UA118552U

UA118552U - 5-METHYL-3-aryl- [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-a] PYRIMIDINE-7-OLES WITH ANALGESATIVE ACTIVITY

Info

Publication number: UA118552U
Application number: UAU201702451U
Authority: UA
Inventors: Анатолій Михайлович Демченко; Олексій Геннадійович Огородник; Наталія Миколаївна Серединська; Віктор Олексійович Янченко; Людмила Станіславівна Бобкова
Original assignee: Чернігівський Національний Педагогічний Університет Імені Т.Г. Шевченка
Priority date: 2017-03-16
Filing date: 2017-03-16
Publication date: 2017-08-10

Abstract

5-Метил-3-арил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-7-оли формули: EMBED ISISServer , де R=H, ОСН3, СН3, Вr, OCHF2, що мають анальгезуючу активність.5-Methyl-3-aryl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrimidin-7-ol formula: EMBED ISISServer wherein R = H, OCH3, CH3, Br, OCHF2 having analgesic activity .

Description

Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до одержання біологічно активних 5-метил-3-арил-(1,2,4А|Ітриазоло|4,3-а|піримідин-7-олів формули: щіA useful model belongs to pharmaceutical chemistry and medicine, namely to the preparation of biologically active 5-methyl-3-aryl-(1,2,4A|Itriazolo|4,3-a|pyrimidin-7-ols of the formula:

ХХXX

ЇЇ М еHER M e

АХ А но сн, де В-Н, ОСН», СНвз, Ві, ОСНЕ», які виявляють анальгетичну активність.АХ A no sn, where В-Н, OSN», SNvz, Vi, OSNE», which show analgesic activity.

Відомо, що еталоном знеболювальної дії є опіоїди, що прямо діють на ноцицептивну систему. Теоретично периферичні анальгетики, що діють на окремі ланки патогенезу больової реакції, не можуть виявлятися більш ефективними. Водночас, численні дослідження свідчать про більш високу знеболювальну дію деяких нестероїдних протизапальних препаратів, що нині найширше застосовуються в медицині (1, 2). Наприклад, у пацієнтів з гострою травмою виявлено, що кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше. Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетика (кодеїн. парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і мепіридину була й після артроскопічних втручань.It is known that opioids, which directly act on the nociceptive system, are the standard of analgesic action. Theoretically, peripheral analgesics acting on separate links of the pathogenesis of the pain reaction cannot be more effective. At the same time, numerous studies indicate a higher analgesic effect of some non-steroidal anti-inflammatory drugs, which are currently the most widely used in medicine (1, 2). For example, in patients with acute trauma, it was found that ketorolac is more effective than morphine, its effect is longer, and the number of side effects is less. Ketorolac is not inferior in effectiveness to the opioid analgesic meperidine for biliary colic. No significant difference was found in the effectiveness of ketorolac and combined analgesic (codeine, paracetamol) in patients with lower back pain. The comparative effectiveness of ketorolac and morphine and mepyridine was also after arthroscopic interventions.

Кеторолак ефективніший лоноксикаму за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань ІЗ-7|.Ketorolac is more effective than lonoxicam for dental operations, otolaryngological interventions IZ-7|.

У численних країнах (Північна Америка, Великобританія, Гонконг) кеторолак є единим нестероїдним протизапальним засобом, що дозволений до застосування за гострого больового синдрому. Порівняно до інших препаратів цього класу кеторолак проявляє більш виражену знеболюючу дію. Наприклад, кеторолак за силою знеболюючого ефекту переважає метамізол натрію; за швидкістю настання знеболювальної дії не поступається лорноксикаму, але переважає диклофенак та метамізол. Кеторолак є препаратом вибору для купірування інтенсивного болю, короткочасне його застосування можливе за загострення хронічного болюIn many countries (North America, Great Britain, Hong Kong), ketorolac is the only non-steroidal anti-inflammatory drug approved for use in acute pain syndrome. Compared to other drugs of this class, ketorolac has a more pronounced analgesic effect. For example, ketorolac is superior to metamizole sodium in terms of its analgesic effect; according to the speed of onset of the analgesic effect, it is not inferior to lornoxicam, but it is superior to diclofenac and metamizole. Ketorolac is the drug of choice for relieving intense pain, its short-term use is possible for exacerbation of chronic pain

ІВІ.IVI.

Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем аналгезії він переважає інші нестероїдні протизапальні препарати і належить до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому (9-11.The therapeutic potential of ketorolac has been proven for all branches of emergency medicine, in terms of the degree of analgesia it surpasses other non-steroidal anti-inflammatory drugs and belongs to the first-line drugs for the short-term treatment of severe pain syndrome (9-11.

Таким чином, препарат кеторолак має достатньо сильну анальгетичну активність, щоThus, the drug ketorolac has a sufficiently strong analgesic activity that

Зо дозволяє його застосування за больових синдромів високої інтенсивності (онкопатологія), хронічних запальних процесах, наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит тощо, для усунення або зменшення післяопераційного болю. Препарат реалізує протибольову активність через відповідні власні властивості: висока біодоступність (80-100 95), швидке проникнення в судинне русло за різних шляхів надходження в організм (пероральний, парентеральний), швидке настання аналгезії та тривалість дії (понад 6 год.). За аналгетичною дією кеторолак переважає відомі ненаркотичні анальгетики, навіть, тих, що у відповідних лікарських формах мають дуже швидке всмоктування |12|. Водночас, дані численних дослідників свідчать про прояв побічної дії за застосування найефективнішого на сьогоднішній день нестероїдного протизапального засобу. За даними І|13| відзначається однаковий профіль безпечності за застосування кеторолаку, диклофенаку, кетопрофену для усунення болю після хірургічних втручань.Zo allows its use in pain syndromes of high intensity (oncopathology), chronic inflammatory processes, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc., to eliminate or reduce postoperative pain. The drug realizes analgesic activity due to its own properties: high bioavailability (80-100 95), rapid penetration into the vascular bed by various routes of entry into the body (oral, parenteral), rapid onset of analgesia and duration of action (more than 6 hours). In terms of analgesic effect, ketorolac is superior to known non-narcotic analgesics, even those that in the corresponding dosage forms have very fast absorption |12|. At the same time, the data of numerous researchers indicate the manifestation of side effects from the use of the most effective non-steroidal anti-inflammatory agent to date. According to I|13| the same safety profile is noted for the use of ketorolac, diclofenac, and ketoprofen for pain relief after surgical interventions.

Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії - нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження ШКТ, кровотечі, перфорація виразки, діарея, закреп, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагит, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезія, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. (101.At the same time, one should not ignore the manifestations of side effects - nausea, vomiting, dyspepsia, anorexia, abdominal pain, erosive and ulcerative lesions of the gastrointestinal tract, bleeding, ulcer perforation, diarrhea, constipation, acute pancreatitis, stomatitis, gastritis, esophagitis, liver dysfunction , drowsiness, euphoria, headache, anxiety, paresthesia, bradycardia, bronchospasm, bleeding from a postoperative wound, decreased blood coagulation rate, hematomas, female infertility, allergic reactions, hearing loss, visual impairment, etc. (101.

В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з анальгезуючою активністю.The basis of a useful model is the task of finding new biologically active compounds with analgesic activity.

Заявлені 5-метил-3З-арил-|(1,2,4|гриазоло|4,3-а|піримідин-7-оли "З а-е" отримують при конденсації та подальшої циклізації б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу "1" з відповідними замішеними гідразидами бензойної кислоти "2 а-е" (схема. 1).Claimed 5-methyl-3Z-aryl-|(1,2,4|griazolo|4,3-a|pyrimidin-7-ols "Z a-e" are obtained by condensation and subsequent cyclization of b-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine- 4-ol "1" with the corresponding mixed hydrazides of benzoic acid "2 a-e" (Scheme 1).

- М вснУ (в; у шк ря- M vsnU (in; in shkrya

АХ - СН.5Н м" м нс, ---- Ії Ії й шо но сн, но сн. в 1 2а-е За-е де А:а) Н, 5) ОСНІ», с) СН», а) Вг, є) ОСНЕ».АХ - СН.5Н m" m ns, ---- Iii Iii and sho no sn, but sn. in 1 2a-e Za-e where A:a) H, 5) OSNI", c) SN", a ) Vhg, there is) OSNE".

