CN105837425A - (2e, 6e)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物的新应用 - Google Patents

(2e, 6e)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物的新应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105837425A
CN105837425A CN201610330631.9A CN201610330631A CN105837425A CN 105837425 A CN105837425 A CN 105837425A CN 201610330631 A CN201610330631 A CN 201610330631A CN 105837425 A CN105837425 A CN 105837425A
Authority
CN
China
Prior art keywords
arh
methylene
och
brph
clph
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610330631.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105837425B (zh
Inventor
李环球
敖桂珍
万茜雯
顾陈成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou University
Original Assignee
Suzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou University filed Critical Suzhou University
Priority to CN201610330631.9A priority Critical patent/CN105837425B/zh
Publication of CN105837425A publication Critical patent/CN105837425A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105837425B publication Critical patent/CN105837425B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明属于制药技术领域，具体涉及(2E,6E)‑2‑(3,5‑二甲氧基苯基亚甲基)‑6‑(4‑氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物的新应用。本发明所述(2E,6E)‑2‑(3,5‑二甲氧基苯基亚甲基)‑6‑(4‑氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物在中高剂量时可显著降低急性痛风关节炎大鼠踝关节肿胀度和血清尿酸水平，同时具有很好的NLRP3和TLR4双重抑制活性，效果高于阳性对照地塞米松，可用于制备治疗高尿酸血症或急性痛风关节炎的药物，副作用小，安全性高。

Description

(2E, 6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲 基)环己酮及其衍生物的新应用
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及姜黄素α、β-不饱和环酮衍生物((2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物)的新应用，尤其是其制备治疗高尿酸血症及急性痛风性关节炎药物方面的应用。
背景技术
高尿酸血症是尿酸合成增加或尿酸排泄减少引起的一种严重危害人类健康的常见代谢性疾病。近年研究发现，血尿酸升高是肾脏病发生的独立危险因素，并可能是肾脏病的致病因素。而痛风是一种单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴，主要表现为反复发作的急、慢性痛风性关节炎、痛风石、尿酸结石、尿酸性肾病等。而急性痛风性关节炎是痛风的最常见首发症状。随着当今社会老龄化及饮食结构的变化，急性痛风性关节炎的发明率有明显上升趋势。由于痛风性关节炎的反复发作特点，尤其是急性期所致的关节疼痛及关节破坏，不但给患者带来了很大的痛苦及行动障碍，并且医疗费用也花费不菲。因此，高尿酸血症及急性痛风性关节炎的防治已成为亟待研究和解决的公共健康问题。
在围绕缓解高尿酸血症的药物治疗方面，主要是一些促尿酸排泄药如苯溴马隆、丙磺酸等，和抑尿酸生成药如别嘌呤醇、非布索坦等。然而这些药物不仅具有较严重的副作用，且对痛风的急性发作无治疗效果。2015年12月FDA刚批准了痛风治疗新药Zurampic，虽然其与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用可以很好地控制血清尿酸的含量，但其同样存在肾和心血管方面的安全隐患。在抗炎治疗药物方面，临床上常用西药如秋水仙碱、非甾体抗炎药及糖皮质激素等可用于缓解急性痛风性关节炎，但此类药物用量较大，副作用较多，很 多患者不能耐受。新兴的白介素-1(IL-1)受体阻断剂Rilonacept、抗IL-1β单克隆抗体Canakinumab等，虽然能明显缓解对常规抗炎止痛治疗无效或不能耐受的痛风患者的关节症状，但其研发成本昂贵，给药方式局限，且存在严重的安全性问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供姜黄素α、β-不饱和环酮衍生物，即(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物在制备治疗高尿酸败血症及急性痛风性关节炎药物方面的应用。
在急性痛风关节炎的发病过程中，关节内尿酸浓度过饱和形成结晶MSU，作为异物进而触发机体固有免疫反应，使得免疫系统过度反应，导致关节及其周围组织的急性炎症反应。在这一过程中，NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体和Toll样受体4(TLR4)作为模式识别受体(PRR)，发挥了关键作用。急性痛风性关节炎患者外周血单个核细胞NLRP3和TLR4的表达水平显著升高，证明NLRP3炎症小体和TLR4介导的信号通路参与了痛风免疫炎症反应调节，造成NLRP3炎症小体和TLR4信号通路的激活，从而引起IL-1β和TNF-α等炎症因子的水平升高，因此，NLRP3和TLR4可作为治疗急性痛风性关节炎药物研发的关键靶标。
