JP2021534090A - 置換ベンズアミドおよび治療法におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
現在IBDの治療法はなく、治療目標は症状を低減すること、寛解を達成し維持すること、ならびに合併症をできる限り回避することである。したがって、薬物療法は、疾患の様々な症状に対抗するための抗炎症、免疫調節、免疫抑制、抗下痢などであり得る。
したがって、米国特許出願公開第2011/0027179号は、4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド、N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、N−[2−[ジ(プロパン−2−イル)アミノ]エチル]−2−エトキシ−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、N−[2−ジ(ジエチルアミノ)エチル]−2−エトキシ−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、4−プロピオニルアミノ−2−メトキシ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド、4−プロピオニルアミノ−N−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−エトキシ−ベンズアミド、4−プロピオニルアミノ−N−(2−ジブチルアミノ−エチル)−2−エトキシ−ベンズアミド、4−プロピオニルアミノ−2−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミドおよび4−プロピオニルアミノ−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)ベンズアミドを開示する。しかし、米国特許出願公開第2011/0027179号は、放射性ハロゲン化ベンズアミド誘導体、ならびに腫瘍診断および腫瘍療法におけるこれらの使用を対象とし、これは、開示された化合物がおそらく合成中間体として用いられることを意味する。
R2は、HおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルおよびベンジルから選択され、任意のアルキルは、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されており、
R7は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、C1〜C6アルキルから選択されるか、または
R8およびR9は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、式(II)
rは、0または1であり、
R10は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
Qは、CHR11、NR11およびOから選択され、
R11は、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
R12およびR13は、独立に、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、
QがCHR11である場合、pは1、2または3であり、
QがNR11およびOから選択される場合、pは2または3である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、但し、疾患が、好酸球浸潤に関連する急性または慢性気道炎症ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
R2は、HおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルおよびベンジルから選択され、任意のアルキルは、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されており、
R7は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、C1〜C6アルキルから選択されるか、または
R8およびR9は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、式(II)
rは、0または1であり、
R10は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
Qは、CHR11、NR11およびOから選択され、
R11は、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
R12およびR13は、独立に、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、
QがCHR11である場合、pは1、2または3であり、
Qが、NR11およびOから選択される場合、pは2または3である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、但し、化合物は、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド、
4−アセトアミド−5−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、
N−[2−[ジ(プロパン−2−イル)アミノ]エチル]−2−エトキシ−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−エトキシ−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、
4−[アセチル(メチル)アミノ]−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−(ブタノイルアミノ)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−(ペンタノイルアミノ)ベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)ベンズアミド、
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−プロピオニルアミノ−2−メトキシ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド、
4−アセチルアミノ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)ベンズアミド、
N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−(ペンタノイルアミノ)ベンズアミド、
4−プロピオニルアミノ−N−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−エトキシ−ベンズアミド、
4−プロピオニルアミノ−N−(2−ジブチルアミノ−エチル)−2−エトキシ−ベンズアミド、
4−プロピオニルアミノ−2−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド、および
4−プロピオニルアミノ−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)ベンズアミドから選択されないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
R2は、HおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルおよびベンジルから選択され、任意のアルキルは、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されており、
R7は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、C1〜C6アルキルから選択されるか、または