Схема 1. Схема синтезу 5-метил-3-арил- |1,2,4| триазолої|4,3-а|Іпіримідин-7-олів "З а-е»Scheme 1. Synthesis scheme of 5-methyl-3-aryl-|1,2,4| triazoli|4,3-a|Ipyrimidin-7-ol "Z a-e"

Приклади конкретного виконання. б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-ол "1" був одержаний за методом (14). Гідразиди заміщених бензойних кислот "2 а-е" були одержані обробкою відповідних естерів гідразингідратом в етанолі за методом (151).Examples of specific implementation. b-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol "1" was obtained by method (14). Hydrazides of substituted benzoic acids "2 a-e" were obtained by treating the corresponding esters with hydrazine hydrate in ethanol according to the method (151).

Приклад 1. Синтез 5-метил-3-феніл-|1,2,4|триазоло (|4,3-а|Іпіримідин-7-олу "З а". Суміш 1.56 г (0.01 моля) 6б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4-олу "1" та 1.36 г (0.01 моль) гідразиду бензойної кислоти "2 а" нагрівають без розчинника протягом 1 години при температурі 170- 180 С. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розтирають з 50 мл пропанолу-2, відфільтровують та сушать. Вихід 1.76 г (78 Ус). Найдено, бо: М 25.3 С12НіоМаО.Example 1. Synthesis of 5-methyl-3-phenyl-|1,2,4|triazolo (|4,3-a|Ipyrimidin-7-ol "Z a". A mixture of 1.56 g (0.01 mol) 6b-methyl-2 -methylsulfanylpyrimidin-4-ol "1" and 1.36 g (0.01 mol) of benzoic acid hydrazide "2 a" are heated without a solvent for 1 hour at a temperature of 170-180 C. The reaction mixture is cooled to room temperature, triturated with 50 ml of propanol-2 , filtered and dried. Yield 1.76 g (78 Us). Found, bo: М 25.3 С12НиоМаО.

Вирахувано, 90: М 24.8. Спектр ПМР (ДМСО-ав): 2.34 (с, ЗН, СН), 5.69 (с, 1Н, СН), 7.43-8.14 (м, 5Н, СеНб), 13.0 (уш. с, 1Н, ОН).Calculated, 90: M 24.8. PMR spectrum (DMSO-α): 2.34 (s, ZN, CH), 5.69 (s, 1H, CH), 7.43-8.14 (m, 5H, CeNb), 13.0 (us. s, 1H, OH).

Приклад 2. 5-Метил-3-(4-метоксифеніл)- (|(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|Іпіримідин-7-олу "З р" був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4- олу "1" та 1.66 г (0.01 моль) гідразиду 4-метоксибензойної кислоти "2 р". Вихід 1.77 г (69 Об).Example 2. 5-Methyl-3-(4-methoxyphenyl)- (|(1,2,4Hygriazolo|4,3-a|Ipyrimidin-7-ol "Z p" was obtained similarly to example 1 from 1.56 g (0.01 mol ) b-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol "1" and 1.66 g (0.01 mol) of 4-methoxybenzoic acid hydrazide "2". Yield 1.77 g (69 Ob).

Найдено, 95: М 21.5 СізНі2МаО». Вирахувано, 90: М 21.8. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 2.32 (с, ЗН,Naydeno, 95: M 21.5 SizNi2MaO". Calculated, 90: M 21.8. PMR spectrum (DMSO-ab): 2.32 (s, ZN,

СнНвз), 3.86 (с, ЗН, ОСН5), 5.68 (с, 1Н, СП), 6.96 та 8.03 (д-д, 4Н, СеНае, 13.0 (уш.с, 1Н, ОН).SnNvz), 3.86 (s, ZN, OSN5), 5.68 (s, 1H, SP), 6.96 and 8.03 (d-d, 4H, SeNae, 13.0 (ush.s, 1H, OH).

Приклад 3. 5-Метил-3-(4'-метилфеніл)-(1,2,4|гриазоло|4,3-аІпіримідин-7-олу "З с" був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4- олу "1" та 1.50 г (0.01 моль) гідразиду 4-метилбензойної кислоти "2 с". Вихід 1.77 г (83 Об).Example 3. 5-Methyl-3-(4'-methylphenyl)-(1,2,4|griazolo|4,3-a-pyrimidin-7-ol "Z c" was obtained similarly to example 1 from 1.56 g (0.01 mol) b-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol "1" and 1.50 g (0.01 mol) of 4-methylbenzoic acid hydrazide "2s". Yield 1.77 g (83 Ob).