申请人基于姜黄素本身的多种生物活性，在前期研究中设计并合成了一系列姜黄素α、β-不饱和环酮衍生物，其中一些化合物表现出了很好的抗肿瘤活性及防治心脑血管疾病活性(Yun-Yun Xu,Yi Cao,Hailkuo Ma,Huan-Qiu Li*Gui-zhen Ao，Design,synthesisand molecular docking of alpha&beta-unsaturated cyclohexanone analogous ofcurcumin as potent EGFR inhibitors with antiproliferativeactivity.Bioorg MedChem 2013,21,388-394；申请号为201210351375.3，发明名称为“E-2-(3,5-二甲氧基苯亚基)-环戊酮在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用”的中国专利申请)。进一步申请人通过药理活性筛选，发现了姜黄素α、β-不饱和环酮衍生物中一系列具有很好降尿酸活性及治疗急性痛风性关节炎的化合物，可以作为治疗高尿酸败血症及急性痛风性关节炎药物。
因此本发明提供了式1或式2所示化合物在降低尿酸活性中的应用，
或
其中R为3-ClPh、2-ClPh、2-BrPh、3-BrPh、4-BrPh、4-ClPh、3-OCH3Ph、3,4-diOHPh、4-OHPh、4-N(CH3)2Ph、4-OCH3Ph或4-SO2CH3Ph。
本发明还提供了式1或式2所示化合物在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用，
或
其中R为3-ClPh、2-ClPh、2-BrPh、3-BrPh、4-BrPh、4-ClPh、3-OCH3Ph、3,4-diOHPh、4-OHPh、4-N(CH3)2Ph、4-OCH3Ph或4-SO2CH3Ph。
本发明还提供了式1或式2所示化合物在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用，
或
其中R为3-ClPh、2-ClPh、2-BrPh、3-BrPh、4-BrPh、4-ClPh、3-OCH3Ph、3,4-diOHPh、4-OHPh、4-N(CH3)2Ph、4-OCH3Ph或4-SO2CH3Ph。
本发明还提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的本发明所述式1或式2所示化合物和药学上可接受的辅料。本领域技术人员可将所述式1或式2所示化合物直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂和滴丸剂等。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶。
在一些实施方案中，本发明所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射液。
与现有技术相比，本发明所述式1或式2所示(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物在中高剂量时可显著降低急性痛风关节炎大鼠踝关节肿胀度和血清尿酸水平，同时具有很好的NLRP3和TLR4双重抑制活性，效果高于阳性对照地塞米松，可用于制备治疗高尿酸血症或急性痛风关节炎的药物，副作用小，安全性高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物合成反应的反应式。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1、E-2-(3,5-二氧基苯甲撑基)-环己酮(Ia)和E-2-(3,5-二氧基苯甲撑基)-环戊酮(Ib)的合成：
将环己酮或环戊酮(0.11mol)，吗啉(10.4g，0.12mol)加至20mL苯中，装上分水器，回流共沸直至无水生成为止，减压蒸去苯和吗啉，得到烯胺。将烯胺(6.54g，0.043mol)和3,5-二甲氧基苯甲醛(5.40g，0.033mol)加至20mL苯中，装上分水器，回流共沸，直至无水生成为止，共8h，冷却至室温，搅拌下缓慢加入6mg/L盐酸，室温下搅拌2h，分出苯层，水层用苯层萃取，合并苯层，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚和乙醇重结晶得黄色针状晶体(Ia或Ib)。
将Ia或Ib(1.22mmol)和表1所示的各种R基团取代的苯甲醛(1.22mmol)加入到10mL10％的NaOH乙醇溶液中，室温搅拌30min后反应完毕，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝15:1(v:v)]得目标化合物I。具体反应式如图1。
表1各R基团及合成的化合物对照表
Compd. R Compd. R
I2 3-ClPh I22 3-ClPh
I3 2-ClPh I23 2-ClPh
I5 2-BrPh I25 2-BrPh
I6 3-BrPh I26 3-BrPh
I7 4-BrPh I27 4-BrPh
I9 4-ClPh I29 4-ClPh
I11 3-OCH3Ph I31 3-OCH3Ph
I12 3,4-diOHPh I32 3,4-diOHPh
I14 4-OHPh I34 4-OHPh
I15 4-N(CH3)2Ph I35 4-N(CH3)2Ph
I17 4-OCH3Ph I37 4-OCH3Ph
I19 4-SO2CH3Ph I39 4-SO2CH3Ph
实施例2、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(3-氯苯基亚甲基)环己酮(I2)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:107.5～108.4℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.72(s,1H,＝CH),7.70(s,1H,＝CH),7.43(s,1H,ArH),7.30～7.36(m,3H,ArH),6.61(d,2H,J＝2.1Hz,ArH),6.47(t,1H,J＝2.1Hz,ArH),3.82(s,6H,-OCH3),2.88～2.95(m,4H,-CH2),1.81(quint,2H,J＝6.5Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):190.257,160.841,137.985,137.876,137.577,137.541,136.631,135.558,134.564,130.172,129.936,128.795,108.625,101.106,55.707,28.762,28.684,23.117.
