UA119070C2 - ЗАСТОСУВАННЯ 5-МЕТИЛ-3-АРИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПІРИМІДИН-7-ОЛІВ ЯК СПОЛУК, ЩО МАЮТЬ АНАЛГЕТИЧНУ АКТИВНІСТЬ - Google Patents

Abstract

5-Метил-3-арил[1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-оли, що мають аналгетичну активність. Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до застосування біологічно активних речовин, які мають аналгетичну активність. Первинну оцінку аналгетичної активності проведено на моделях термічної («гаряча пластина») стимуляції у порівнянні з препаратом кеторолаком. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. Показано, що активність сполук 3а, 3b та 3с в тесті "гаряча пластина" складають 144,32, 123,12 та 184,28 % зміни латентного періоду реакції відповідно, в той час як у кеторолаку лише 112,71 %.

Description

Патент на винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до одержання біологічно активних 5-метил-3-арилі1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіримідин-7-олів формули:

Шк

Ж 0

М М

ВВ і ря но сн. де К - Н, ОСН», СН», Вг, ОСНЕ», які виявляють аналгетичну активність.

Відомо, що еталоном знеболювальної дії є опіоїди, що прямо діють на ноцицептивну систему. Теоретично периферичні анальгетики, що діють на окремі ланки патогенезу больової реакції, не можуть виявлятися більш ефективними. Водночас, численні дослідження свідчать про більш високу знеболювальну дію деяких нестероїдних протизапальних препаратів, що нині найширше застосовуються в медицині (1, 2). Наприклад, у пацієнтів з гострою травмою виявлено, що кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше. Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетику (кодеїн ї- парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і мепиридину була й після артроскопічних втручань.

Кеторолак ефективніший за лоноксикам за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань ІЗ-7|.

У багатьох країнах (Північна Америка, Великобританія, Гонконг) кеторолак є єдиним не стероїдним протизапальним засобом, що дозволений до застосування за гострого больового синдрому. Порівняно до інших препаратів цього класу кеторолак проявляє більш виражену знеболюючу дію. Наприклад, кеторолак за силою знеболюючого ефекту переважає метамізол натрію; за швидкістю настання знеболювальної дії не поступається лорноксикаму, але переважає диклофенак та метамізол. Кеторолак є препаратом вибору для купірування інтенсивного болю, короткочасне його застосування можливе за загострення хронічного болю

ІВІ.

Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем аналгезії він переважає інші нестероїдні протизапальні препарати і належить до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому (9-111.

Таким чином, препарат кеторолак володіє достатньо сильною аналгетичною активністю, що

Зо дозволяє його застосування за больових синдромів високої інтенсивності (онкопатологія), хронічних запальних процесах, наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит тощо, для усунення або зменшення післяопераційного болю. Препарат реалізує протибольову активність через відповідні власні властивості: висока біодоступність (80-100 95), швидке проникнення в судинне русло за різних шляхів надходження в організм (пероральний, парентеральний), швидке настання аналгезії та тривалість дії (понад 6 год.). За аналгетичною дією кеторолак переважає відомі ненаркотичні анальгетики, навіть, тих, що у відповідних лікарських формах мають дуже швидке всмоктування |12|. Водночас, дані численних дослідників свідчать про прояв побічної дії за застосування найефективнішого на сьогоднішній день нестероїдного протизапального засобу. За даними (|13| відзначається однаковий профіль безпечності за застосування кеторолаку, диклофенаку, кетопрофену для усунення болю після хірургічних втручань.

Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії - нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження ШКТ, кровотечі, перфорація виразки, діарея, запор, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагит, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезії, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. 101.

В основу винаходу поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з аналгетичною активністю.

Поставлена задача вирішується тим, що як нові біологічно активні сполуки запропоновано 5- метил-3-арилі|1,2,4|гриазоло|4,3-а|піримідин-7-оли.

Заявлені 5-метил-3-арилі1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піримідин-/-оли За-е отримують при конденсації та подальшої циклізації б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу 1 з відповідними заміщеними гідразидами бензойної кислоти 2а-е (схема 1).

ММ -сн.Зн ра у

ХА - М ; но сон пен А АК з в но сн, ! 2 а-е З а-е де ЕК - а) Н, В) ОСН», с) СН», а) Вг, е) ОСНЕ»

Схема 1. Схема синтезу 5-метил-3-арилі1,2,4)гриазоло|4,3-а|піримідин-7-олів За-е

Приклади конкретного виконання. 6-Метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-сл 1 був одержаний за методом (14). Гідразиди заміщених бензойних кислот 2а-е були одержані обробкою відповідних естерів гідразингідратом в етанолі за методом |151.

