2培养箱中培养,待细胞密度长至孔板的80%,吸弃旧的培养基,预热的PBS洗2次,换成含不同浓度梯度化合物的0.25%BSA的低糖DMEM培养基,预留1个孔为正常对照组(Con组),1个孔为阳性对照组(Met组),继续置于37℃,5%CO2培养箱中培养24h,之后吸弃上清液,预热的PBS洗2次,无糖DMEM培养基清洗1次,小心吸净洗液,加入预先配好的葡萄糖生成缓冲溶液,继续孵育4h。之后轻轻晃匀6孔板里的上清液,每孔取50μL上清液于1.5mL Ep管中,并每管分别加入50μL MasterReaction Mix,充分混匀,37℃避光孵育60min。先用glucose assay buffer和标准溶液调零,然后酶标仪波长570nM处测量每管吸光度值,绘制标准曲线并计算葡萄糖浓度。
表2 Master Reaction Mix配制
化合物3a对HepG2细胞糖异生过程影响如图1所示,结果表明该化合物能够剂量依存性地抑制细胞糖异生过程。
实施例7:化合物对3a对HepG2细胞糖摄取过程的影响
将细胞用胰蛋白酶消化,弃去胰蛋白酶后,用含10%胎牛血清的培养液,终止消化,吹打混匀,得到细胞悬液,计数,调节细胞密度为1x105个/mL。加于12孔板,每孔1mL,置于37℃,5%CO2的孵箱培养。
待细胞密度长至60%到70%左右,弃去旧培养液,加入300μL含10%FBS的α-MEM,加入1.5μL浓度为20mM的2-NBDG,同时加药,预留一个空白对照孔(Normal),一个阳性对照孔(Insulin,100nM)置于37℃,5%CO2的孵箱中培养。12h后,加入300μL的PBS洗3遍,弃去后,加入300μL的无糖无血清DMEM的培基。饥饿3h,加入300μL的PBS洗两遍,加入300μL的无糖无血清DMEM培基,其中含100μM的2-NBDG,100nM短效胰岛素,作用30min。而后每孔加入300μL的PBS洗一遍,加入300μL的胰蛋白酶,消化结束后,加入300μL的培养液终止反应。
用移液器吹打混匀,转移至EP管中,5000rpm,4℃离心5分钟,弃去上清液,加入210μL的PBS重悬,充分混匀后,取200μL悬液至96孔板中。在激发波长/发射波长为488/520的条件下测定吸光度值,通过检测细胞内荧光强度变化来评估HepG2细胞摄取2-NBDG的情况。
化合物3a对HepG2细胞葡萄糖摄取过程的影响如图2所示,结果表明该化合物能提高HepG2细胞葡萄糖摄取。
本发明所合成的黄酮衍生物结构中具有炔基的化学结构,与本实验室获得授权的上一个发明专利(中国发明专利ZL201080070092.0)属于不同的黄酮衍生物结构类型。本实验结果表明,能够不同程度地增加胰岛素抵抗细胞Hep-G2葡萄糖消耗量,增加葡萄糖的利用,从而具有抗糖尿病作用,可用于治疗糖尿病。
尤其是,在相同条件下,所测试的化合物3a,3b,4a的活性明显优于二甲双胍,其半数有效浓度提高了两个数量级。发明人认为,研究人员一直在寻找具有抗糖尿病活性的化合物,每获得一类具有可接受活性水平的化合物结构对于制备抗糖尿病的药物都具有重要的意义。尤其是,本发明人获得了具有这样出人意料的优异抗糖尿病活性的化合物结构,这是本领域技术人员根据现有技术无法推测和预见的内容。
实际上,本发明人通过研究进一步发现,虽然很多黄酮类似物都具有潜在的抗糖尿病作用,但是其活性的强弱水平很大程度上受到了所选择取代基不同组合形式的影响。即使是相同母核结构,不同类型的取代基都可能对其活性造成巨大的改变,因此,本发明人将要求保护的化合物结构限定为式1所示的情况,并且对其上的取代基进行了非常严格的限定。相对于具有一般意义上的抗糖尿病活性化合物来说,本发明的具有很强抗糖尿病活性的化合物具有明显更加重要的应用价值。
Claims (2)
1.一种黄酮衍生物或其药学上可接受的盐,其结构式如式1所示:
2.如权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗抗糖尿病药物中的用途。
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娄定辉 等: "新型黄酮半乳糖缀合物的合成与生物活性研究", 《有机化学》 * |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190709 |