HR-MS:Calcd.For C22H21ClO3[M+H]+:369.1252,Found:369.1257.
实施例3、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(2-氯苯基亚甲基)环己酮(I3)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:104.0～104.7℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.88(s,1H,＝CH),7.74(s,1H,＝CH),7.43～7.45(m,1H,ArH),7.32～7.34(m,1H,ArH),7.27～7.30(m,2H,ArH),6.61(d,2H,J＝2.0Hz,ArH),6.47(t,1H,J＝2.1Hz,ArH),3.82(s,6H,-OCH3),2.94(t,2H,J＝5.6Hz,-CH2),2.76(t,2H,J＝5.5Hz,-CH2),1.77(quint,2H,J＝6.2Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):190.280,160.837,138.169,137.948,137.752,136.739,135.260,134.694,133.913,130.818,130.009,129.827,126.555,108.627,101.090,55.706,28.983,28.483,23.363.
HR-MS:Calcd.For C22H21ClO3[M+H]+:369.1252,Found:369.1251.
实施例4、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(2-溴苯基亚甲基)环己酮(I5)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:111.7～112.5℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.82(s,1H,＝CH),7.74(s,1H,＝CH),7.63(d,1H,J＝7.9Hz,ArH),7.28～7.35(m,2H,ArH), 7.17～7.21(m,1H,ArH),6.60(d,2H,J＝1.9Hz,ArH),6.47(t,1H,J＝1.9Hz,ArH),3.82(s,6H,-OCH3),2.93(t,2H,J＝5.6Hz,-CH2),2.74(t,2H,J＝5.3Hz,-CH2),1.77(quint,2H,J＝6.5Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):190.273,160.844,137.958,137.894,137.796,136.730,136.559,136.196,133.208,130.848,129.961,127.178,125.408,108.638,101.102,55.720,28.996,28.381,23.362.
HR-MS:Calcd.For C22H21BrO3[M+H]+:413.0747,Found:413.0765.
实施例5、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(3-溴苯基亚甲基)环己酮(I6)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:111.9～112.7℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.72(s,1H,＝CH),7.69(s,1H,＝CH),7.59(s,1H,ArH),7.46(d,1H,J＝7.7Hz,ArH),7.36(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),7.28(d,1H,J＝7.9Hz,ArH),6.60(s,2H,ArH),6.47(s,1H,ArH),3.82(s,6H,-OCH3),2.91(m,4H,-CH2),1.79(quint,2H,J＝6.3Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):190.151,160.825,138.269,137.846,137.558,136.593,135.402,133.047,131.667,130.167,129.157,122.721,108.617,101.105,55.676,28.728,28.622,23.097.
HR-MS:Calcd.For C22H21BrO3[M+H]+:413.0747,Found:413.0747.
实施例6、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-溴苯基亚甲基)环己酮(I7)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:126.4～128.6℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.71(s,1H,＝CH),7.70(s,1H,＝CH),7.53(d,2H,J＝8.3Hz,ArH),7.32(d,2H,J＝8.3Hz,ArH),6.60(d,2H,J＝1.8Hz,ArH),6.47(s,1H,ArH),3.82(s,6H,-OCH3),2.93(t,2H,J＝5.4Hz,-CH2),2.88(t,2H,J＝5.4Hz,-CH2),1.79(quint,2H,J＝6.4Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):190.323,160.845,137.912,137.454,136.967,136.685,135.922,135.069,132.115,131.905,123.159,108.617,101.084,55.718,28.755,23.137.
HR-MS:Calcd.For C22H21BrO3[M+H]+:413.0747,Found:413.0761.
