UA119070C2

UA119070C2 - APPLICATION OF 5-METHYL-3-aryl [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-a] PYRIMIDINE-7-OLES AS A COMPOUND WITH ANALGETIC ACTIVITY

Info

Publication number: UA119070C2
Application number: UAA201702450A
Authority: UA
Inventors: Анатолій Михайлович Демченко; Олексій Геннадійович Огородник; Наталія Миколаївна Серединська; Віктор Олексійович Янченко; Людмила Станіславівна Бобкова
Original assignee: Чернігівський Національний Педагогічний Університет Імені Т.Г. Шевченка
Priority date: 2017-03-16
Filing date: 2017-03-16
Publication date: 2019-04-25

Abstract

5-Метил-3-арил[1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-оли, що мають аналгетичну активність. Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до застосування біологічно активних речовин, які мають аналгетичну активність. Первинну оцінку аналгетичної активності проведено на моделях термічної («гаряча пластина») стимуляції у порівнянні з препаратом кеторолаком. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. Показано, що активність сполук 3а, 3b та 3с в тесті "гаряча пластина" складають 144,32, 123,12 та 184,28 % зміни латентного періоду реакції відповідно, в той час як у кеторолаку лише 112,71 %.5-Methyl-3-aryl [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrimidin-7-ol having analgesic activity. The invention relates to pharmaceutical chemistry and medicine, namely the use of biologically active substances having analgesic activity. The initial evaluation of analgesic activity was performed on models of thermal ("hot plate") stimulation in comparison with the drug ketorolac. The test substances (test substance and comparison substance ketorolac) were administered to the animals at a test dose of 25 mg / kg of body weight intragastrically using as a solvent an aqueous-alcoholic mixture (5% alcohol) with the addition of 5% tween-20 as an emulsifier. The volume of the resulting water-alcohol emulsion administered to the animals did not exceed 0.2 ml per animal. The activity of compounds 3a, 3b and 3c in the hot plate test is shown to be 144.32, 123.12 and 184.28% of the change in the latent reaction period, respectively, while in ketorolac only 112.71%.

Description

Патент на винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до одержання біологічно активних 5-метил-3-арилі1,2,4|гриазолої|4,3-а|Іпіримідин-7-олів формули:The patent for the invention belongs to pharmaceutical chemistry and medicine, namely to the preparation of biologically active 5-methyl-3-aryl1,2,4|griazolo|4,3-a|Ipyrimidin-7-ols of the formula:

ШкShk

Ж 0F 0

М МM M

ВВ і ря но сн. де К - Н, ОСН», СН», Вг, ОСНЕ», які виявляють аналгетичну активність.VV and rya no sn. where K - H, OSN", CH", Vg, OSNE", which show analgesic activity.

Відомо, що еталоном знеболювальної дії є опіоїди, що прямо діють на ноцицептивну систему. Теоретично периферичні анальгетики, що діють на окремі ланки патогенезу больової реакції, не можуть виявлятися більш ефективними. Водночас, численні дослідження свідчать про більш високу знеболювальну дію деяких нестероїдних протизапальних препаратів, що нині найширше застосовуються в медицині (1, 2). Наприклад, у пацієнтів з гострою травмою виявлено, що кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше. Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетику (кодеїн ї- парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і мепиридину була й після артроскопічних втручань.It is known that opioids, which directly act on the nociceptive system, are the standard of analgesic action. Theoretically, peripheral analgesics acting on separate links of the pathogenesis of the pain reaction cannot be more effective. At the same time, numerous studies indicate a higher analgesic effect of some non-steroidal anti-inflammatory drugs, which are currently the most widely used in medicine (1, 2). For example, in patients with acute trauma, it was found that ketorolac is more effective than morphine, its effect is longer, and the number of side effects is less. Ketorolac is not inferior in effectiveness to the opioid analgesic meperidine for biliary colic. No significant difference was found in the effectiveness of ketorolac and combined analgesics (codeine and paracetamol) in patients with lower back pain. The comparative effectiveness of ketorolac and morphine and mepyridine was also after arthroscopic interventions.