R8およびR9は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、式(II)
rは、0または1であり、
R10は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
Qは、CHR11、NR11およびOから選択され、
R11は、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
R12およびR13は、独立に、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、
QがCHR11である場合、pは1、2または3であり、
QがNR11およびOから選択される場合、pは2または3である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、但し、化合物は、
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−アセトアミド−5−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−(ペンタノイルアミノ)ベンズアミド、および
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
から選択されないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−アセトアミド−5−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−(ペンタノイルアミノ)ベンズアミド、および
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
から選択されないことを条件とする、医薬製剤が提供される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、例えば、IBDにおける腸粘膜の難治性病変の治療における使用のために提供される。
本明細書で使用し、かつ別段の記載がない限り、および別段文脈から明らかでない限り、以下の用語は各々、以下に示される定義を有するものとする。
用語「Cn〜Cmアルキル」は、nとmの両方が整数であり、mがnより大きい、n〜m個の範囲の数の炭素原子を鎖中に含有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを指す。
用語「Cn〜Cmシクロアルキル」は、nとmの両方が整数であり、mがnより大きい、n〜m個の範囲の数の炭素原子を環中に含有する環状ヒドロカルビルラジカルを指す。
の部分を指す。例えば、メトキシは、C1アルコキシである。
用語「Cn〜Cmアルキルチオ」は、式
の部分を指す。例えば、メチルチオは、C1アルキルチオである。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはI、好ましくはF、ClまたはBrを指す。
用語「フェニル」は、式
用語「ベンジル」は、式
別段の指定がない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する「AABZ」は、本明細書に記載される式(I)の化合物を意味する。さらに、別段の指定がない限り、または文脈から明らかでない限り、該用語はまた、その薬学的に許容される塩または溶媒和物(水和物を含む)を含む。
本明細書で使用する表現「好酸球浸潤に関連する急性または慢性気道炎症」は、WO2005/025498に開示されるような疾患、例えば、肺炎症を指す。
本明細書で使用する「組合せ」は、同時または別々(例えば、逐次または併用)投与のいずれかによる治療法における使用のための化合物の集合体を意味する。同時投与は、2つの活性成分(例えば、AABZとさらなる治療活性剤)の混合物(真の混合物、懸濁液、エマルジョンまたは他の物理的組合せのいずれか)の投与を指す。この場合、組合せは、AABZとさらなる剤との混合物であってもよく、またはAABZおよびさらなる剤が、別々の容器で提供され、投与直前に組み合わせられてもよい。別々の投与は、逐次(すなわち、連続)または併用(すなわち、同時に起こる)であり得る。
本明細書で使用する「Cpd A」は、4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド(N−アセチルデクロプラミド)塩酸塩を意味する。
本明細書で使用する「有効」は、治療活性剤、例えば、AABZの量を指す場合、本発明の方式で使用したとき、過度の有害な副作用(例えば、毒性、刺激またはアレルギー応答)を伴わず、妥当な利益/リスク比に相応する、所望される治療応答を得るのに十分な量を指す。
本明細書で使用する「炎症性腸疾患」または「IBD」は、炎症および/または潰瘍に関連する腸疾患を指し、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。
本明細書で使用する「MH」は粘膜治癒を意味する。
本明細書で使用する「NFkB」は、核内因子カッパBを意味する。
本明細書で使用する「患者」または「対象」は、動物およびヒトから選択される哺乳動物患者または対象を指す。
本明細書で使用する「その塩」は、化合物の酸または塩基塩を製造することにより修飾されたインスタント化合物の塩である。この点で、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性、無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。例えば、このような塩を調製する1つの手段は、本発明の化合物を無機酸で処理することによるものである。
本明細書で使用する、病的炎症に起因する疾患に関連する「症状」は、疾患に関連する任意の臨床的または実験的徴候を含み、対象が、感知または観察できるものに限定されない。
本明細書で使用する「TNF」は、腫瘍壊死因子を意味する。
本明細書で使用する「治療する」は、例えば、疾患もしくは障害、例えば、IBDの阻害、退行もしくは停滞を誘導すること、あるいは疾患もしくは障害の症状を軽減すること、減少させること、抑制すること、阻害すること、その重症度を低下させること、または排除もしくは実質的に排除すること、または改善することを包含する。
式(I)の化合物
本明細書で定義される式(I)の化合物において、R1は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R1は、C1〜C5アルキルおよびC3〜C5シクロアルキル、例えば、C1〜C4アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから、またはC1〜C3アルキルおよびC3シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R1は、C1〜C6アルキルから、例えば、C1〜C5アルキルから、またはC1〜C4アルキルから、またはC1〜C3アルキルから、またはC1〜C2アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、iso−ペンチル、tert−ペンチル、neo−ペンチルおよびシクロペンチルから、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、iso−ペンチル、tert−ペンチルおよびneo−ペンチルから選択される。いくつかの実施形態において、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチルおよびシクロブチルから、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチルおよびtert−ブチルから選択される。いくつかの実施形態において、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピルおよびシクロプロピルから、例えば、メチル、エチル、n−プロピルおよびiso−プロピルから選択される。いくつかの実施形態において、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、iso−ペンチル、tert−ペンチルおよびneo−ペンチルから、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチルおよびtert−ブチルから、またはメチル、エチル、n−プロピルおよびiso−プロピルから、例えば、メチル、エチル、およびiso−プロピルから選択される。いくつかの実施形態において、R1は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチルである。いくつかの実施形態において、R1は、エチルである。いくつかの実施形態において、R1は、iso−プロピルである。