实施例7、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮(I9)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:124.4～124.8℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.72(s,1H,＝CH),7.71(s,1H,＝CH),7.36～7.41(m,4H,ArH),6.60(d,2H,J＝2.1Hz,ArH),6.47(t,1H,J＝2.1HzArH),3.82(s,6H,-OCH3),2.93(t,2H,J＝5.6Hz,-CH2),2.87(t,2H,J＝5.5Hz,-CH2),1.79(quint,2H,J＝6.5Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):190.341,160.852,137.923,137.417,136.847,136.702,135.900,134.816,134.636,131.895,128.949,108.613,101.074,55.713,28.752,23.144.
HR-MS:Calcd.For C22H21ClO3[M+H]+:369.1252,Found:369.1269.
实施例8、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(3-甲氧基苯基亚甲基)环己酮(I11)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:92.0～92.6℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.76(s,1H,＝CH),7.71(s,1H,＝CH),7.32(t,1H,J＝7.9Hz,ArH),7.06(d,1H,J＝7.7Hz,ArH),7.00(s,1H,ArH),6.90(d,1H,J＝8.2Hz,ArH),6.60(d,2H,J＝1.6Hz,ArH),6.50(s,1H,ArH),3.84(s,3H,-CH3),3.82(s,6H,-OCH3),2.90(t,4H,J＝5.2Hz,-CH2),1.80(quint,2H,J＝6.4Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):190.429,160.792,159.652,137.955,137.471,137.107,136.832,136.619,129.600,123.085,116.005,114.455,108.548,100.994,55.630,55.507,28.755,28.728,23.156.
HR-MS:Calcd.For C23H24O4[M+H]+:365.1747,Found:365.1747.
实施例9、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(3,4-二羟基苯基亚甲基)环己酮(I12)的合成
将Ia(300mg,1.22mmol)和3,4-二羟基苯甲醛(168mg，1.22mmol)加入到10mL乙醇中，加入203μL浓盐酸(2.43mmol)，室温搅拌30min后反应完毕，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，柱层析[石油醚：乙酸乙酯＝15:1(v:v)]得淡黄色针状结晶320mg，产率78.7％。
Mp:157.6～158.7℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.79(s,1H,＝CH),7.71(s,1H,＝CH),7.19(s,1H,ArH),7.04(d,1H,J＝8.3Hz,ArH),6.93(d,1H,J＝8.2Hz,ArH),6.60(s,2H,ArH),6.47(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),3.82(d,6H,J＝1.6Hz,-OCH3),2.86～2.94(m,4H,-CH2),1.79(quint,2H,J＝5.7Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):189.808,160.872,147.521,145.617,137.848,137.753,137.630,135.768,133.608,127.474,124.263,118.335,116.360,108.601,101.240,55.840,28.557,28.367,22.934.
HR-MS:Calcd.For C22H22O5[M+H]+:367.1540,Found:367.1541.
实施例10、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-苯基亚甲基)环己酮(I14)的合成
合成方法参见I12的合成。
Mp:155.0～155.6℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.76(s,1H,＝CH),7.72(s,1H,＝CH),7.39(d,2H,J＝8.3Hz,ArH),6.90(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),6.59(s,2H,ArH),6.46(s,1H,ArH),6.27(s,1H,-OH),3.81(s,6H,-OCH3),2.89～2.91(m,4H,-CH2),1.77～1.80(m,2H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):191.373,160.838,157.381,138.314,138.045,137.259,137.102,134.065,133.039,128.507,115.982,108.648,101.149,55.748,28.860,28.718,23.219.
HR-MS:Calcd.For C22H22O4[M+H]+:351.1591,Found:351.1590.
实施例11、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯基亚甲基)环己酮(I15)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:109.6～110.3℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.78(s,1H,＝CH),7.70(s,1H,＝CH),7.46(d,2H,J＝8.8Hz,ArH),6.72(d,2H,J＝8.8Hz,ArH),6.60(d,2H,J＝2.0Hz,ArH),6.44(s,1H,ArH),3.81(s,6H,-OCH3),3.03(s,6H,-NCH3),2.95(t,2H,J＝6.3Hz,-CH2),2.90(t,2H,J＝5.6Hz),1.80(quint,2H,J＝6.2Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):190.267,160.794,150.851,138.751,138.411,137.439,135.885,133.004,131.900,124.155,111.895,108.468,100.776,55.675,40.389,29.099,28.733,23.333.
HR-MS:Calcd.For C24H27NO3[M+H]+:378.2064,Found:378.2060.