Кеторолак ефективніший за лоноксикам за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань ІЗ-7|.Ketorolac is more effective than lonoxicam for dental operations, otolaryngological interventions IZ-7|.

У багатьох країнах (Північна Америка, Великобританія, Гонконг) кеторолак є єдиним не стероїдним протизапальним засобом, що дозволений до застосування за гострого больового синдрому. Порівняно до інших препаратів цього класу кеторолак проявляє більш виражену знеболюючу дію. Наприклад, кеторолак за силою знеболюючого ефекту переважає метамізол натрію; за швидкістю настання знеболювальної дії не поступається лорноксикаму, але переважає диклофенак та метамізол. Кеторолак є препаратом вибору для купірування інтенсивного болю, короткочасне його застосування можливе за загострення хронічного болюIn many countries (North America, Great Britain, Hong Kong), ketorolac is the only non-steroidal anti-inflammatory drug approved for use in acute pain syndrome. Compared to other drugs of this class, ketorolac has a more pronounced analgesic effect. For example, ketorolac is superior to metamizole sodium in terms of its analgesic effect; according to the speed of onset of the analgesic effect, it is not inferior to lornoxicam, but it is superior to diclofenac and metamizole. Ketorolac is the drug of choice for relieving intense pain, its short-term use is possible for exacerbation of chronic pain

ІВІ.IVI.

Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем аналгезії він переважає інші нестероїдні протизапальні препарати і належить до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому (9-111.The therapeutic potential of ketorolac has been proven for all branches of emergency medicine, in terms of the degree of analgesia it surpasses other non-steroidal anti-inflammatory drugs and belongs to the first-line drugs for the short-term treatment of severe pain syndrome (9-111.

Таким чином, препарат кеторолак володіє достатньо сильною аналгетичною активністю, щоThus, the ketorolac drug has sufficiently strong analgesic activity that

Зо дозволяє його застосування за больових синдромів високої інтенсивності (онкопатологія), хронічних запальних процесах, наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит тощо, для усунення або зменшення післяопераційного болю. Препарат реалізує протибольову активність через відповідні власні властивості: висока біодоступність (80-100 95), швидке проникнення в судинне русло за різних шляхів надходження в організм (пероральний, парентеральний), швидке настання аналгезії та тривалість дії (понад 6 год.). За аналгетичною дією кеторолак переважає відомі ненаркотичні анальгетики, навіть, тих, що у відповідних лікарських формах мають дуже швидке всмоктування |12|. Водночас, дані численних дослідників свідчать про прояв побічної дії за застосування найефективнішого на сьогоднішній день нестероїдного протизапального засобу. За даними (|13| відзначається однаковий профіль безпечності за застосування кеторолаку, диклофенаку, кетопрофену для усунення болю після хірургічних втручань.Zo allows its use in pain syndromes of high intensity (oncopathology), chronic inflammatory processes, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc., to eliminate or reduce postoperative pain. The drug realizes analgesic activity due to its own properties: high bioavailability (80-100 95), rapid penetration into the vascular bed by various routes of entry into the body (oral, parenteral), rapid onset of analgesia and duration of action (more than 6 hours). In terms of analgesic effect, ketorolac is superior to known non-narcotic analgesics, even those that in the corresponding dosage forms have very fast absorption |12|. At the same time, the data of numerous researchers indicate the manifestation of side effects from the use of the most effective non-steroidal anti-inflammatory agent to date. According to data (|13|, the same safety profile is noted for the use of ketorolac, diclofenac, and ketoprofen for pain relief after surgical interventions.

Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії - нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження ШКТ, кровотечі, перфорація виразки, діарея, запор, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагит, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезії, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. 101.At the same time, one should not ignore the manifestations of side effects - nausea, vomiting, dyspepsia, anorexia, abdominal pain, erosive-ulcerative lesions of the gastrointestinal tract, bleeding, ulcer perforation, diarrhea, constipation, acute pancreatitis, stomatitis, gastritis, esophagitis, liver dysfunction , drowsiness, euphoria, headache, anxiety, paresthesias, bradycardia, bronchospasm, bleeding from a postoperative wound, decreased blood coagulation rate, hematomas, female infertility, allergic reactions, hearing loss, visual impairment, etc. 101.

В основу винаходу поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з аналгетичною активністю.The invention is based on the task of finding new biologically active compounds with analgesic activity.

Поставлена задача вирішується тим, що як нові біологічно активні сполуки запропоновано 5- метил-3-арилі|1,2,4|гриазоло|4,3-а|піримідин-7-оли.The task is solved by the fact that 5-methyl-3-aryl|1,2,4|griazolo|4,3-a|pyrimidin-7-ols are proposed as new biologically active compounds.

Заявлені 5-метил-3-арилі1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піримідин-/-оли За-е отримують при конденсації та подальшої циклізації б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу 1 з відповідними заміщеними гідразидами бензойної кислоти 2а-е (схема 1).Claimed 5-methyl-3-aryl1,2,4|Hygriazolo|4,3-a|pyrimidin-/-ols Za-e are obtained by condensation and subsequent cyclization of b-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol 1 with the corresponding substituted hydrazides of benzoic acid 2a-e (Scheme 1).

ММ -сн.Зн ра уMM -sn.Zn ra u

ХА - М ; но сон пен А АК з в но сн, ! 2 а-е З а-е де ЕК - а) Н, В) ОСН», с) СН», а) Вг, е) ОСНЕ»ХА - M; no sleep pen A AK with in no sleep, ! 2 a-e With a-e where EK - a) H, B) OSN», c) CH», a) Vg, f) OSNE»

Схема 1. Схема синтезу 5-метил-3-арилі1,2,4)гриазоло|4,3-а|піримідин-7-олів За-еScheme 1. Synthesis scheme of 5-methyl-3-aryl1,2,4)griazolo|4,3-a|pyrimidin-7-ols Za-e

Приклади конкретного виконання. 6-Метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-сл 1 був одержаний за методом (14). Гідразиди заміщених бензойних кислот 2а-е були одержані обробкою відповідних естерів гідразингідратом в етанолі за методом |151.Examples of specific implementation. 6-Methyl-2-methylsulfanylpyrimidine-4-cl 1 was obtained according to the method (14). Hydrazides of substituted benzoic acids 2a-e were obtained by treating the corresponding esters with hydrazine hydrate in ethanol according to the method |151.

Приклад 1Example 1

Синтез 5-метил-З-фенілі/1,2,4АІтриазолої|4,3-а|Іпіримідин-7-олу За. Суміш 1.56 г (0.01 моля) 6- метил-2-метилсульфанілпіримидин-4-олу 1 та 1.36 г (0.01 моль) гідразиду бензойної кислоти 2а нагрівають без розчинника протягом 1 години при температурі 170-180 "С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розтирають з 50 мл пропанолу-2, відфільтровують та сушать. Вихід 1.76 г (78 95). Знайдено, 90: М-25.3 С12Н1оМаО. Вирахувано, 90: М-24.8. Спектр ПМР (ДМСО-аб6): 2.34 (с, ЗН, СН), 5.69 (с, 1Н, СН), 7.43-8.14 (м, 5Н, СеНб), 13.0 (уш. с., 1Н, ОН).Synthesis of 5-methyl-3-phenyl/1,2,4Altriazolo|4,3-a|Ipyrimidin-7-ol Za. A mixture of 1.56 g (0.01 mol) of 6-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol 1 and 1.36 g (0.01 mol) of benzoic acid hydrazide 2a is heated without a solvent for 1 hour at a temperature of 170-180 "C. The reaction mixture is cooled to room temperature , triturated with 50 ml of propanol-2, filtered and dried. Yield 1.76 g (78 95). Found, 90: M-25.3 C12H1oMaO. Calculated, 90: M-24.8. PMR spectrum (DMSO-ab6): 2.34 (s, ЗН, СН), 5.69 (s, 1Н, СН), 7.43-8.14 (m, 5Н, SeNb), 13.0 (us. с., 1Н, ОН).

