CN109893518A - 多不饱和长链酮类或其盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多不饱和长链酮类或其盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。本发明涉及下式的化合物或其盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途：其中X是CF3。

Description

多不饱和长链酮类或其盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的 药物中的用途
本申请是申请日为2011年09月01日的题为“利用多不饱和长链酮类的类风湿性关节炎治疗”的中国专利申请No.201180052040.5的分案申请。
技术领域
本发明涉及某些多不饱和长链酮类在治疗类风湿性关节炎和其它慢性自身免疫疾病中的应用，具体涉及在此类治疗中在羰基官能团(functionality)的α位带有吸电子取代基的酮类。
背景技术
本发明人寻求用于类风湿性关节炎(RA)和相关病症的新型治疗方法。类风湿性关节炎(RA)是获得性、慢性、全身性炎性疾病，其主要影响身体多个关节的滑膜。在RA中，免疫系统错误地攻击滑膜，并且之后的慢性炎症引起关节疼痛、僵硬、肿胀以及关节功能的丧失(通过软骨和骨组织破坏)。仅在美国，类风湿性关节炎就影响超过二百万人。还没有完全获知引发RA的遗传、免疫原性和环境因素的相互作用，并且引发致关节炎的抗原尚未确定。不管其起源，抗原激活CD4+辅助T细胞，其产生能够激活关节内各种细胞的细胞因子，刺激炎症和降解。
在确诊滑膜炎以后，通过细胞因子和其它炎症介导物如类二十烷酸介导的自分泌和旁分泌信号网络，促使疾病长久存在(perpetuation)以及关节损伤(destruction)。
在RA中，关节软骨和骨的损伤牵涉到炎性细胞因子TNF和白介素-1B(IL-1B)。在早期RA中，慢性滑膜炎导致软组织肿胀，其起因于水肿、滑膜细胞增生和增殖以及免疫活性细胞的浸润。随着滑膜炎的发展，炎性组织团块扩散至关节表面，形成在滑膜和软骨或软骨下的骨界面处的关节翳(pannus)。从关节翳，中性粒细胞和滑膜细胞透过软骨或骨表面，导致破骨细胞和软骨细胞的成熟和激活。激活的滑膜细胞通过分泌各种蛋白酶，包括基质金属蛋白酶(MMP)，直接促使关节损伤，并通过诱导软骨细胞表型从合成状态转化为分解状态，导致软骨的丧失和损伤。随着RA的发展，在关节翳下方的关节软骨和骨降解。最终，关节翳填充关节空间，导致纤维化、钙化以及最终的永久性强直。
因此，在RA病理学中，炎症起着重要的作用。在RA中前列腺素E2(PGE2)剧烈增加以及减少PGE2合成的有益的消炎和疼痛效应是公知的。炎症的早期和中期分子介导物包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素IL-1、IL-6、IL-8和IL-15、转化生长因子β、成纤维细胞生长因子和血小板源生长因子。在确定炎性反应之后，滑膜增厚，软骨和下层骨(underlyingbone)开始分解，并且关节损伤的证据产生。
在RA的增殖中，滑膜成纤维细胞也是关键细胞。这些细胞似乎是局部致病事件的核心。在激活之后，类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞产生各种细胞因子、趋化因子、和基质降解酶，其介导与相邻的炎性和内皮细胞的相互作用。这些相互作用导致细胞在滑液中的过度生长(滑膜增生)，其导致软骨和骨的进行性损伤。
对于类风湿性关节炎，没有已知的治愈方法，但许多类型的治疗可以缓解症状和/或改变疾病的进程。治疗的目的有两个方面：缓解目前的症状以及预防关节的进一步恶化。通常，后一个目的的达到是借助于疾病改善抗风湿药物(DMARD)，其可以补充有其它药物如消炎或止痛药物。
非甾体消炎药(NSAID)已长时间用于RA的治疗。NSAID减轻疼痛、发热，并且在较高剂量下减轻炎症。NSAID的作用机制通常涉及在炎症部位抑制环氧合酶(cyclooxegenase，COX)。因此，当用于治疗RA时，通常认为NSAID不具有抗风湿作用。然而，某些NSAID，如塞来考昔，已被报道通过诱导滑膜成纤维细胞的凋亡抑制滑膜增生。
除NSAID和DMARD之外，用于RA患者的最成功的治疗剂是TNF中和抗体。然而，生物制剂(例如，TNF和IL-6受体的单克隆抗体，和重组可溶性TNF受体等)可能具有不良副作用，包括对感染的降低的抵抗力、癌症发展和对于生物治疗剂本身的免疫性。
如从上面的讨论中可以清楚地看出，关节炎的病理是复杂的并且在疾病中涉及许多标记物。然而，如许多其它疾病一样，炎症在病症中起着重要的作用。本发明人寻求对于RA的可替换疗法，其不依赖于NSAID或其它已知的治疗方法。