实施例12、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-甲氧基苯基亚甲基)环己酮(I17)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:97.7～98.1℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.77(s,1H,＝CH),7.71(s,1H,＝CH),7.46(d,2H,J＝8.7Hz,ArH),6.94(d,2H,J＝8.7Hz,ArH),6.60(d,2H,J＝1.9Hz,ArH),6.46(s,1H,ArH),3.85(s,3H,-CH3),3.82(s,6H,-OCH3),2.92(t,4H,J＝5.9Hz,-CH2),1.80(quint,2H,J＝6.4Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):190.280,160.745,160.225,138.045,137.273,136.970,136.560,134.257,132.562,128.771,114.127,108.460,100.849,55.573,28.774,28.657,23.150.
HR-MS:Calcd.For C23H24O4[M+H]+:365.1747,Found:365.1747.
实施例13、(2E,6E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-甲砜基苯基亚甲基)环己酮(I19)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:162.0～163.5℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.79(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.76(s,1H,＝CH),7.73(s,1H,＝CH),7.61(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),6.61(s,2H,ArH),6.48(s,1H,ArH),3.82(s,6H,-OCH3),3.09(s,3H,SO2CH3),2.95(t,2H,J＝5.1Hz,-CH2),2.89(t,2H,J＝5.3Hz,-CH2),1.80(quint,2H,J＝5.6Hz,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):189.744,160.713,141.522,139.929,139.108,137.843,137.523,136.255,134.311,130.899,127.501,108.540,101.071,55.543,44.536,28.541,28.499,22.860.
HR-MS:Calcd.For C23H24O5S[M+H]+:413.1417,Found:413.1396.
实施例14、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(3-氯苯基亚甲基)环戊酮(I22)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:145.8～147.6℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.90(s,1H,＝CH),7.56～7.58(m,1H,ArH),7.53(s,1H,＝CH),7.45～7.47(m,1H,ArH),7.29～7.32(m,2H,ArH),6.73(d,2H,J＝1.7Hz,ArH),6.51(s,1H,ArH),3.83(s,6H,-OCH3),3.00～3.10(m,4H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):196.050,161.048,139.710,137.664,136.288,134.494,134.061,130.403,130.333,130.290,129.769,126.898,108.956,101.960,55.654,26.900,26.564.
HR-MS:Calcd.For C21H19ClO3[M+H]+:355.1095,Found:355.1089.
实施例15、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(2-氯苯基亚甲基)环戊酮(I23)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:162.4～162.9℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.91(s,1H,＝CH),7.57(d,1H,J＝6.7Hz,ArH),7.53(s,1H,＝CH),7.46(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),7.30～7.32(m,2H,ArH),6.74(s,2H,ArH),6.51(s,1H,ArH),3.83(s,6H,-OCH3),3.01～3.11(m,4H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):196.121,161.080,139.751,137.709,136.326,134.542,134.119,130.431,130.377,130.320,129.863,126.914,108.987,101.982,55.705,26.956,26.613.
HR-MS:Calcd.For C21H19ClO3[M+H]+:355.1095,Found:355.1086.
实施例16、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(2-溴苯基亚甲基)环戊酮(I25)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:159.0～160.3℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.81(s,1H,＝CH),7.59(t,1H,J＝7.7Hz,ArH),7.53(s,1H,＝CH),7.34～7.39(m,1H,ArH),7.21(t,1H,J＝7.6Hz,ArH),7.14(t,1H,J＝9.6Hz,ArH),6.75(d,2H,J＝1.1Hz,ArH),6.51(s,1H,ArH),3.84(s,6H,-OCH3),3.04～3.13(m,4H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):196.063,161.071,139.772,137.720,137.691,135.811,134.545,133.653,132.434,130.562,130.394,127.520,126.720,108.976,101.979,55.703,26.957,26.473.
HR-MS:Calcd.For C21H19BrO3[M+H]+:399.0590,Found:399.0584.
实施例17、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(3-溴苯基亚甲基)环戊酮(I26)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:141.8～142.7℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.73(s,1H,＝CH),7.50～7.53(m,4H,ArH,＝CH),7.32(t,1H,J＝7.7Hz,ArH),6.75(d,2H,J＝1.7Hz,ArH),6.52(s,1H,ArH),3.84(s,6H,-OCH3),3.11～3.13(m,4H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):196.237,161.097,138.830,138.117,137.668,137.584,134.639,133.345,132.418,132.305,130.519,129.558,123.137,109.041,102.069,55.700,26.755,26.693.