Приклад 2 5-Метил-3-(4-метоксифеніл)-(1,2,4Ітриазоло|4,3-а|Іпіримідин-7-олу ЗБ був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу 1 та 1.66 г (0.01 моль) гідразиду 4-метоксибензойної кислоти 2 р. Вихід 1.77 г (69 95). Знайдено, 95: М-21.5Example 2 5-Methyl-3-(4-methoxyphenyl)-(1,2,4Itriazolo|4,3-a|Ipyrimidin-7-ol ZB was obtained similarly to example 1 from 1.56 g (0.01 mol) of b-methyl-2 -methylsulfanylpyrimidin-4-ol 1 and 1.66 g (0.01 mol) of 4-methoxybenzoic acid hydrazide 2. Yield 1.77 g (69 95). Found, 95: M-21.5

СізНі2.МаО». Вирахувано, 95: М-21.8. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 2.32 (с, ЗН, СН»), 3.86 (с, ЗН,SizNi2.MaO". Calculated, 95: M-21.8. PMR spectrum (DMSO-ab): 2.32 (s, ZN, CH"), 3.86 (s, ZN,

ОСН), 5.68 (с, 1Н, СН), 6.96 та 8.03 (д-д, 4Н, СеНа), 13.0 (уш. с., 1Н, ОН).OSN), 5.68 (s, 1H, CH), 6.96 and 8.03 (d-d, 4H, SeNa), 13.0 (ush. s., 1H, OH).

Приклад З 5-Метил-3-(4"-метилфеніл)-(1,2,АІтриазоло|4,3-а|піримідин-7-олу Зс був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу 1 та 1.50 г (0.01 моль) гідразиду 4-метилбензойної кислоти 2 с Вихід 1.77 г (83 95). Знайдено, 95: М 23.5Example C 5-Methyl-3-(4"-methylphenyl)-(1,2,Altriazolo|4,3-a|pyrimidin-7-ol Cc was obtained similarly to example 1 from 1.56 g (0.01 mol) of b-methyl- 2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol 1 and 1.50 g (0.01 mol) 4-methylbenzoic acid hydrazide 2 s Yield 1.77 g (83 95) Found, 95: M 23.5

СізНі2М20. Вирахувано, 95: М-23.3. Спектр ПМР (ДМСО-46): 2.33 (с, ЗН, СН), 2.37 (с, ЗН, СН), 5.84 (с, 1Н, СН), 7.33 та 8.00 (д-д, 4Н, СеНе), 13.2 (уш. с., 1Н, ОН).SizNi2M20. Deducted, 95: M-23.3. PMR spectrum (DMSO-46): 2.33 (s, ZN, CH), 2.37 (s, ZN, CH), 5.84 (s, 1H, CH), 7.33 and 8.00 (d-d, 4H, CeNe), 13.2 ( ear p., 1H, OH).

Приклад 4 5-Метил-3-(4-бромфеніл)-(1,2,4)триазоло(|4,3-а|Іпіримідин-7-олу за був одержанийExample 4 5-Methyl-3-(4-bromophenyl)-(1,2,4)triazolo(|4,3-a|Ipyrimidin-7-ol) was obtained

Зо аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу 1 та 2.15 г (0.01 моль) гідразиду 4-бромбензойної кислоти 2 а. Вихід 1.77 г (85 95). Знайдено, 95: М-18.2It is similar to example 1 with 1.56 g (0.01 mol) of b-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol 1 and 2.15 g (0.01 mol) of 4-bromobenzoic acid hydrazide 2 a. Yield 1.77 g (85 95). Found, 95: M-18.2