本发明人已认识到，本文中要求保护的化合物具有治疗一般的慢性炎症性疾病以及特别是类风湿性关节炎的潜力。本发明人已发现，某些类型的基于长链不饱和脂肪酸分子的化合物可用于治疗类风湿性关节炎。在实施例中我们表明，本发明的化合物具有各种有益性质，例如，相对于炎性标记物PGE2、COX2和IL-8。可以理解，在本发明的类风湿性关节炎护理中，这些标记物的抑制可以带来好处。
本发明人已认识到，这些化合物和其它化合物也可用于治疗类风湿性关节炎或其它慢性炎症性疾病。
发明内容
因此，根据一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，用于治疗类风湿性关节炎：
R-L-CO-X (I)
其中R是可选地由一个或多个杂原子或杂原子基团间断的C10-24不饱和烃基，其中一个或多个杂原子或杂原子基团选自S、O、N、SO、SO2，所述烃基包含至少4个非共轭双键；
L是连接基团，其在R基和羰基CO之间形成1至5个原子的桥连；以及
X是吸电子基团。
本发明还提供了一系列的新型化合物。根据另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物：
R-L1-CO-X (II)
其中R和X是如上文所定义的；
L1是连接基团，其在R基和羰基CO之间形成1至5个原子的桥连，形成所述连接基团的主链的原子选自碳和/或杂原子N、O、S、SO、SO2；
其中连接基团L1包括在主链内的环，或者是线性的，并且连接基团的主链原子由至少一个侧链取代(除SO或SO2的任何氧基之外)。
根据另一个方面，本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括将有效量的如上文所述的式(I)或(II)的化合物给予动物，优选哺乳动物，例如人。
根据另一个方面，本发明提供了如上文所述的式(I)或(II)的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
还设想了本发明的化合物可用于治疗一般的慢性炎症性疾病，优选具有III型超敏性的自身免疫疾病。尤其是，该化合物可以用于治疗慢性炎症性疾病或滑膜疾病。因此，根据另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，用于治疗慢性自身免疫疾病，优选具有III型超敏性的自身免疫疾病或慢性炎症性疾病或滑膜疾病：
R-CO-X (I)
其中R是可选地由一个或多个杂原子或杂原子基团间断的C10-24不饱和烃基，其中一个或多个杂原子或杂原子基团选自S、O、N、SO、SO2，所述烃基包含至少4个非共轭双键；以及
X是吸电子基团。
根据另一个方面，本发明提供了一种治疗自身免疫疾病的方法，该自身免疫疾病优选具有III型超敏性的自身免疫疾病，或慢性炎症性疾病或滑膜疾病，该方法包括将有效量的如上文所述的式(I)或(II)的化合物给予动物，优选哺乳动物，例如人。
根据另一个方面，本发明提供了如上文所述的式(I)或(II)的化合物的应用，用于制备用于治疗自身免疫疾病，优选具有III型超敏性的自身免疫疾病、或慢性炎症性疾病或滑膜疾病的药物。
本发明涉及式(I)的化合物在治疗类风湿性关节炎和相关病症以及慢性炎症性疾病和滑膜疾病中的应用。
基团R优选包含5至9个双键，优选5至8个双键，例如，5至7个双键如5或6个双键。这些键应当是非共轭的。还优选的是，双键与羰基官能团不共轭。
在基团R中存在的双键可以具有顺式或反式构型，然而，优选的是，存在的大部分双键(即至少50％)具有顺式构型。在进一步有利的实施方式中，在基团R中的所有双键都具有顺式构型，或者除了最靠近羰基的双键可以具有反式构型之外，所有双键都具有顺式构型。
基团R可以具有10至24个碳原子，优选12至20个碳原子，尤其是17至19个碳原子。
虽然R基可以被至少一个杂原子或杂原子基团间断，但这不是优选的，并且R基主链优选仅包含碳原子。
R基可以带有多至三个取代基，例如，选自卤素、Cl-6烷基，例如甲基、C1-6烷氧基。如果存在，取代基优选为非极性和较小的，例如甲基。然而，优选的是，R基仍然是未取代的。
R基团优选为线性的。其优选源于天然来源如长链脂肪酸或酯。尤其是，R基可以源于AA、EHA或DHA。
L是连接基团，其在R基和羰基CO之间形成1至5个原子的桥连。连接基团L提供在R基和羰基之间的1至5个主链原子，优选2至4个主链原子的桥连基团。在连接物(linker)的主链中的原子可以是碳和/或杂原子如N、O、S、SO、SO2。原子可以形成环的部分并且连接基团的主链原子可以由侧链取代，例如，由C1-6烷基、氧基、烷氧基、或卤素。
连接基团的优选组成物是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)-、-NH-、-S-、-O-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-、-SO2-，其可以以任何(化学有意义的)顺序彼此连接以形成连接基团。因此，通过使用两个亚甲基和一个-S-基团，形成连接物-SCH2CH2-。
高度优选的是，在主链中，连接基团L包含至少一个杂原子。还优选的是，连接至R基团的连接基团的第一主链原子是杂原子或杂原子基团。