で表され得る。
式(II)の部分において、rは0または1である。いくつかの実施形態において、rは0である。いくつかの実施形態において、rは1である。
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−イソブチリルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、および
4−イソブチリルアミノ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
から選択される。
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−イソブチリルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、および
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
から選択される。
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、および
4−イソブチリルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
から選択される。
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミドである。
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、および
4−イソブチリルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
から選択される。
4−プロパノイルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、および
4−イソブチリルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
から選択される。
AABZは、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩として提供され得る。酸または塩基付加塩の調製において、好ましくは、好適な治療上許容される塩を形成するこのような酸または塩基が用いられる。このような酸の例としては、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素乾式のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸がある。塩基付加塩としては、無機塩基、例えば、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など、ならびに有機塩基、例えば、アルコキシド、アルキルアミド、アルキルおよびアリールアミンから誘導されるものなどが挙げられる。本発明の塩の調製に有用な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、塩酸塩として提供される。
任意の薬学的に許容される溶媒和物は、本発明に従って可能であると想定される。例示的な溶媒和物としては、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物およびイソプロパノール溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒和物は水和物である。
式(I)の化合物は、米国特許出願公開第2011/0027179号およびWO2005/025498の一般的な手順に従って当業者によって調製され得る。
上記の反応スキームにおいて、Raが、例えば、C1〜C3アルキルである化合物1を、Lが好適な脱離基、例えば、Clである化合物2と反応させて、化合物3を得る。その後、化合物3を、反応のための触媒として塩化アンモニウムの存在下で第2のアミン4と反応させて、本明細書で定義される式(I)の化合物を得る。式(I)の化合物は、任意選択で、好適な薬学的に許容される塩または溶媒和物、例えば、ハロゲン化水素塩に変換され得る。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(以下、本明細書でAABZと総称する)は、病的炎症に起因する疾患の治療に有用であるが、但し、疾患は、好酸球浸潤に関連する急性または慢性気道炎症ではないことを条件とする、。
いくつかの実施形態において、病的炎症に起因する疾患は、IBD、乾癬およびRAから選択される。
いくつかの実施形態において、AABZは、経口投与により投与される。いくつかの実施形態において、AABZは、好ましくは固体単位製剤で投与され、これはより好ましくは錠剤である。
いくつかの実施形態において、投与されるAABZの量は、1日0.1〜25mg/kg(対象の体重1kgあたりの薬物のmg)である(任意の重量値は、非塩、非溶媒和形態に基づく)。他の実施形態において、AABZの投与量は、1日0.3〜10mg/kgである。
いくつかの実施形態において、AABZは、1日1回投与される。他の実施形態において、AABZは、1日2回投与される。他の実施形態において、AABZは、1日3回投与される。さらに他の実施形態において、AABZは、1日4回投与される。
本発明に従って治療される対象は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物(動物)を含む哺乳動物である。非ヒト哺乳動物の例としては、霊長類、家畜動物、例えば、農場動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど、ならびに愛玩動物、例えば、イヌおよびネコなどがある。好ましい実施形態において、対象はヒトである。いくつかの他の実施形態において、対象は、非ヒト哺乳動物、例えば、イヌまたはウマである。
一態様は、ある量のAABZ、および任意選択で(しかし好ましくは)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、病的炎症に起因する疾患、例えば、IBD、乾癬またはRAに罹患している対象の治療における使用のためのものである。
本明細書の一態様は、TNF−α阻害が有用でない哺乳動物における病的炎症に起因する疾患の治療における、少なくとも1つのさらなる治療活性成分と組み合わせた使用のための、本明細書で定義される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(AABZ)であって、但し、疾患が、好酸球浸潤に関連する急性または慢性気道炎症ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、治療は、IBD(例えば、UCまたはCD)または例えば、RAに罹患している対象の治療において、アドオン療法として、またはさらなる治療活性成分と組み合わせてAABZを対象(哺乳動物患者、例えば、ヒト患者)に投与するステップを含む。好ましくは、治療は、軽度から中程度、重度までの疾患活動性を有する患者における臨床的寛解の誘導および維持をもたらす。いくつかの実施形態において、治療は寛解期の患者を対象とし、疾患の再発を予防する。
いくつかの実施形態において、さらなる治療活性成分は、1日1回投与される。他の実施形態において、さらなる治療活性成分は、1日2回投与される。他の実施形態において、さらなる治療活性成分は、1日3回投与される。さらに他の実施形態において、さらなる治療活性成分は、1日4回投与される。