СізНі2М20. Вирахувано, 95: М-18.4. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 2.35 (с, ЗН, СН), 5.81 (с, 1Н, СН), 7.69 та 8.03 (д-д, 4Н, СеНае), 13.2 (уш. с., 1Н, ОН).SizNi2M20. Deducted, 95: M-18.4. PMR spectrum (DMSO-ab): 2.35 (s, ZN, CH), 5.81 (s, 1H, CH), 7.69 and 8.03 (d-d, 4H, SeNae), 13.2 (us. s., 1H, OH) .

Приклад 5 5-Метил-3-(4"-дифлуорометоксифеніл)-(1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піримідин-7-олу Зе був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4- олу 1 та 2.02 г (0.01 моль) гідразиду 4-дифлуорометоксибензойної кислоти 2е. Вихід 2.01 г (69 95). Знайдено, 95: М-19.5 СізНіоб2МаО». Вирахувано, 95: М-19.2. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 2.34 (с, ЗН, СнНЗз), 5.82 (с, 1Н, СН), 7.34 та 8.11 (д-д, 4Н, СеНа), 7.45 (т, 1Н, ОСНЕ», 9У-73.5 Гц), 13.2 (уш. с., 1Н, ОН).Example 5 5-Methyl-3-(4"-difluoromethoxyphenyl)-(1,2,4Hygriazolo|4,3-a|pyrimidin-7-ol Ze was obtained similarly to example 1 from 1.56 g (0.01 mol) of b-methyl- 2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol 1 and 2.02 g (0.01 mol) of 4-difluoromethoxybenzoic acid hydrazide 2e. Yield 2.01 g (69 95). Found, 95: M-19.5 SisNiob2MaO". Calculated, 95: M-19.2. PMR spectrum (DMSO-ab): 2.34 (s, ЗН, СнНЗз), 5.82 (s, 1Н, СН), 7.34 and 8.11 (d-d, 4Н, SeNa), 7.45 (t, 1Н, OSNE), 9U-73.5 Hz ), 13.2 (early s., 1Н, ОН).

Приклад 6Example 6

Первинну оцінку аналгетичної активності проведено на моделях термічної ("гаряча пластина") (16). Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віваріїThe initial evaluation of analgesic activity was carried out on models of thermal ("hot plate") (16). The studies were performed on white non-linear female mice bred in a vivarium

ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 202 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду айState University "Institute of Pharmacology and Toxicology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine" weighing 202 g. Animals were kept on a standard diet, received food and water and

Прйит.Accepted

Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням у якості розчинника водно-спиртової суміші (5 95 спирту) з додаванням у якості емульгатора 5 95 твіну- 20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину.The test substances (the test substance and the comparison substance ketorolac) were administered to animals in a test dose of 25 mg/kg of body weight intragastrically using a water-alcohol mixture (5 95 alcohol) as a solvent with the addition of 5 95 tween-20 as an emulsifier. The volume of the obtained water-alcohol emulsion administered to the animals did not exceed 0.2 ml per animal.

В тесті "гарячої пластини" на приладі Ної-ріаїе тейцег (до Вабіїе, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакціїIn the "hot plate" test on the device of Noi-riaie teitzeg (to Vabiie, Italy), testing was performed on mice (5 per group) in which the initial value of the latent period of the reaction

"облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали після 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі."licking" of the foot did not exceed 20 seconds. The latent period of the reaction in seconds was measured after 1 hour. after the introduction of test substances. The percentage of change to the initial latent period of the reaction in each group was calculated.

Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 906 розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей в групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв. після введення оцтової кислоти. Вирахували процент інгібіції числа "корчів" в дослідних групах відносно контролю.Modeling of visceral pain was carried out by intraperitoneal injection of 0.6 906 acetic acid solution into mice at the rate of 0.1 ml/10 g of body weight after 1 hour. after administration of test substances to animals (experimental groups, 7 mice per group) or solvent (control group, 10 mice per group). The number of "convulsions" was counted from 5 to 15 minutes. after the introduction of acetic acid. The percentage of inhibition of the number of "convulsions" in the experimental groups relative to the control was calculated.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента.Statistical processing of the obtained results was carried out according to the Student's method.

Достовірними вважали зміни при Р«е0,05.Changes at P«e0.05 were considered reliable.

ТаблицяTable

Аналгетична активність 5-метил-3-арил-(1,2,4)Ігтриазолої|4,3-а|піримідин-7-олівAnalgesic activity of 5-methyl-3-aryl-(1,2,4)Hytriazolo|4,3-a|pyrimidin-7-ol

З а-е в тесті "гаряча пластина" мг/кг періоду реакції, 95With a-e in the "hot plate" test, mg/kg of the reaction period, 95

Примітка: "Р«0,05.Note: "P" 0.05.

Таким чином, показано, що на моделі термічної ноцицептивної стимуляції заявлена сполука значно переважає препарат порівняння - кеторолак. Так, активність сполук За, Зр та Зс в тесті "гаряча пластина" складають 144,32 95, 123,12 95 та 184,28 95 зміни латентного періоду реакції відповідно, в той час як у кеторолаку лише 112,71 95. Все це може стати основою для створення нового аналгетичного засобу.Thus, it is shown that on the model of thermal nociceptive stimulation, the declared compound is significantly superior to the comparison drug - ketorolac. Thus, the activity of compounds За, Зр and Зс in the "hot plate" test is 144.32 95, 123.12 95 and 184.28 95 changes in the latent period of the reaction, respectively, while ketorolac only has 112.71 95. All this can become the basis for the creation of a new analgesic agent.

Джерела інформації: 1. Верткий А.Л., Тополянский А.В., Вовк Е., Наумов А.В. Место кеторолака в терапии острьх болевьїх синдромов на догоспитальном зтапе /"СОМ5ІШШМ теаїсит". - 2006. - Т.8, Мо 2. 2. Каратееєв А.Е. Кеторолак в клинической практике Ж-л Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011 ГРНТИ: 76.29 - Клиническая медицина, С. 81-89. 3. Воуег К., Мебопаїйа Р., 7овєїїв Т. А помеї! Топтшайоп ої КегоЇїас тотеїНатіпе ог іпігапазаї адтіпівіганоп: Ргесіїпіса! заїєїу емаІчайоп. Іпі. 9. Тохісої. - 2010. - Мо 29(5). - Р. 467-478. 4. СаІтеї 9У., Евієме С, Воада 5. еї аЇ. АпаІдезіс еМесі ої іпіга-апісшаг Кеїогоїас іп Кпее аппгозсору: сотрагізоп ої тогрпіпе апа Бирімасаіпе. Кпее 5игу бропів Ттаийтаїйо! АйНгозс-2004. -Sources of information: 1. Vertky A.L., Topolyansky A.V., Vovk E., Naumov A.V. The role of ketorolac in the treatment of acute pain syndromes in the pre-hospital stage / "СОМ5ИШШМ теаисит". - 2006. - Vol. 8, Mo. 2. 2. Karateeev A.E. Ketorolak in clinical practice Zh-l Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. - 2011 GRNTY: 76.29 - Clinical medicine, pp. 81-89. 3. Voueg K., Mebopaiia R., 7oveiiv T. A pomei! Toptshayop oi KegoYias toteiNatipe og ipigapazai adtipiviganop: Rgesiipisa! zaieiiu emaIchayop. Yippee 9. Tohisoi. - 2010. - Mo 29(5). - R. 467-478. 4. SaItei 9U., Evieme S, Voada 5. ей аЙ. ApaIdezis eMesi oi ipiga-apisshag Keiogoias ip Kpee appgozsoru: sotragizop oi togrpipe apa Birimasaipe. Kpee 5ygu bropiv Ttaiytaiyo! AINgozs-2004. -