高度优选的是，连接基团L包含在主链中的至少一个-CH2-连接。理想地，相邻于羰基的连接基团的原子是-CH2-。
优选的是，基团R或基团L(取决于L基的大小)提供位于羰基的α、β、γ、或δ位，优选羰基的β或γ位的杂原子或杂原子基团。优选地，杂原子是O、N或S或硫衍生物如SO。
因此，高度优选的连接基团是-NH2CH2、-NH(Me)CH2-、-SCH2-、-SOCH2-、-COCH2-。
连接基团为环或包含环也属于本发明。因此，例如，连接物可以是噻吩，例如2,4-噻吩，其提供与羰基的两个原子的桥连(通过最短路径)。连接物还可以是环，如呋喃、四氢呋喃、哌啶、环己烷、苯或吡啶。在连接物包含环的情况下，优选的是，环是5元或6元环。优选的是，上述环包含至少一个杂原子或杂原子基团。优选的是，环是不饱和环或芳环。当R和COX基团直接连接于上述环时，优选地，R基和COX基团连接在不同原子上，以及优选地，它们连接在环的碳原子上。
优选这样的取代方式，使得R和羰基取代基相对于彼此是α,γ位(即，1,3或2,4或3,5-分离(split))。
为避免疑惑，应强调的是，1至5个原子的桥连应视为从连接物开始至羰基的最短路径。
结合以下L1的讨论，下文示出了适宜的环连接物。
包含环和非环部分，例如CH2-噻吩或NH2-噻吩等的连接物也在本发明的范围内。在这样的连接物中，优选地，R基直接连接至环，并且羰基连接至非环部分，例如，-CH2-键连。技术人员将能够想出适用于本发明的所有种类的不同连接物。
高度优选的连接基是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)、-CH(Me)CH2-、-CH(Me)-CH(Me)-、SCH2、NHCH2、N(Me)CH2、2,4-噻吩和2,5-噻吩。
在化学式(II)的化合物中，连接基团L1是连接基团，其在R基和羰基CO之间形成1至5个原子的桥连，形成所述连接基团的主链的原子选自碳和/或杂原子N、O、S、SO、SO2，其中连接基团L1包含在主链内的环，或者是线性的，并且连接基团的主链原子由至少一个侧链取代(除SO或SO2的任何氧基之外)。
连接基团L1优选提供在R基和羰基之间的2至4个主链原子的主链。
在主链是线性的(即，其不包含环结构)情况下，主链中的至少一个原子带有侧链。除氧基之外，侧链可以存在于SO或SO2基团上。适宜的侧链包括C1-6烷基、另外的氧基、烷氧基、NH2、N(C1-6烷基)H、N(C1-6烷基)2、或卤素。
这样的侧链优选连接至在连接物L1的主链中的杂原子。优选地，相邻于羰基的主链原子不是支链的。
理想地，应仅存在一个侧链。
连接基团的优选组成物是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)-、-NH-、-S-、-O-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-、-SO2-，其可以以任何(化学有意义的)顺序彼此连接以形成连接基团，同时想到在L1基团中至少一个侧链的要求。
高度优选的是，连接基团L1包含在主链中的至少一个杂原子。还优选的是，连接至R基的连接基团L1的第一主链原子是杂原子或杂原子基团。
高度优选的是，连接基团L1包含在主链中的至少一个-CH2-连接。理想地，相邻于羰基的连接基团的原子是-CH2-。
高度优选的线性连接基团L1是-NH(Me)CH2-。
环或包含环的连接基也在本发明的范围内。为了使连接基团包含环，上述环必须实际作为连接物或连接物的部分，其与在主要连接原子之外的侧链相对。
因此，例如，连接物可以是噻吩，例如，2,4-噻吩，其提供与羰基的两个原子的桥连(通过最短路径)。连接物还可以是环，如呋喃、四氢呋喃、哌啶、环己烷、苯或吡啶。在连接物包含环的情况下，优选地，环是5元或6元环。优选地，环包含至少一个杂原子或杂原子基团。
优选地，环是不饱和环或芳环。当R和COX基团直接连接至这样的环时，优选地，R基和COX基团连接在不同原子上，还优选的是，它们连接在环的碳原子上。
优选这样的取代方式，使得R和羰基取代基相对于彼此是α,γ位(即，1,3或2,4或3,5-分离)。在连接基团的主链中的原子数目将通过在分子的环连接R和CO部分周围的最短路径确定。
以下示出了适宜的环连接物，其中R基和羰基可以连接至这些环上的任何碳原子或可用的氮原子：
包含环和非环部分，例如，CH2-噻吩或NH2-噻吩等的连接物也在本发明的范围内。在这样的连接物中，优选的是，R基直接连接至环，并且羰基连接至非环部分，例如，-CH2-键连。在连接物包含环部分的情况下，则不需要使任何非环部分带有侧链。
高度优选的连接基团L1是-CH(Me)、-CH(Me)CH2-、-CH(Me)-CH(Me)-、N(Me)CH2、2,4-噻吩和2,5-噻吩。