いくつかの実施形態において、さらなる治療活性成分の投与は、実質的にAABZの投与に先行する。すなわち、対象は、AABZの投与による治療法を開始する前に、さらなる治療活性成分の投与による治療法を受ける。
いくつかの実施形態において、医薬組成物中のAABZ対さらなる治療活性成分のモル比は、1:100〜100:1、1:50〜50:1、1:20〜20:1、1:10〜10:1、1:5〜5:1または1:2〜2:1の範囲であり、例えば、これは約1:1であり得る。
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、ならびにさらなる治療活性成分、および任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む。
エチル−4−アセトアミド−3−クロロベンゾエート
エチル−4−アミノ−3−クロロベンゾエート(2.0g、10mmol)および1.4gのトリエチルアミンを20mLのジクロロメタンに溶解した。5mLのジクロロメタン中0.9gの塩化アセチルを0℃で滴下で添加した。反応混合物を室温に到達させ、3時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて、2.0gの表題生成物を得た。
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド塩酸塩
1.5gのエチル−4−アセトアミド−3−クロロベンゾエート(1.5g、6.2mmol)を、触媒量の塩化アンモニウムと共に、15mLのN,N−ジエチルエチレンジアミンに溶解した。反応混合物を3時間還流した。ジクロロメタンを添加し、水で4回洗浄して、過剰なジアミンを除去した。溶媒の乾燥および蒸発により、表題化合物の遊離塩基を得た。残渣をエタノール−エーテルに溶解し、エタノールHClで酸性化した。沈殿した固体を回収し、表題化合物(1.1g、3.1mmol、収率50%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ1,23 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,17-3,23 (6H), 3,65 (q, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,05 (t, 1H), 9,68 (s, 1H), 10,42 (s, 1H).
実施例2
4−プロパノイルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド塩酸塩
4−アミノ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド塩酸塩(0.5g、1.6mmol)、ピリジン(5.0mL)および無水プロピオン酸(5.0mL)を50℃で2.5時間撹拌した。次いで、揮発物を、ロータリーエバポレーターを用いて除去した。水(5mL)を添加し、蒸発させた。残渣を水から凍結乾燥し、表題化合物(0.6g、収率100%、HPLC純度98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例3
4−イソブチリルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド塩酸塩
化合物4−イソブチリルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド塩酸塩を、無水プロピオン酸の代わりに、無水イソ酪酸の使用により、本質的に同じ方式で得た。HPLCによる純度99%。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.80 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例4
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド塩酸塩
4−アミノ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド塩酸塩(2.5g、9.1mmol)の懸濁液を、20mLの無水ピリジン中で撹拌した。懸濁液に、10mLの無水酢酸を添加した。反応は、わずかに発熱性であった。1時間後、沈殿物を濾過除去し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物(2.83g、9.0mmol、収率99%)を得た。NMRによる純度98%。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.84 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (t, 6H).
生物学的アッセイ
UCは、病変結腸への炎症細胞、例えば、マクロファージの浸潤を特徴とする、炎症性疾患である。マクロファージは、炎症誘発性メディエーター、例えば、TNF−αを放出することにより、炎症応答の開始および伝播において重要な役割を果たす。リポポリサッカリド(LPS)は、炎症応答の強力なイニシエーターである。LPS刺激中、NF−kBシグナル伝達が活性化されて、免疫および炎症に関わる様々な遺伝子転写を調節し、炎症誘発性サイトカイン、例えば、TNF−αを産生する。AABZで処置したRAW264.7マクロファージにおけるLPS−誘導性TNF−α産生の抑制を、TNF−αの産生の評価により調査した。
AABZで処置したマクロファージにおけるLPS−誘導性TNF−α産生の抑制
RAW264.7マクロファージラインを、5%FBSを補充したDMEM中37℃、5%CO2加湿空気環境下で維持した。RAW264.7細胞を、1×105/mlの密度および200μl/ウェルの体積で96ウェルプレートに播種した。細胞を、10%FBSを補充した培地中で24時間インキュベートし、次いでLPS(1μg/ml)の添加前に、指示された濃度の試験物質ありまたはなしで2時間プレインキュベートした。その後、上清を様々な時点で採取し、培養培地中の炎症誘発性サイトカインTNF−αの産生を、製造業者のプロトコルに従って市販の酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)キットを用いて決定した。
マウスにおけるデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性炎症性腸疾患におけるAABZの有効性の評価
1週間の順化期間後、生後6〜8週の雌Balb/cマウスを用いて実験を行った。体重18〜25gのマウスをTaconic(Denmark)から購入し、温度および光が制御された施設内で維持し、標準的なげっ歯類用飼料および水を自由に摂取させた。処置開始の5日前に、マウスを各群に無作為化し、1ケージあたり5〜6匹の動物を収容した。順化期間後、飲料水を介して5%DSS溶液(TdB Consultary AB、SwedenからのDSS;MW約40000)を5日間(0日目〜5日目)投与して、急性大腸炎を誘発させ、下痢、直腸出血、体重減少、粘膜潰瘍、陰窩の破壊および白血球浸潤を特徴とする再現性のある大腸炎を引き起こした。DSS摂取量を毎日評価した。最初に、SASP(Sigma−Aldrich、Swedenから)を、必要な最終濃度より高い濃度で、0.2M水酸化ナトリウム(NaOH)に溶解した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を添加して所望の濃度にし、pHをNaOHまたは塩酸で7.5〜8.0に調整した。SASPは、このpHで完全に溶解した状態を保った。Cpd AをPBSに溶解して、所望の濃度にした。動物群はすべて、5%DSS水溶液を全試験期間自由に摂取した。処置は、0日目から5日目に、経管栄養により経口(SASP)または腹腔内(Cpd A)のいずれかで、および5ml/kgの投与量で、およそ8時間間隔で1日2回行った。対照群(DSSのみ)は水(0.2ml)を1日2回経口で摂取した。
コラーゲン誘発性関節炎におけるAABZの有効性の評価