Найдено, 96: М 23.5 СізНі2МаО». Вирахувано, 90: М 23.3. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 2.33 (с, ЗН,Naydeno, 96: M 23.5 SizNi2MaO". Calculated, 90: M 23.3. PMR spectrum (DMSO-ab): 2.33 (s, ZN,

СН), 2.37 (с, ЗН, СН.О, 5.84 (с, 1Н, СН), 7.33 та 8.00 (д-д, АН, СеНае), 13.2 (уш.с, 1Н, ОН).CH), 2.37 (s, ZN, CH.O, 5.84 (s, 1H, CH), 7.33 and 8.00 (d-d, AN, SeNae), 13.2 (ush.s, 1H, OH).

Приклад 4. 5-Метил-3-(4"-бромфеніл)-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а|Іпіримідин-7-олу "З а" був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 і (0.01 моля) б-метил-2-метилсульфанілпіримідин-4- олу "1" та 2.15 г (0.01 моль) гідразиду 4-бромбензойної кислоти "2 а". Вихід 1.77 г (85 95).Example 4. 5-Methyl-3-(4"-bromophenyl)-(1,2,4Hygriazolo|4,3-a|Ipyrimidin-7-ol "Z a" was obtained similarly to example 1 from 1.56 and (0.01 mol) b-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol "1" and 2.15 g (0.01 mol) of 4-bromobenzoic acid hydrazide "2 a". Yield 1.77 g (85 95).

Найдено, бо: М 18.2 СізНі2М4О. Вирахувано, 9Уо: М 18.4. Спектр ПМР (ДМСО-аб): 2.35 (с, ЗН,Found, because: M 18.2 SizNi2M4O. Calculated, 9Uo: M 18.4. PMR spectrum (DMSO-ab): 2.35 (s, ZN,

Коо) СН5»), 5.81 (с, 1Н, СН), 7.69 та 8.03 (д-д, АН, СеНае), 13.2 (уш.с, 1Н, ОН).Koo) CH5"), 5.81 (s, 1H, CH), 7.69 and 8.03 (d-d, AN, SeNae), 13.2 (ush.s, 1H, OH).

Приклад 5. 5-Метил-3-(4"-дифлуорометоксифеніл)-І(1,2,4)гриазоло Ц|4,3-а|Іпіримідин-7-олу "З с" був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.56 г (0.01 моля) б-метил-2- метилсульфанілпіримідин-4-олу "1" та 2.02 г (0.01 моль) гідразиду 4-дифлуорометоксибензойної кислоти "2 е". Вихід 2.01 г (69 95). Найденого: М 19.5 СізНіоб2МаОг2. Вирахувано, 90: М 19.2.Example 5. 5-Methyl-3-(4"-difluoromethoxyphenyl)-I(1,2,4)griazolo C|4,3-a|Ipyrimidin-7-ol "C c" was obtained similarly to example 1 from 1.56 g (0.01 mol) b-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ol "1" and 2.02 g (0.01 mol) 4-difluoromethoxybenzoic acid hydrazide "2e". Yield 2.01 g (69 95). Found: M 19.5 SisNiob2MaOg2. Calculated , 90: M 19.2.

Спектр ПМР (ДМСО-46): 2.34 (с, ЗН, СН), 5.82 (с, 1Н, СН), 7.34 та 8.11 (д-д, АН, СеНа), 7.45 (т, 1Н, ОСНЕ», 9У-73.5 Гу), 13.2 (уш.с, ІН, ОН).PMR spectrum (DMSO-46): 2.34 (s, ZN, CH), 5.82 (s, 1H, CH), 7.34 and 8.11 (d-d, AN, SeNa), 7.45 (t, 1H, OSNE", 9U- 73.5 Gu), 13.2 (ush.s, IN, ON).

Приклад 6. Первинну оцінку аналгезуючої активності проведено на моделях термічної (таряча платівка") (16). Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України", масою 20:52 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ай Прішт.Example 6. The initial assessment of analgesic activity was carried out on models of thermal (platelet) (16). The research was carried out on white non-linear female mice, bred in the vivarium of the State University "Institute of Pharmacology and Toxicology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", weighing 20:52 g The animals were kept on a standard diet, and received food and water ad Prisht.

Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (595 спирту) з додаванням як емульгатора 595 твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину.Test substances (the test substance and the comparison substance ketorolac) were administered to animals in a test dose of 25 mg/kg of body weight intragastrically using a water-alcohol mixture (595 alcohol) with the addition of 595 tween-20 as an emulsifier. The volume of the obtained water-alcohol emulsion that was administered to the animals did not exceed 0.2 ml per animal.

В тесті "гарячої платівки" на приладі Ної-ріаїє тейег (до Вабвіїє, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали після 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували відсоток зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі.In the "hot plate" test on the Noi-riaie teige device (to Vabviie, Italy), testing was carried out on mice (5 in a group), in which the initial value of the latent period of the paw "licking" reaction did not exceed 20 s. The latent period of the reaction in seconds was measured after 1 hour. after the introduction of test substances. The percentage change to the initial latent period of the reaction in each group was calculated.

Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 956 розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей в групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв. після введення оцтової кислоти. Вирахували відсоток інгібіції числа "корчів" в дослідних групах відносно контролю.Modeling of visceral pain was carried out by intraperitoneal injection of 0.6 956 acetic acid solution into mice at the rate of 0.1 ml/10 g of body weight after 1 hour. after administration of test substances to animals (experimental groups, 7 mice per group) or solvent (control group, 10 mice per group). The number of "convulsions" was counted from 5 to 15 minutes. after the introduction of acetic acid. The percentage of inhibition of the number of "convulsions" in the experimental groups relative to the control was calculated.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента.Statistical processing of the obtained results was carried out according to the Student's method.

Достовірними вважали зміни мри Р«е0,05.Changes in the ratio of Ре0.05 were considered reliable.

ТаблицяTable

Примітка: "Р«0,05Note: "P" 0.05

Таким чином, показано, що на моделі термічної ноцицептивної стимуляції заявлена сполука значно переважає препарат порівняння - кеторолак. Так, активність сполук "З а", "З р" та "З с" в тесті "гаряча пластина" складають 144,32 95, 123,12 95 та 184,28 95 зміни латентного періоду реакції відповідно, в той час як у кеторолаку лише 112,71 У5. Все це може стати основою для створення нового аналгетичного засобу.Thus, it is shown that on the model of thermal nociceptive stimulation, the declared compound is significantly superior to the comparison drug - ketorolac. Thus, the activity of compounds "Z a", "Z p" and "Z c" in the "hot plate" test is 144.32 95, 123.12 95 and 184.28 95 changes in the latent period of the reaction, respectively, while in ketorolac only 112.71 U5. All this can become the basis for creating a new analgesic agent.

Джерела інформації:: 1. Верткин АЛ., Тополянский А.В., Вовк Е., Наумов А.В. Место кеторолака в терапии острьх болевьїх синдромов на догоспитальном зтапе // "СОМОШІМ твеєаїісит". - 2006. - Т. 8, Мо 2. 2. Каратеев А. Б. Кеторолак в клинической практике Ж-л Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011. ГРНТИ: 76.29 - Клиническая медицина. - С. 81-89.Sources of information:: 1. Vertkin AL., Topolyanskyi A.V., Vovk E., Naumov A.V. The role of ketorolac in the treatment of acute pain syndromes in the pre-hospital stage // "SOMOSHIM Tveeaiisit". - 2006. - T. 8, Mo 2. 2. Karateev AB Ketorolak in clinical practice Zh-l Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. - 2011. GRNTY: 76.29 - Clinical medicine. - P. 81-89.