基团X是吸电子基团。在这一方面，适宜的基团包括O-C1-6烷基、CN、OCO2-C1-6烷基、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2，其中Hal表示卤素，例如，氟、氯、溴或碘，优选氟。尤其是，吸电子基团是CN、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2，其中Hal表示卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选氟。
在优选的实施方式中，吸电子基团是CHal3，尤其是CF3。
因此，根据另一个方面，本发明提供了式(III)的化合物，用于治疗本文描述的病症：
R-Y1-Y2-CO-X (III)
其中R和X是如上文所定义的；
Y1选自O、S、NH、N(C1-6-烷基)、SO或SO2；以及
Y2是(CH2)n或CH(C1-6烷基)；或
Y1和Y2一起形成5元或6元碳环或杂环，可选地不饱和环或芳环；或
Y1形成5元或6元碳环或杂环，可选地不饱和环或芳环，并且Y2是(CH2)n；
其中n是1至3，优选1。
以下示出了用于本发明的高度优选的化合物：
如上所述，某些化合物是新的并且形成本发明进一步的方面。
因此，根据另一个方面，本发明提供了式(IV)的化合物：
R-Y3-Y4-CO-X (IV)
其中R和X是如上文所定义的；
Y3和Y4一起形成5元或6元碳环或杂环、饱和环、不饱和环或芳环；或
Y3形成5元或6元碳环或杂环、饱和环、不饱和环或芳环，并且Y4是(CH2)n；
其中n是1至3，优选1。
进一步的新的化合物包括式(V)的化合物：
RN(C1-6烷基)(CH2)nCOX (V)
其中R、n和X是如上文所定义的，尤其是以下化合物：
进一步优选的新的化合物是其中L1基团是环或包含环的那些化合物。
以下示出了式(II)的优选化合物：
其中n是1至3，例如1至2。
尤其优选地，上述基团连接至环(其中原子1是S原子)的2和4位。
根据另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如上文所定义的任何新的化合物与至少一种药用赋形剂的组合。
在可能的情况下，可以以盐、溶剂化物、前药或酯的形式，尤其是盐的形式给予本发明的化合物。然而，优选地，不使用这样的形式。
通常，可以通过使用所期望的酸容易地制备药用盐。盐可以从溶液沉淀并通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂回收。例如，可以将酸如盐酸的含水溶液加入式(I)的化合物的含水悬浮液并蒸发产生的混合物至干燥(冻干)以获得作为固体的酸加成盐。可替换地，可以将式(I)的化合物溶解于合适的溶剂，例如醇如异丙醇，可以将酸加入相同溶剂或其它合适的溶剂中。然后可以直接或通过加入少量极性溶剂如二异丙醚或己烷来沉淀产生的酸加成盐，并通过过滤分离。
适宜的加成盐是由无机酸或有机酸形成的，这些酸形成非毒性盐，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)和羟乙基磺酸盐。代表性实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐，例如二(三氟乙酸盐)或三(三氟乙酸盐)和单甲酸盐或二甲酸盐，尤其是三(三氟乙酸盐)或二(三氟乙酸盐)和单甲酸盐。
可以利用已知的化学合成路线制备式(I)的化合物。方便的是，从商购的化合物花生四烯酸(AA)、EPA(全-Z-二十-5,8,11,14,17-五烯酸)或DHA(全-Z-二十二-4,7,10,13,16,19-六烯酸)开始合成。例如，通过将羧酸转化成其相应的酰基氯，并且在吡啶存在下使上述酰基氯与三氟乙酸酐反应，可以容易地将这些化合物的酸官能团转化成例如-COCF3基团。
还容易实现将杂原子引入碳链中。方便地，例如，将起始酸还原成醇，以及，如果需要，转化为相应的硫醇。然后，可以使亲核性硫醇与基团如BrCH2COCF3反应，从而引入羰基和吸电子物质。完整的合成方案可以参见J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,2000,2271-2276或J.Immunol.,1998,161,3421。
在分子的主链包含氮原子的情况下，需要可替换的合成法。可以利用在以上Perkin Trans的论文中给出的方案实现多不饱和醇的形成。其后，醇-OH向-NH2，例如，苯邻二甲酰亚胺的转化以及随后的肼还原，使得能够形成-NH2CH2COCF3基团，其中通过与三氟环氧丙烯(TFPO)反应并将羟基氧化成酮。该反应显示如下。
在此反应以前，通过形成N-BOC基团以及例如，用氢化铝锂还原，可以进行氮的甲基化。与TFPO的反应和氧化得到连接物NMe-CH2。
这形成本发明的又一方面，其因此提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，包括：
(I)将化合物R-OH转化成R-NH2；
(II)可选地使N原子甲基化；
(III)与TFPO反应；以及
(IV)将形成的羟基氧化成酮。
提出本发明的化合物主要用于尤其是类风湿性关节炎的治疗。
治疗是指以下至少一种：
(i)预防或延缓在哺乳动物中发展的疾病的临床症状的出现；