HR-MS:Calcd.For C21H19BrO3[M+H]+:399.0590,Found:399.0573.
实施例18、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(4-溴苯基亚甲基)环戊酮(I27)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:182.0～183.3℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.57(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.52(s,2H,＝CH),7.45(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),6.74(s,2H,ArH),6.51(s,1H,ArH),3.84(s,6H,-OCH3),3.04～3.14(m,4H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):196.373,161.116,138.169,137.733,134.952,134.503,132.803,132.335,132.318,124.064,109.053,102.019,55.736,26.775.
HR-MS:Calcd.For C21H19BrO3[M+H]+:399.0590,Found:399.0588.
实施例19、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(4-氯苯基亚甲基)环戊酮(I29)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:178.5～179.2℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.53(s,1H,＝CH),7.52(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.51(s,1H,＝CH),7.41(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),6.74(d,2H,J＝1.6Hz,ArH),6.51(s,1H,ArH),3.84(s,6H,-OCH3),3.05～3.14(m,4H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):196.362,161.115,137.996,137.749,135.650,134.542,134.454,132.750,132.135,129.352,109.048,102.006,55.734,26.790,26.753.
HR-MS:Calcd.For C21H19ClO3[M+H]+:355.1095,Found:355.1081.
实施例20、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(3-甲氧基苯基亚甲基)环戊酮(I31)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:125.0～126.2℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.56(s,1H,＝CH),7.52(s,1H,＝CH),7.36(t,1H,J＝7.8Hz,ArH),7.20(d,1H,J＝7.7Hz,ArH),7.12(s,1H,ArH),6.94(dd,1H,J＝1.8Hz,8.3Hz,ArH),6.75(d,2H,J＝1.8Hz,ArH),6.51(s,1H,ArH),3.85(s,3H,-OCH3),3.83(s,6H,-OCH3),3.11(s,4H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):196.505,161.073,159.964,137.969,137.809,137.769,137.358,134.151,134.101,129.992,123.588,116.266,115.380,108.979,101.927,55.690,55.570,26.798.
HR-MS:Calcd.For C22H22O4[M+H]+:351.1591,Found:351.1578.
实施例21、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(4-苯基亚甲基)环戊酮(I34)的合成
合成方法参见I12的合成。
Mp:253.4～255.3℃.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO),δ(ppm):10.10(s,1H,-OH),7.52(d,2H,J＝8.3Hz,ArH),7.36(s,1H,＝CH),7.30(s,1H,＝CH),6.86(d,2H, J＝8.3Hz,ArH),6.80(s,2H,ArH),6.55(s,1H,ArH),3.76(s,6H,-OCH3),2.94～3.10(m,4H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):195.023,160.557,159.245,138.635,137.340,134.084,133.392,132.957,131.854,126.519,115.998,108.393,101.552,55.361,55.281,25.966.
HR-MS:Calcd.For C21H20O4[M+H]+:337.1434,Found:337.1452.
实施例22、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯基亚甲基)环戊酮(I35)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:194.4～196.4℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.58(s,1H,＝CH),7.53(d,2H,J＝8.9Hz,ArH),7.46(s,1H,＝CH),6.75(d,2H,J＝2.1Hz,ArH),6.73(d,2H,J＝9.1Hz,ArH),6.49(t,1H,J＝2.1Hz,ArH),3.83(s,6H,-OCH3),3.07～3.10(m,4H,-CH2),3.05(s,6H,-CH3).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):196.318,161.069,151.343,139.173,138.343,135.583,133.223,132.644,132.564,124.053,112.171,108.834,101.583,55.731,40.402,26.938,26.896.
HR-MS:Calcd.For C23H26NO3[M+H]+:364.1907,Found:364.1906.
实施例23、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(4-甲氧基苯基亚甲基)环戊酮(I37)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:138.9～140.0℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.55～7.58(m,3H,＝CH,ArH),7.49(s,1H,＝CH),6.97(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),6.75(d,2H,J＝1.7Hz,ArH),6.50(s,1H,ArH),3.86(s,3H,-OCH3),3.83(s,6H,-OCH3),3.06～3.10(m,4H,-CH2).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):196.433,161.030,160.921,138.324,137.951,135.142,134.163,133.504,132.896,128.834,114.582,108.891,101.747,55.663,26.773,26.705.
HR-MS:Calcd.For C22H22O4[M+H]+:351.1591,Found:351.1578.