З. Воуєг К., Меропаїа Р., 2овїі5 Т. А помеї! Тогптшиїайноп ої Кеюгоїас і(готеїНагаїпе ог іпігапазаї адтіпівігайноп: Ргесіїпіса! заїеїу емаІчайоп. Іпі. 9. Тохісої.. - 2010. - Мо 29(5). - Р. 467-478. 4. СаІтеї 9У., Евієме С, Воада 5. еї а). Апаідезіс еПесі ої іпіга-апісшаг Кеїогоїас іп Кпеє аппгозсору: сотрагізоп ої тогрпіпе апа рирімасаіпе. Кпеє Бига брогіз Ттаитай! АпНгозс. - 2004. - Мо 12. - Р. 552-555. 5. Іппез С.0., Сагов5Кеїту Р., ММогпідоп «у. еї аї. Кейогоїас мегви5 асеїатіпорпеп-содевїпе іп Ше етегдапсу дерапйтепі ої асціе раїп. ) Нтегу Меа. -1998. - Мо 16. - Р. 549-556. б. Майіа С, Сіагсіа 5., Мипіпао А. еї аї. Мітезиціде: 25 уєагзв Іаіег. Міпег/ла Мед. - 2010. - Мо 101(4). - Р. 285-293. 7. Месиціге 0.А., Запаеєгз К., Непагіск5 5.0. Сотрагізоп ої Кейогоїас апа орісід апаІдевісв іпZ. Vouyeg K., Meropaia R., 2ovii5 T. And pomei! Togptshiiainop oi Keyugoias i(goteiNagaipe og ipigapazai adtipivigainop: Rgesiipisa! zaieiu emaIchayop. Ipi. 9. Tohisoi.. - 2010. - Mo 29(5). - R. 467-478. 4. SaItei 9U., Evieme S, Voada 5 . Apaidesis ePesi oi ipiga-apisshag Keiogoias ip Kpeye appgozsoru: sotragizop oi togrpipe apa ryrimasaipe. Biga brogiz Ttaitai laughs! ApNgozs. - 2004. - Mo. 12. - R. 552-555. 5. Ippez S.0., Sagov5 Keitu R., MMogpidop "y. oh oh Keiogoias megvy5 aseiatiporpep-sodevipe ip She etegdapsu derapytepi oi ascie raip. ) Ntegu Mea. -1998. - Mo 16. - R. 549-556. b. Maiia S, Siagsia 5., Mipipao A. ei ai. Mitezicide: 25 ueaagzv Iaieg. Mipeg/la Med. - 2010. - Mo 101(4). - R. 285-293. 7. Mesitsyge 0.A., Zapaeegz K., Nepagisk5 5.0. Sotragizop oi Keiogoias apa orisid apaIdevisv ip

Зо розіорегаїїме АСІ. гесопвігисіп ошраїйепі раїп сопігої // АпАгозсору. - 1993. - Мо 9. - Р. 653-661. 8. Кукушкин МЛ. Нейрофизиология боли и обезболивания /Журнал "Болі, . Суставь.From razioreagaiime ASI. hesopvigysip oshraiyepi raiip sopigoi // ApAgozsoru. - 1993. - Mo. 9. - R. 653-661. 8. Kukushkin ML. Neurophysiology of pain and analgesia / Journal "Pains, Joints.

Позвоночник". - 2011. - Ме 2 (02). 9. Беловбл А. Ії. Нестероиднье противовоспалительнье препарать!: фокус на кеторолак / А.Spine". - 2011. - Me 2 (02). 9. Belovbl A. Ii. Nonsteroidal anti-inflammatory drug!: focus on ketorolac / A.

ЇЇ. Беловол, И. И. Князькова // Мистецтво лікування. - 2012. - Мо 1. - б. 15-19. 10. Зайченко А.В., Супрун 9.В., Пиминов Л.Ф. Клиничекая фармакология кеторолака. Что нового? // Аптека. - 2016. - Мо 11 (1032). 11. Квант В. П., Легенький 0. Г. Кеторолак, диклофенак и кетопрофен одинаково безопаснь! при лечений боли после обширньїх хирургических вмешательств. 12. Аньков С. В. Фармакологические свойства наноазрозольной формь! ибупрофена //HER. Belovol, I. I. Knyazkova // Art of treatment. - 2012. - Mo 1. - b. 15-19. 10. Zaichenko A.V., Suprun 9.V., Pymynov L.F. Clinical pharmacology of ketorolac. What's new? // Pharmacy. - 2016. - May 11 (1032). 11. Kvant V.P., Legenkyi 0.H. Ketorolac, diclofenac and ketoprofen are equally safe! when treating pain after extensive surgical interventions. 12. Ankov S. V. Pharmacological properties of nanoazrozole forms! ibuprofen //