(ii)抑制疾病，即阻止、减缓或延迟疾病的发展或其复发或其至少一种其临床或亚临床症状，或
(iii)缓解或减弱疾病的一种或多种临床或亚临床症状。
对于待治疗的受试者的益处是统计显著的或对于患者或医生至少是可察觉到的。一般来说，技术人员可以察觉何时"治疗"发生。
在本文中术语"治疗"还用来涵盖预防性冶疗，即治疗具有发展所探讨的疾病的风险的受试者。
本发明的化合物可以用于任何动物受试者，特别是哺乳动物，更特别是人或充当疾病的模型的动物(例如，小鼠、猴等)。
为了治疗疾病，需要将有效量的活性剂给予患者。"治疗有效量"是指化合物的量，当给予动物用于治疗症状、障碍或病症时，其足以使这类治疗产生效果。"治疗有效量"将有所不同，取决于化合物，疾病和其严重程度，以及待治疗受试者的年龄、体重、身体状况和响应，并且将由主治医生最终决定。
虽然为了用于本发明的方法，可以作为块状物质(bulk substance)给予式I的化合物，但优选的是，以药物制剂提供活性组分，例如，其中药剂与根据给予途径和标准药学实践选定的药用载体混合。
术语"载体"是指使用其给予活性化合物的稀释剂、赋形剂和/或载体。本发明的药物组合物可以包含多于一种载体的组合。这些药物载体可以是无菌液体，如水、盐水溶液、含水葡萄糖溶液、含水甘油溶液，以及油，其包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选水或含水溶液、盐水溶液以及含水葡萄糖和甘油溶液用作载体，特别用于注射用溶液。适宜的药物载体描述在E.W.Martin的"Remington'sPharmaceutical Sciences"(第18版)中。可以根据给予途径和标准药学实践选择药物载体。除载体之外，药物组合物可以包含任何适宜的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、涂布剂、和/或增溶剂。
"药用赋形剂"是指一种赋形剂，该赋形剂可用于制备药物组合物，其通常是安全、无毒的并且不是生物学或其他方面不期望的，以及包括可用于兽医用途以及人类药物用途的赋形剂。如在本申请中使用的，"药用赋形剂"包括一种和多于一种这样的赋形剂。
应理解，根据本发明使用的药物组合物可以为口服、胃肠外、经皮、吸入、舌下、局部、输注、鼻、或肠形式给予(或其它粘膜给予)混悬剂、胶囊或片剂，其可以以常规方式以及利用一种或多种药用载体或赋形剂配制。
可以存在不同的组合物/制剂要求，其取决于不同的递送系统。同样，如果组合物包含多于一种的活性成分，那么可以通过相同或不同途径给予那些成分。
本发明的药物制剂可以是适用于口服、粘膜和/或胃肠外给予的液体，例如，滴剂、浆剂、溶液、可注射溶液，其为即用的(ready for use)或通过稀释冷冻干燥产品制备，但优选固体或半固体，作为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、微粒剂、阴道栓剂、栓剂、乳膏剂、油膏剂、凝胶剂、软膏剂、或溶液、混悬剂、乳剂、或适于通过经皮途径或通过吸入给予的其它形式。
可以给予本发明的化合物，用于立即、延迟、调节、持续、间隔(pulse)或受控释放应用。
在一个方面，口服组合物是缓慢、延迟或定位释放的(例如，肠道，特别是结肠释放)片剂或胶囊。在没有限制的情况下，可以通过以下方式实现这种释放形式(profile)：使用耐受胃内条件的涂层，而在结肠或胃肠道的其它部分中释放内含物，其中已确定了病变或炎症部位，或者延迟释放可以通过简单地减缓分解的涂层实现，或者通过选择一种或多种适当涂层和其它赋形剂，可以以单一制剂结合这两种(延迟和定位释放)方式。这样的制剂构成本发明进一步的特征。
用于延迟或定位释放的适宜组合物和/或肠衣口服制剂包括片状制剂膜，该膜涂布有以下材料：耐水、pH敏感、通过肠液消化或乳化、或当被润湿时以缓慢但有规律的速率脱落。适宜的涂层材料包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和其酯的聚合物、以及它们的组合。可以使用增塑剂，如，但不限于，聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精(triacetin)和蓖麻油。颜料还可以用于使薄膜着色。通过利用载体如可可脂制备栓剂，栓剂基质如Suppocire C、和Suppocire NA50(由Gattefosse Deutschland GmbH,D-Weil am Rhein,Germany供给)和其它Suppocire型赋形剂，其是通过氢化棕榈油和棕榈核油(C8-C18甘油三酯)的相互酯化作用，甘油和特定脂肪酸、或聚糖基化甘油酯、和whitepsol(包含添加剂的氢化植物油衍生物)的酯化作用获得的。通过使用根据本发明的适当的活性化合物和用于混悬剂的溶剂或赋形剂配制灌肠剂。