实施例24、(2E,5E)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-5-(4-甲砜基苯基亚甲基)环戊酮(I39)的合成
合成方法参见实施例1。
Mp:1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.08(d,2H,J＝8.3Hz,ArH),7.75(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.58(s,1H,＝CH),7.56(s,1H,＝CH),6.75(d,2H,J＝2.0Hz,ArH),6.53(t,1H,J＝2.0Hz,ArH),3.84(s,6H,-OCH3),3.14～3.16(m,4H,-CH2),3.09(s,3H,-SO2CH3).
13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):161.186,141.402,141.069,140.606,137.534,137.265,135.393,131.394,131.334,128.090,109.184,102.235,55.780,44.805,26.886,26.791.
HR-MS:Calcd.For C22H32O5S[M+H]+:399.1261,Found:399.1262.
试验例1、化合物的降尿酸活性测试
建立高尿酸血症小鼠模型，灌胃给予受试化合物，通过检测血清尿酸水平和24小时尿酸排泄量，对化合物的降尿酸活性进行筛选，获得高活性降尿酸化合物。雄性清洁级昆明小鼠，体重20±2g，自由水食，每天12h照明，环境温度为25±2℃。小鼠随机分为若干组，每组12只，分别为正常对照组(生理盐水10ml/kg)、模型对照组(OX 250mg/kg)、受试化合物组(OX 250mg/kg+受试化合物)、阳性药对照组(OX 250mg/kg+别嘌呤醇10mg/kg)。每天于9：00(am)分别灌胃给予模型对照组及各给药组氧嗪酸钾，1h后各药物组分别灌胃给药，正常对照组和模型对照组灌胃给予等量生理盐水，给药周期为7天。最后一次给药1h后，小鼠腹腔注射10％水合氯醛麻醉后采集血样，按试剂盒方法测定血清尿酸水平，结果表2所示。结果表明氧嗪酸钾注射可造成大鼠血清尿酸水平升高，与正常对照组比较，有显著性差异，提示造模成功。
表2受试化合物的对大鼠血清尿酸水平的影响(剂量：50mg/kg)
表2结果可见，给予本发明所述受试化合物后，大鼠血清尿酸水平低于模型对照组，表明本发明所示化合物具有很好的降低高尿酸血症大鼠尿酸水平的活性。
试验例2、化合物对急性痛风关节炎大鼠踝关节肿胀度的影响(单位：cm)
为了进一步研究评价化合物对急性痛风性关节炎的治疗效果，选取了降尿酸活性筛选中活性较好的化合物I9和活性中等的化合物I23进行急性痛风关节炎大鼠踝关节肿胀度的影响活性实验。
选用雄性清洁级SD大鼠，体重200±20g，自由水食，每天12h照明，环境温度为25±2℃。采用一次性关节腔注射MSU诱导痛风性关节炎模型，正常对照组采用等量的生理盐水注射入关节腔，造模动物分为4组，每组8只，模型对照组(MSU 0.2mL+生理盐水)、化合物I9和I23低剂量组(MSU0.2mL+化合物10mg/kg)、中剂量组(MSU 0.2mL+化合物20mg/kg)、高剂量组(MSU 0.2mL+先导化合物40mg/kg)、阳性药对照组(MSU 0.2mL+地塞米松5mg/kg)给药5天，观察造模前及治疗期各组受试大鼠步态及关节容积的变化，检测关节炎症指数，结果见表3。
表3化合物I9对急性痛风关节炎大鼠踝关节肿胀度的影响
组别 2h 4h 8h 12h 24h 48h
正常对照组 4.2±0.7 4.6±1.0 4.1±0.8 2.5±0.6 1.9±0.6 1.1±0.3
模型对照组 7.5±1.6### 8.8±1.7### 7.8±1.6### 6.6±1.5### 5.6±1.8### 3.4±0.5###
I9高剂量组 5.5±1.1*** 5.0±1.6*** 4.2±1.5*** 3.9±1.2*** 3.0±0.8*** 1.9±0.6***
I9中剂量组 6.0±1.5* 6.1±1.9** 5.4±1.5** 4.5±1.4** 3.9±1.9** 2.5±0.5**
I23高剂量组 5.9±0.7* 5.7±0.8* 5.3±1.5** 4.7±1.2** 3.6±0.7** 2.4±0.8**
I23中剂量组 6.2±0.8* 6.1±0.6* 5.5±1.1** 4.9±1.1** 3.8±0.8** 2.6±0.8**
地塞米松组 4.9±1.4*** 4.3±0.8*** 4.0±0.9*** 3.5±0.9*** 2.8±0.7*** 2.0±0.7**
注：###P<0.001与正常对照组比较；*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与模型对照组比较