2週間の順化期間後、生後9週の雄DBA/1マウスを用いて実験を行った。マウスをB&M(Denmark)から購入し、温度および光が制御された施設内で維持し、標準的なげっ歯類用飼料および水を自由に摂取させた。順化期間後、マウス(1処置群あたり10匹)を、エンフルランで麻酔し、0.1M酢酸中のフロイント完全アジュバントH37Ra(Difco)および2mg/mLのウシII型コラーゲン(Elastin Products、Owensville、MO)からなる100mLの1:1エマルジョンで尾の付け根に皮内免疫化した。免疫後14日目に、マウスにはCpd Aを含有する飲料水を自由摂取で与え、実験終了(49日目)まで処置を毎日継続した。1週間に2回の水の更新時、飲料用ボトルを秤量し、Cpd A摂取量をモニタリングした。対照群は水を自由に摂取した。関節炎の臨床徴候について、マウスを、免疫化から49日目まで1週間に3回モニタリングした。スコアリングシステム(関節炎スコア)を以下のように使用した:0=関節炎なし:1=指節間関節、中足指節間関節または手根間/橈骨手根関節のいずれか1ヶ所における関節炎(紅斑または膨張);2=上記関節の2ヶ所における関節炎;3=上記関節の3ヶ所における関節炎;4=上記関節の3ヶ所における関節炎、およびマウスが足で支えられない。マウスごとに4つの測定値を合計し、群平均を計算した。スコア>12のマウスを屠殺した。スコアリングプロトコルにおいて、前回観測値代入(LOCF)法を使用した。平均発症日を、感染したマウスにおける発症の平均日数として定義した。平均関節炎臨床スコアを、14日目から実験終了までの実験群の平均スコアとして定義した。
受容体親和性
線条体ドーパミンD2に対する親和性を有する薬物化合物は、有害な副作用、例えば、短期間の錐体外路障害および遅発性ジスキネジアを引き起こす可能性があることは周知である。このような有害作用は、例えば、メトクロプラミドで観察され、これは、特に慢性疾患の長期治療に対するその有用性を低減する。Cpd Aおよび2つの先行技術の化合物であるメトクロプラミドおよびデクロプラミドのドーパミンD2受容体に対するインビトロ親和性を、放射性リガンドとして125I−スピペロンを用いるインビトロ放射性リガンド結合技術を用いて調査した(Gundlach、1984)。表5に示すように、Cpd Aは、ドーパミンD2サブタイプ受容体に対して非常に低い親和性を示す。
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Claims (19)
- 病的炎症に起因する疾患の治療における使用のための、式(I)
R2は、HおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルおよびベンジルから選択され、任意のアルキルは、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されており、
R7は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、C1〜C6アルキルから選択されるか、または
R8およびR9は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、式(II)
rは、0または1であり、
R10は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
Qは、CHR11、NR11およびOから選択され、
R11は、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
R12およびR13は、独立に、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、
QがCHR11である場合、pは1、2または3であり、
QがNR11およびOから選択される場合、pは2または3である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、但し、疾患が、好酸球浸潤に関連する急性または慢性気道炎症ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R3、R4、R5およびR6が、独立に、水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから選択され、
R7が、水素およびC1〜C3アルキルから選択され、
R8およびR9が、独立に、C1〜C6アルキルから選択される
請求項1に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、C1〜C3アルキルから選択され、
R2、R4、R5、R6およびR7が各々水素であり、
R8およびR9が、独立に、C1〜C4アルキルから選択される
請求項1または2に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 化合物が、
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−イソブチリルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、および
4−イソブチリルアミノ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 化合物が、4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミドである、請求項4に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 抗TNF−α治療が失敗したか、または禁忌である患者の治療における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 疾患が、炎症性腸疾患、乾癬および関節リウマチから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 疾患が、炎症性腸疾患である、請求項7に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項8に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項8に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式(I)
R2は、HおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルおよびベンジルから選択され、任意のアルキルは、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されており、
R7は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、C1〜C6アルキルから選択されるか、または
R8およびR9は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、式(II)
rは、0または1であり、
R10は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
Qは、CHR11、NR11およびOから選択され、
R11は、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
R12およびR13は、独立に、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、
QがCHR11である場合、pは1、2または3であり、
QがNR11およびOから選択される場合、pは2または3である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、但し、化合物が、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド、
4−アセトアミド−5−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、