通过利用微粉化的化合物和适当载体制备混悬剂，其中上述载体包含悬浮稳定剂、增稠剂和乳化剂，如羧甲基纤维素和其盐、聚丙烯酸和其盐、羧基乙烯基聚合物和其盐、海藻酸和其盐、丙二醇藻酸酯、壳聚糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基乙酰胺聚合物、聚乙烯甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、普朗尼克、明胶、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、可溶性淀粉、支链淀粉以及丙烯酸甲酯和2-乙基己基丙烯酸酯卵磷脂的共聚物、卵磷脂衍生物、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯水合蓖麻油(polyoxyethylenehydrated caster oil)、聚氧乙烯烷基醚、普朗尼克、和pH值在6.5至8范围内的适当的缓冲体系。防腐剂、掩蔽剂的使用是适宜的。微粉化颗粒的平均直径可以为1至20微米，或可以是小于1微米。也可以通过使用它们的水溶性盐形式将化合物并入制剂中。
可替换地，可以将材料并入片剂的基质(matrix)，例如，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、或丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物。还可以通过压缩涂布，将后面的材料施用于片剂。
可以通过将治疗有效量的活性物质与药用载体混合来制备药物组合物，其中上述药用载体可以具有不同形式，其取决于给予方式。
可以通过使用常规药物赋形剂和制备方法来制备药物组合物。用于口服给予的形式可以是胶囊、散剂或片剂，其中常用的固体载体包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙，可以添加甘露醇，以及常用的液体口服赋形剂包括，但不限于，乙醇、甘油、和水。所有赋形剂可以与崩解剂、溶剂、成粒剂、增湿剂和粘合剂混合。当固体载体用于制备口服组合物时，可以具有但不限于以下形式：散剂、胶囊(其包含颗粒或包衣颗粒)、片剂、硬胶囊、或颗粒剂，以及固体载体的量可以有所不同(1mg至1g)。片剂和胶囊是优选的口服组合物形式。
可用于本发明的口服组合物的药用崩解剂的实例包括，但不限于，淀粉、预凝胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、藻酸盐/酯、树脂、表面活性剂、起泡组分、含水硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。
可用于本文的口服组合物的药用粘合剂的实例包括，但不限于，阿拉伯胶；纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、淀粉、预凝胶化淀粉、黄芪胶、苍耳烷树脂(xanthane resin)、藻酸盐、硅酸铝镁、聚乙二醇或膨润土。
用于口服组合物的药用填充剂的实例包括，但不限于，乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(尤其是微晶纤维素)、二水合磷酸钙或无水磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。
可用于本发明的组合物的药用润滑剂的实例包括，但不限于，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、环氧乙烷的聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠、和胶体二氧化硅。
用于口服组合物的适宜的药用增味剂的实例包括，但不限于，合成香料和天然芳香油如油、花、果实(例如，香蕉、苹果、酸樱桃、桃)的提取物以及它们的组合、和类似香料。它们的应用取决于许多因素，最重要的因素是将摄取该药物组合物的人群的感官可接受性。
用于口服组合物的适宜药用染料的实例包括，但不限于，合成和天然染料如二氧化钛、β-胡萝卜素和柚子皮的提取物。
用于口服组合物的药用甜味剂的适宜实例包括，但不限于，阿司帕坦、糖精、糖精钠、环拉酸钠、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖。药用缓冲剂的适宜实例包括，但不限于，柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。
药用表面活性剂的适宜实例包括，但不限于，十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯。
药用防腐剂的适宜实例包括，但不限于，各种抗菌剂和抗真菌剂如溶剂，例如乙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、季铵盐、和对羟基苯甲酸酯类(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)。
药用稳定剂和抗氧化剂的适宜实例包括，但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)、硫脲、生育酚和丁基羟基茴香醚。