Приклад 1

Синтез 5-метил-З-фенілі/1,2,4АІтриазолої|4,3-а|Іпіримідин-7-олу За. Суміш 1.56 г (0.01 моля) 6- метил-2-метилсульфанілпіримидин-4-олу 1 та 1.36 г (0.01 моль) гідразиду бензойної кислоти 2а нагрівають без розчинника протягом 1 години при температурі 170-180 "С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розтирають з 50 мл пропанолу-2, відфільтровують та сушать. Вихід 1.76 г (78 95). Знайдено, 90: М-25.3 С12Н1оМаО. Вирахувано, 90: М-24.8. Спектр ПМР (ДМСО-аб6): 2.34 (с, ЗН, СН), 5.69 (с, 1Н, СН), 7.43-8.14 (м, 5Н, СеНб), 13.0 (уш. с., 1Н, ОН).

Приклад 2 5-Метил-3-(4-метоксифеніл)-(1,2,4Ітриазоло|4,3-а|Іпіримідин-7-олу ЗБ був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу 1 та 1.66 г (0.01 моль) гідразиду 4-метоксибензойної кислоти 2 р. Вихід 1.77 г (69 95). Знайдено, 95: М-21.5

СізНі2.МаО». Вирахувано, 95: М-21.8. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 2.32 (с, ЗН, СН»), 3.86 (с, ЗН,

ОСН), 5.68 (с, 1Н, СН), 6.96 та 8.03 (д-д, 4Н, СеНа), 13.0 (уш. с., 1Н, ОН).

Приклад З 5-Метил-3-(4"-метилфеніл)-(1,2,АІтриазоло|4,3-а|піримідин-7-олу Зс був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу 1 та 1.50 г (0.01 моль) гідразиду 4-метилбензойної кислоти 2 с Вихід 1.77 г (83 95). Знайдено, 95: М 23.5

СізНі2М20. Вирахувано, 95: М-23.3. Спектр ПМР (ДМСО-46): 2.33 (с, ЗН, СН), 2.37 (с, ЗН, СН), 5.84 (с, 1Н, СН), 7.33 та 8.00 (д-д, 4Н, СеНе), 13.2 (уш. с., 1Н, ОН).

Приклад 4 5-Метил-3-(4-бромфеніл)-(1,2,4)триазоло(|4,3-а|Іпіримідин-7-олу за був одержаний

Зо аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу 1 та 2.15 г (0.01 моль) гідразиду 4-бромбензойної кислоти 2 а. Вихід 1.77 г (85 95). Знайдено, 95: М-18.2

СізНі2М20. Вирахувано, 95: М-18.4. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 2.35 (с, ЗН, СН), 5.81 (с, 1Н, СН), 7.69 та 8.03 (д-д, 4Н, СеНае), 13.2 (уш. с., 1Н, ОН).

Приклад 5 5-Метил-3-(4"-дифлуорометоксифеніл)-(1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піримідин-7-олу Зе був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4- олу 1 та 2.02 г (0.01 моль) гідразиду 4-дифлуорометоксибензойної кислоти 2е. Вихід 2.01 г (69 95). Знайдено, 95: М-19.5 СізНіоб2МаО». Вирахувано, 95: М-19.2. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 2.34 (с, ЗН, СнНЗз), 5.82 (с, 1Н, СН), 7.34 та 8.11 (д-д, 4Н, СеНа), 7.45 (т, 1Н, ОСНЕ», 9У-73.5 Гц), 13.2 (уш. с., 1Н, ОН).

Приклад 6

Первинну оцінку аналгетичної активності проведено на моделях термічної ("гаряча пластина") (16). Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії

ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 202 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ай

Прйит.

Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням у якості розчинника водно-спиртової суміші (5 95 спирту) з додаванням у якості емульгатора 5 95 твіну- 20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину.

В тесті "гарячої пластини" на приладі Ної-ріаїе тейцег (до Вабіїе, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції

"облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали після 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі.

Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 906 розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей в групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв. після введення оцтової кислоти. Вирахували процент інгібіції числа "корчів" в дослідних групах відносно контролю.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента.

Достовірними вважали зміни при Р«е0,05.

Таблиця

Аналгетична активність 5-метил-3-арил-(1,2,4)Ігтриазолої|4,3-а|піримідин-7-олів

З а-е в тесті "гаряча пластина" мг/кг періоду реакції, 95

Примітка: "Р«0,05.

Таким чином, показано, що на моделі термічної ноцицептивної стимуляції заявлена сполука значно переважає препарат порівняння - кеторолак. Так, активність сполук За, Зр та Зс в тесті "гаряча пластина" складають 144,32 95, 123,12 95 та 184,28 95 зміни латентного періоду реакції відповідно, в той час як у кеторолаку лише 112,71 95. Все це може стати основою для створення нового аналгетичного засобу.