Автореферат дис. канд. биол. н. - Томск. - 2016. - 20 с. 13. Ргапсезсепі Р., ВиссеїІейі Р., Магзіїапі І), еї аіІ. Асеїатіпорнеп ріи5 содеіїпе сотрагейAbstract of the thesis. Ph.D. biol. N. - Tomsk. - 2016. - 20 p. 13. Rhapsezsepi R., VisseiIeyi R., Magziiapi I), ei aiI. Aseiatipornep riy5 sodeiipe sotragei

Кейогоїас іп роїуїгашта раїепів. Єиг Вем Мей РНаптасої. 5сі. - 2010. - Мо 14(7). - Р. 629-634. 14. Оамеу, Оамій 0.; Адієг, Магс; Агпаї?, Юатіап; Еадеп, Кейп; ЕпсКвоп, ЗПпам/лп; сзцїНога,Keiogoias ip roiuigashta raiepiv. Yeig Vem Mei Rnaptasoi. 5 - 2010. - Mo 14(7). - R. 629-634. 14. Oameu, Oamii 0.; Adieg, Mags; Agpai?, Yuatiap; Eadepe, Cape; EpsKwop, ZPPam/lp; szciNoga,

МУШіат; Кепгіск, Магоагеї; Могіззеу, Міснає! М. ОНітеуеє!, МіКе; Рап, Сопопца; Рагаадкаг,Mushiat; Kepgisk, Magoagei; Mogizzeu, Misnaye! M. ONiteueye!, MiKe; Rap, Sopoptsa; ragaadkag,

Мідуаднаг М.; Ражіпзоп, Чдонп; РоїокКої, Мак; Заїопл, Кий; Запіоз5, Сесії; Зиргатапуат, Ваби;Miduadnag M.; Rajipzop, Chdonp; RoiokKoi, Mak; Zaiople, Kyi; Zapios5, Sessions; Zirgatapuat, Waba;

Мегаопа, Воп; М/вї, Ворей с.| М/пШому, Магс; Ме, Віп; 7пао, 7испип; Оеміїп, Чатевз .).; РАЙірв,Megaope, Vop; M/vi, Vorei village.| M/pShomu, Mags; Me, Vip; 7pao, 7ispyp; Oemiip, Chatevs.).; Rayirv,

Сагу/ Оевзідп, зупіпевзів, апа асіїмйу ої 2-ітіап/.о1-І-уЇругітідіпе дегімед іпдисіріє пййс охіде 5зупіпазе адітетгігайоп іппіріюгв/ дошгпаї ої Медісіпа! Спетівігу, 2007. - Мої. 50. - Р. 1146-1157. 15. Райту, Мопа М.; Мопатеа, Ніпат ВН.; Мопатесй, Мадіа А. Момеї! апіітістобіа! огдапісSagu/ Oevzidp, zupipevziv, apa asiimyu oi 2-itiap/.o1-I-uYirugitidipe dehimed ipdisiriye pyis ohide 5zupipaze aditetgigayop ippiriyugv/ doshgpai oi Medisipa! Spetivigu, 2007. - My. 50. - R. 1146-1157. 15. Raito, Mopa M.; Mopatea, Nipat VN.; Mopates, Madia A. Momei! apiitistobia! ogdapis

ТШетгтаї 5іабіїїгег апа со-5іабіїїгег тог тідій РМС/ МоїІесшіев, 2012. - Мої. 17. - Р. 7927-7940/ 16. Котіо5 Е., Рогвгевг ./)., КпоЇеє У. Мопіп-рговіїдтіп зупегудієтив // А?7. Асіа. РПізіоіодіса.TShetgtai 5iabiiiigeg apa so-5iabiiiigeg tog tidiy RMS/ MoiIesshiev, 2012. - Moi. 17. - R. 7927-7940/ 16. Kotio5 E., Roggevg ./)., KpoYeye U. Mopip-rgoviidtip zupegudietiv // A?7. Asia RPisiiodis.

Асад. 5сієпі. Нипдагісає. - 1950. - Ме 1. - Р. 77-83.Asad September 5. It goes out. - 1950. - Me 1. - R. 77-83.

Claims

FORMULA OF A USEFUL MODEL 5-Methyl-3-aryl-/|1,2,4A|Igtriazolo|4,3-a|pyrimidin-7-ol formulas: their A Ж no sn, where VAN, OSN», CH, VI, OSNE", which have analgesic activity.