可以包含0.01至99重量％/活性物质的体积的本发明的药物组合物。
可以通过本领域已知的方法确定本发明的化合物的治疗有效量。治疗有效量将取决于患者的年龄和一般生理状况、所使用的给予途径和药物制剂。治疗剂量将通常是约10至2000mg/天以及优选约30至1500mg/天。可以使用其它范围，包括，例如，50-500mg/天、50-300mg/天、100-200mg/天。
给予可以是每天一次、每天两次，或更频繁，在疾病或障碍的保持期可以减少，例如，每两天或三天一次代替每天或每天两次。剂量和给予频率将取决于临床体征，其证实缓解期的保持，其中减少或不存在本领域技术人员已知的急性期的至少一种或更优选多于一种的临床体征。
有利的是，口服或局部给予本发明的药物。
本发明的化合物可以用于治疗类风湿性关节炎和其它一般的慢性炎症性疾病以及滑膜疾病和自身免疫性疾病。尤其是，本发明的化合物可以用于治疗紫癜、超敏性脉管炎、反应性关节炎、农民肺、血清病、阿蒂斯反应、系统性红斑狼疮、亚急性细菌性心内膜炎以及一般性关节炎和骨关节炎。
联合用于所述目的的其它已知药物，本发明的化合物可以用于治疗类风湿性关节炎，并且这形成本发明进一步的方面。其它有用的药物包括疾病改善抗风湿药物，消炎剂如糖皮质激素或非甾体消炎药，镇痛剂，和疼痛缓解药物。
下面参照以下非限制性实施例和附图进一步描述本发明。
附图说明
图1A示出了在用细胞因子IL-1和TNF刺激增殖、汇合和分化的滑膜细胞中MMP1、ICAM、IL-6、IL-8、TNF和COX2表达的qPCR测定。
图1B比较了TNF刺激SW982细胞的花生四烯酸的释放。
图2示出了在用TNF刺激18小时以后，在SW982细胞中的PGE2产量。通过ELISA监测PGE2的产量。那些接受治疗的细胞经受与化合物1(AVX001)或化合物2(AVX002)的再温育(以刺激之前)2小时。
图3A和图3B示出了在SW982细胞中化合物1和化合物2抑制TNF诱导的PGE2产生的IC50值的测定。100％抑制对应于在温育24小时之后结合乙醇一起用TNFα诱导的PGE2水平。
图4示出了使用化合物1(AKH217)的IL8产生的剂量依赖性抑制。用抑制剂预温育SW982细胞2小时，用TNF刺激12小时。对照包含0.05％乙醇和0.05％的DMSO，以及与在最高浓度的抑制剂中相同量的溶剂。通过ELISA测量IL8产量。
图5示出了在三天后汇合SW982细胞中ESE-1mRNA表达的变化。在实验性治疗之前，在0％的FCS-DMEM中使细胞饥饿过夜，上述实验性治疗包括用抑制剂预温育2小时，随后用10ng/ml的TNF刺激6小时。
图6示出了在TNF刺激SW982细胞中化合物2对COX2和IL-8的表达的影响。
具体实施方式
实施例
在实验中使用以下化合物：
化合物1
化合物2
在化合物1和2中，X＝CF3
基于Chem.Soc.,Perkin Trans 1,2000,2271-2276合成这些化合物。
材料和方法
试剂
使用在汇合或球体状态(Wada Y,2005)下的细胞培养物SW982模型细胞系，这是因为促炎细胞因子的基因表达和生成类似于源于RA的滑膜成纤维细胞样细胞。
刺激
对于刺激实验，将0.5mL细胞悬浮液(5-7x105个细胞/mL)接种在48孔板的内孔内。外孔填充0.5mL的PBS。对于几乎汇合的群，温育细胞1天(37℃，5％的CO2)。为了获得汇合后细胞，将孔板放置在培养箱中3天。在此温育时间之后，除去300μL的上清液并用50μL的刺激培养基代替。
抑制
以与刺激类似的方式进行抑制。在接种、温育和用200μL的在DMEM中的0.5％FBS代替培养基以后，加入50μL特定的抑制剂溶液(表1)。在37℃下2小时之后，除去50μL的上清液并用上文描述的3种刺激物代替。
表1：不同抑制剂的浓度
在制备在DMEM/0.5％的FBS中的50μM预稀释液之前，将化合物2和化合物1在96％的乙醇中稀释(1:50)。
PGE2分析
PGE2检测
在标准稀释液中缓慢融解和稀释(1:1至1:2500)样品和对照。对于一个步骤，最大稀释度是1:10。这是制备若干中间稀释度的原因。开始时，由复制品测定所有值。在已最小化技术误差之后，仅作为个体来分析样品。除了一些微小校正之外，根据制造商的建议(如在EIA试剂盒的手册中可以发现的)进行所有进一步的步骤。为了优化结果，使碱性磷酸酶底物的温育时间延长15分钟。在温育期间，将板保持在黑暗中。在附录中示出了样品和对照的设置的实例。在120rpm下摇动10秒以后，在414和595nm的波长下，用Multiscan孔板读取器(Ascent Labsystems)进行读数。用于获得数据的相应软件是Multiscan的Ascent软件，Version 2.4.1。
利用Microsoft Office Excel 2003和SigmaPlot 10.0处理数据。
实施例1(参照)
在非增殖SW982滑膜细胞中TNF和IL1作为促炎介导物的诱导剂的有效性