Джерела інформації: 1. Верткий А.Л., Тополянский А.В., Вовк Е., Наумов А.В. Место кеторолака в терапии острьх болевьїх синдромов на догоспитальном зтапе /"СОМ5ІШШМ теаїсит". - 2006. - Т.8, Мо 2. 2. Каратееєв А.Е. Кеторолак в клинической практике Ж-л Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011 ГРНТИ: 76.29 - Клиническая медицина, С. 81-89. 3. Воуег К., Мебопаїйа Р., 7овєїїв Т. А помеї! Топтшайоп ої КегоЇїас тотеїНатіпе ог іпігапазаї адтіпівіганоп: Ргесіїпіса! заїєїу емаІчайоп. Іпі. 9. Тохісої. - 2010. - Мо 29(5). - Р. 467-478. 4. СаІтеї 9У., Евієме С, Воада 5. еї аЇ. АпаІдезіс еМесі ої іпіга-апісшаг Кеїогоїас іп Кпее аппгозсору: сотрагізоп ої тогрпіпе апа Бирімасаіпе. Кпее 5игу бропів Ттаийтаїйо! АйНгозс-2004. -

Мо 12. - Р. 552-555. 5. Іппез С.0., Саго5Кегту Р., ММогппідоп «у. еї аї. Кейогоїас мегзи5 асеїатіпорпеп-содевїпе іп Ше

Зо етегдапсу дерапйтепі ої асшіе раїп. ) Єтега Меа. - 1998. - Мо 16. - Р.549-556. 6. Маціа С, Сіагсіа 5., Мипіпао А. еї аї. Мітезиїїде: 25 уєаг!5 Іаїег. Міпегуа Мед. - 2010. - Мо 101 (4). - Р. 285-293. 7. Месиціге 0.А., Запаеєгз К., Непагіске 5.0. Сотрагізоп ої Кеюгоїас апа оріоїдй апаїІдевісв іп розіорегаїме АСІ. гесопвігисіп ошраїепі раїп сопіго! /АпНгозсору. - 1993. - Мо 9. - Р.653-661. 8. Кукушкин М.Л. Нейрофизиология боли и обезболивания /Журнал "Боль. Суставь.

Позвоночник". - 2011. - Мо 2 (02). 9. Беловол А.Н. Нестероиднье противовоспалительнье препарать!: фокус на кеторолак /

А.Н. Беловол, И.И. Князькова //Мистецтво лікування. - 2012. - Мо 1. - С. 15-19. 10. Зайченко А.В., Супрун З2.В., Пиминов А.Ф. Клиническая фармакология кеторолака. Что нового? //Аптека. - 2016. - Мо 11 (1032). 11. Кваша В.П., Легенький О.Г. Кеторолак, диклофенак и кетопрофен одинаково безопаснь! при лечений боли после обширньїх хирургических вмешательств. 12. Аньков С.В. Фармакологические свойства наноазрозольной формь! ибупрофена /Автореферат дисс...канд. биол. н.,.- Томек. - 2016. - 20 с.

13. ЕРгапсезсепі РГ., ВиссеїІейі Е., Магзіїапі 0. єї а). Асеїатіпорнеп ріи5 содеіпе сотрагеа ї0

Кейогоїас іп роїуїгашта раїепів. Єиг Вем Мей РІаптасої. 5сі. - 2010. - Мо 14(7). - Р. 629-634. 14. Оамеу, Оамій 0.; Адієгї, Магс; Атаї7, Оатіап; Еадеп, Кейй; Егісквоп, Зпамп; Ссзцїнога,

Мат; КепгіскК, Магдагеї; Могтівззеу, Міснає! М.; ОПітеуеєг, Міке; Рап, Сопдпца; Рагаакаг,

Мідуаднаг М.; РаїКкіпзоп, Чопп; РоїоКоїї, Мак; Заіоп2, Кип; Запіов, Сесіїе; Зибгатапуат, Ваби;

Мегдопа, МРКоп; МУєї, Вобеп ах; М/пШом, Магс; Ме, Віп; 2пао, 7испип; Оеміїп, Чатев .).; Риірв,

Сагу/ Оевідп, зупіпевзів, апа асіїмйу ої 2-ітіда2оіІ-1-уїІругітідіпе дегімед іпдисіріе піміс охіде зупіпазе адітегігайоп іппібйогв/ доштаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2007, мої. 50, 2 6 р. 1146-1157. 15. Райту, Мопа М.; Мопатеа, Ніпат В.; Мопатеай, Мадіа А. Момеї! апіітістобіа! огдапіс

Шеттаї віабії2ег апа со-5іабіїї2ег тог гідій РМС/ Моїесшіез, 2012, мої. 17, Я7 р. 7927-7940. 16. Котіов5 Е., Рогвгевг ./)., КпоЇе У. Мопіп-рговіїдтіп зупегудієтив // А7. Асіа. РПізіоіодіса.

Асад. 5сієпі. Нипдагісає. - 1950. - Ме1. - Р. 77-83.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   Застосування 5-метил-3-арилі|1,2,4|триазолої|4,3-а|піримидин-7-олів формули: ЩЕ ря - но сн, де В-Н, ОСН», СН», Ві, ОСНЕ», як сполук, що проявляють аналгетичну активність.