Мо 12. - Р. 552-555. 5. Іппез С.0., Саго5Кегту Р., ММогппідоп «у. еї аї. Кейогоїас мегзи5 асеїатіпорпеп-содевїпе іп ШеMo. 12. - R. 552-555. 5. Ippez S.0., Sago5Kegtu R., MMogppidop "y. oh oh Keiogoias megzy5 aseiatiporpep-sodevipe ip She

Зо етегдапсу дерапйтепі ої асшіе раїп. ) Єтега Меа. - 1998. - Мо 16. - Р.549-556. 6. Маціа С, Сіагсіа 5., Мипіпао А. еї аї. Мітезиїїде: 25 уєаг!5 Іаїег. Міпегуа Мед. - 2010. - Мо 101 (4). - Р. 285-293. 7. Месиціге 0.А., Запаеєгз К., Непагіске 5.0. Сотрагізоп ої Кеюгоїас апа оріоїдй апаїІдевісв іп розіорегаїме АСІ. гесопвігисіп ошраїепі раїп сопіго! /АпНгозсору. - 1993. - Мо 9. - Р.653-661. 8. Кукушкин М.Л. Нейрофизиология боли и обезболивания /Журнал "Боль. Суставь.From etegdapsu derapytepi oi asshie raip. ) Yetega Mea. - 1998. - Mo 16. - R.549-556. 6. Matsia S, Siagsia 5., Mipipao A. ei ai. Miteziiide: 25 Ueag!5 Iaieg. Mipegua Med. - 2010. - Mo 101 (4). - R. 285-293. 7. Mesitsyge 0.A., Zapaeegz K., Nepagiske 5.0. Sotragizop oi Keyugoias apa orioidy apaiIdevisv ip rosioregaime ASI. hesopvigisip oshraiepi raiip sopigo! /ApNgozsoru. - 1993. - Mo. 9. - R.653-661. 8. Kukushkin M.L. Neurophysiology of pain and anesthesia / Journal "Pain. Joints.

Позвоночник". - 2011. - Мо 2 (02). 9. Беловол А.Н. Нестероиднье противовоспалительнье препарать!: фокус на кеторолак /Spine". - 2011. - Mo 2 (02). 9. Belovol A.N. Nonsteroidal anti-inflammatory drug!: focus on ketorolac /

А.Н. Беловол, И.И. Князькова //Мистецтво лікування. - 2012. - Мо 1. - С. 15-19. 10. Зайченко А.В., Супрун З2.В., Пиминов А.Ф. Клиническая фармакология кеторолака. Что нового? //Аптека. - 2016. - Мо 11 (1032). 11. Кваша В.П., Легенький О.Г. Кеторолак, диклофенак и кетопрофен одинаково безопаснь! при лечений боли после обширньїх хирургических вмешательств. 12. Аньков С.В. Фармакологические свойства наноазрозольной формь! ибупрофена /Автореферат дисс...канд. биол. н.,.- Томек. - 2016. - 20 с.A.N. Belovol, I.I. Knyazkova // Art of treatment. - 2012. - Mo 1. - P. 15-19. 10. Zaichenko A.V., Suprun Z2.V., Pymynov A.F. Clinical pharmacology of ketorolac. What's new? //Pharmacy. - 2016. - May 11 (1032). 11. Kvasha V.P., Legenky O.G. Ketorolac, diclofenac and ketoprofen are equally safe! when treating pain after extensive surgical interventions. 12. Ankov S.V. Pharmacological properties of nanoazrozole forms! of ibuprofen / Abstract of the diss...cand. biol. n.,.- Tomek. - 2016. - 20 p.