N−[2−[ジ(プロパン−2−イル)アミノ]エチル]−2−エトキシ−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−エトキシ−4−(プロパノイルアミノ)ベンズアミド、
4−[アセチル(メチル)アミノ]−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−(ブタノイルアミノ)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−(ペンタノイルアミノ)ベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−4−(4−メチルペンタノイルアミノ)ベンズアミド、
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−2−メトキシ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)ベンズアミド、
4−アセチルアミノ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)ベンズアミド、
N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−(ペンタノイルアミノ)ベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−N−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−エトキシベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−N−(2−ジブチルアミノ−エチル)−2−エトキシベンズアミド、
4−プロパノイルアミノ−2−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ベンズアミド、または
4−プロパノイルアミノ−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)ベンズアミドではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R3、R4、R5およびR6が、独立に、水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから選択され、
R7が、水素およびC1〜C3アルキルから選択され、
R8およびR9が、独立に、C1〜C6アルキルから選択される、
請求項11に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、C1〜C3アルキルから選択され、
R2、R4、R5、R6およびR7が各々水素であり、
R8およびR9は、独立に、C1〜C4アルキルから選択される、
請求項11または12に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 化合物が、
4−プロパノイルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、および
4−イソブチリルアミノ−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
から選択される、請求項11〜13のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項11〜14のいずれか一項に記載の化合物および任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療法における使用のための、式(I)
R2は、HおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルおよびベンジルから選択され、任意のアルキルは、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されており、
R7は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、C1〜C6アルキルから選択されるか、または
R8およびR9は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、式(II)
rは、0または1であり、
R10は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
Qは、CHR11、NR11およびOから選択され、
R11は、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
R12およびR13は、独立に、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、
QがCHR11である場合、pは1、2または3であり、
QがNR11およびOから選択される場合、pは2または3である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、但し、化合物が、
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−アセトアミド−5−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−(ペンタノイルアミノ)ベンズアミド、または
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(I)
R2は、HおよびC1〜C3アルキルから選択され、
R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニルおよびベンジルから選択され、任意のアルキルは、1つまたは複数のフルオロで任意選択で置換されており、
R7は、水素およびC1〜C3アルキルから選択され、
R8およびR9は、独立に、C1〜C6アルキルから選択されるか、または
R8およびR9は、これらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、式(II)
rは、0または1であり、
R10は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
Qは、CHR11、NR11およびOから選択され、
R11は、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COOR12またはNHR13で任意選択で置換されており、
R12およびR13は、独立に、水素、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され、
QがCHR11である場合、pは1、2または3であり、
QがNR11およびOから選択される場合、pは2または3である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、但し、化合物が、
4−アセトアミド−3−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
4−アセトアミド−5−クロロ−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−メトキシベンズアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−(ペンタノイルアミノ)ベンズアミド、および
4−アセトアミド−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]ベンズアミド
から選択されないことを条件とする、医薬組成物。 - 病的炎症に起因する疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に定義される式(I)の化合物の使用。
- 病的炎症に起因する疾患の治療の方法であって、請求項1〜5のいずれか一項に定義される、治療有効量の式(I)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
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