研究了在增殖、汇合和分化的(3天后汇合)SW982细胞中，两种细胞因子TNF和IL1作为促炎介导物的诱导剂的有效性(SW982是在本申请的实施例中使用的滑膜细胞的细胞系)。基于通过qPCR的转录水平，评估了基质金属蛋白酶(MMP1)、间质粘附分子(ICAM)、IL6、IL8、TNF和酶COX2。结果示于图1A。图1A示出了明显的趋势：和IL1相比，TNF是更有效的诱导剂；然而，对于所评估范围的促炎介导物，两种细胞因子均是强诱导剂。因此，在以下实施例中使用的模型系统具有用于治疗RA的临床相关性。
实施例2
在SW982细胞中，化合物2是花生四烯酸释放的强效抑制剂。
在具有或没有抑制剂预处理的情况下，通过分析响应于TNF的花生四烯酸(AA)的释放，我们评估了在SW982细胞中的抑制。化合物2有效地降低了AA的TNF-诱导的释放，其中IC50值为约1μM。比较了化合物2与ATK和SB203580的抑制效应(图1B)。和其它相关抑制剂相比，化合物2有效地降低了花生四烯酸的TNF-诱导的(10ng/ml)释放。
化合物2归一化AA释放至基本水平，而没有同时减少AA释放。
实施例3
通过化合物1和化合物2调节TNF诱导的PGE2诱导
用TNF刺激SW982细胞12-48小时范围内的不同长度。TNF刺激诱导增加的PGE2产量，其清楚地示于图2。然而，出乎意料地，这种PGE2产生可以剂量依赖性地受到化合物1和化合物2的抑制(在2.5μM下>100％抑制)。图3A-图3B示出了化合物1和化合物2分别抑制TNF诱导的PGE2产生的IC50值的计算结果：约630nM和约430nM。
PGE2是在RA关节中的炎性过程的重要调节剂。图2和图3A-图3B中的数据表明，本发明的化合物将适用于治疗RA。
我们发现，在响应于TNF刺激而降低由SW982细胞产生PGE2方面，化合物2和商用抑制剂ATK同样有效。相对于SB203580，其将PGE2水平消耗至低于基本释放，两种抑制剂均使PGE2产量降低至基本水平。SB203580的这种抑制效应与之前的报道是一致的。
实施例4
化合物1抑制TNF-诱导的IL8产生
滑膜细胞促炎介导物，如IL8，是关节中，软骨细胞、软骨两者中，以及以自分泌方式在滑膜细胞中的炎性反应的重要调节剂。图4示出了在用TNF刺激的SW982细胞系中通过ELISA监测的IL8水平(图4)。图4示出了化合物1呈现的IL8产生的剂量依赖性抑制。
实施例5
通过本发明的化合物调节NF-kB调控的转录因子ESE-1的TNF诱导激活
ESE-1属于ETS转录因子家族，其由约85个氨基酸的高度保守的DNA结合域(称作ets域)所定义。Ets转录因子已显示调节与不同功能有关的基因，包括细胞增殖和分化、细胞周期进程、血管生成、和恶性转化。已发现，在RA滑膜组织中ESE-1是高度上调的。ESE-1启动子包含用于多种辅因子的结合部位，虽然NF-kB被认为是主要调节剂。
图5示出了化合物1和化合物2以剂量依赖性方式调节TNF诱导的ESE-1激活。作为对照，包括NF-kB抑制剂BAY-7082。
在图5中的数据表明，和已知的NF-kB抑制剂BAY-7082相比，化合物1和化合物2显示相似的(如果不是较好的)ESE-1表达的调节。相比之下，和对照相比，已知的NSAID吲哚美辛显示TNF诱导的ESE-1表达的较差的调节。
实施例6
化合物2影响与炎症和关节损伤相关的许多基因的转录调节。
通过定量RT-PCR，评估了COX2、MMP和IL-8的表达，已知其均是炎症和/或关节损伤的核心。以0.1x106个细胞/孔的密度以及以6孔方式接种SW 982细胞，然后在达到2天后汇合之后血清饥饿(serum-starved)。在不存在或存在TNF下处理24小时之前，在具有或没有抑制剂的情况下预温育细胞2小时。利用ΔΔCt方法(ΔΔCt＝Ct目标-CtGAPDHt)经治疗-(Ct目标-CtGAPDH)未经治疗，并相对于内源性对照(GAPDH)，确定目标炎性基因的表达的倍数差(fold-difference)。3个独立实验的平均值±SD。
在TNF刺激24小时以后，IL-8、MMP和COX2的信息(massage)分别增加90倍、120倍和11倍(表2和图6)。当用化合物2抑制剂预处理细胞时降低了上调，其中上述化合物2抑制剂平均抑制IL-8和COX2信息的诱导分别达约53％、约58％(MMP3)和约42％。
表2、响应于TNF和化合物2的基因表达的变化
实施例7
化合物2显著降低前列腺素E2合成。
由于化合物2有效地降低了AA的释放，所以接下来我们研究了抑制是否还反映在AA随后转化为PGE2中，PGE2是在关节中炎性和损伤过程的一种重要的调节剂。
我们发现，本发明的抑制剂可有效降低PGE2的产量。结果示于表3。
表3
在以上实施例中提供的证据清楚地表明，本发明的抑制剂在RA的治疗中具有治疗潜力。

Claims (1)

1.下式的化合物或其盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途：
其中X是CF3。
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