13. ЕРгапсезсепі РГ., ВиссеїІейі Е., Магзіїапі 0. єї а). Асеїатіпорнеп ріи5 содеіпе сотрагеа ї013. Erhapsezsepi RG., Vysseyii E., Magziiapi 0. eyi a). Aseiatipornep riy5 sodeipe sotragea i0

Кейогоїас іп роїуїгашта раїепів. Єиг Вем Мей РІаптасої. 5сі. - 2010. - Мо 14(7). - Р. 629-634. 14. Оамеу, Оамій 0.; Адієгї, Магс; Атаї7, Оатіап; Еадеп, Кейй; Егісквоп, Зпамп; Ссзцїнога,Keiogoias ip roiuigashta raiepiv. Yeig Wem Mei RIaptasoi. 5 - 2010. - Mo 14(7). - R. 629-634. 14. Oameu, Oamii 0.; Adieghi, Mags; Atai7, Oatiap; Eadepe, Caius; Egiswap, Zpump; Ssztsynoga,

Мат; КепгіскК, Магдагеї; Могтівззеу, Міснає! М.; ОПітеуеєг, Міке; Рап, Сопдпца; Рагаакаг,Mate; KepgiskK, Magdagei; Mogtivzzeu, Mysnaye! M.; OPiteueeg, Mike; Rap, Sopdptsa; Ragaakag,

Мідуаднаг М.; РаїКкіпзоп, Чопп; РоїоКоїї, Мак; Заіоп2, Кип; Запіов, Сесіїе; Зибгатапуат, Ваби;Miduadnag M.; RaiKkipzop, Chopp; RoyoKoii, Mak; Zaiop2, Kip; Zapiov, Sesiiye; Zibgatapuat, Waba;

Мегдопа, МРКоп; МУєї, Вобеп ах; М/пШом, Магс; Ме, Віп; 2пао, 7испип; Оеміїп, Чатев .).; Риірв,Meghdopa, MRKop; MUei, Vobep ah; M/pShom, Mags; Me, Vip; 2 pao, 7 exam; Oemiip, Chatev.).; Riirv,

Сагу/ Оевідп, зупіпевзів, апа асіїмйу ої 2-ітіда2оіІ-1-уїІругітідіпе дегімед іпдисіріе піміс охіде зупіпазе адітегігайоп іппібйогв/ доштаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2007, мої. 50, 2 6 р. 1146-1157. 15. Райту, Мопа М.; Мопатеа, Ніпат В.; Мопатеай, Мадіа А. Момеї! апіітістобіа! огдапісSagu/ Oevidp, zupipevziv, apa asiimyu oi 2-itida2oiI-1-uiIrugitidipe dehimed ipdisirie pimis ohide zupipaze aditegigayop ippibyogv/ hildayi oi Medisipa! Spetivigu, 2007, mine. 50, 2 6, 1146-1157. 15. Raito, Mopa M.; Mopatea, Nipat V.; Mopateay, Madia A. Momei! apiitistobia! ogdapis

Шеттаї віабії2ег апа со-5іабіїї2ег тог гідій РМС/ Моїесшіез, 2012, мої. 17, Я7 р. 7927-7940. 16. Котіов5 Е., Рогвгевг ./)., КпоЇе У. Мопіп-рговіїдтіп зупегудієтив // А7. Асіа. РПізіоіодіса.Shettai viabiy2eg apa so-5iabiyy2eg tog gidiy RMS/ Moiesshiez, 2012, my. 17, I7, 7927-7940. 16. Kotiov5 E., Rogvevg ./)., KpoYe U. Mopip-rgoviidtip zupegudietiv // A7. Asia RPisiiodis.

Асад. 5сієпі. Нипдагісає. - 1950. - Ме1. - Р. 77-83.Asad September 5. It goes out. - 1950. - Me1. - R. 77-83.

Claims

FORMULA OF THE INVENTION

Application of 5-methyl-3-aryl|1,2,4|triazolo|4,3-a|pyrimidin-7-ols of the formula: ЧЕ ря - no сн, where В-Н, ОСН», СН», Ви, ОСНЕ ", as compounds exhibiting analgesic activity.