如表3所示，MSU注射之后，大鼠踝关节肿胀度显著增加，在2～24h达到高峰，化合物I9和I23的干预可以使肿胀度出现不同程度下降，其中中高剂量的化合物对于肿胀度的降低作用均达到了显著性差异，表明本发明受试化合物具有很好的治疗急性痛风性关节炎作用。
试验例3、化合物NLRP3及TLR4抑制活性测试
取前期筛选活性较好的本发明部分受试化合物I3、I4、I9、I19和I23进行NLRP3和TLR4抑制活性筛选，THP-1细胞系培养于含10％胎牛血清和1％抗生素的RPMI1640培养基中，放置于37℃、5％CO2的培养箱中培养。采用80nM的佛波酯诱导THP-1细胞分化，18h后贴壁细胞即为诱导分化的巨噬细胞。贴壁后换含2％胎牛血清的培养基，模型组和各给药组培养基中加入终浓度为80mg/dl的MSU培养细胞24h后，将细胞进行分组：正常对照组、模型对照组、候选化合物低剂量组(5μM)、候选化合物中剂量组(10μM)、候选化合物高剂量组(20μM)、NLRP3抑制剂格列苯脲组(10μM)、TLR4抑制剂瑞沙托维组(10μM)，向培养基中加入上述终浓度的药物，继续培养24h后，Western Blot法检测细胞胞浆蛋白匀浆中NLRP3、TLR4和pro-IL-1β的蛋白表达；计算化合物对NLRP3和TLR4和pro-IL-1β蛋白表达的抑制率，结果见表4。
表4受试化合物的NLRP3及TLR4抑制活性
表4结果表明受试化合物显示了很好的NLRP3和TLR4双重抑制活性并能抑制细胞炎症因子IL-1β和TNF-α的分泌，活性最好的化合物I9在高剂量组(20μM)对NLRP3和TLR4的抑制率分别为123％和110.4％，与NLRP3阳性对照格列苯脲(118.5％)和TLR4抑制剂瑞沙托维(98.4％)相当甚至表现更好，提示化合物可能通过抑制NLRP3和TLR4作用来降低大鼠尿酸水平和急性痛风性关节肿胀度。

Claims (5)

1.式1或式2所示化合物在降低尿酸活性中的应用，
其中R为3-ClPh、2-ClPh、2-BrPh、3-BrPh、4-BrPh、4-ClPh、3-OCH3Ph、3,4-diOHPh、4-OHPh、4-N(CH3)2Ph、4-OCH3Ph或4-SO2CH3Ph。
2.式1或式2所示化合物在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用，
其中R为3-ClPh、2-ClPh、2-BrPh、3-BrPh、4-BrPh、4-ClPh、3-OCH3Ph、3,4-diOHPh、4-OHPh、4-N(CH3)2Ph、4-OCH3Ph或4-SO2CH3Ph。
3.式1或式2所示化合物在制备治疗急性痛风性关节炎的药物中的应用，
其中R为3-ClPh、2-ClPh、2-BrPh、3-BrPh、4-BrPh、4-ClPh、3-OCH3Ph、3,4-diOHPh、4-OHPh、4-N(CH3)2Ph、4-OCH3Ph或4-SO2CH3Ph。
4.一种药物制剂，其特征在于，包括治疗有效量的式1或式2所示化合物，
其中R为3-ClPh、2-ClPh、2-BrPh、3-BrPh、4-BrPh、4-ClPh、3-OCH3Ph、3,4-diOHPh、4-OHPh、4-N(CH3)2Ph、4-OCH3Ph或4-SO2CH3Ph。
5.根据权利要求4所述药物制剂，其为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射液。
CN201610330631.9A 2016-05-18 2016-05-18 (2e, 6e)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物的新应用 Active CN105837425B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610330631.9A CN105837425B (zh) 2016-05-18 2016-05-18 (2e, 6e)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物的新应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610330631.9A CN105837425B (zh) 2016-05-18 2016-05-18 (2e, 6e)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物的新应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105837425A true CN105837425A (zh) 2016-08-10
CN105837425B CN105837425B (zh) 2018-08-07

Family

ID=56593621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610330631.9A Active CN105837425B (zh) 2016-05-18 2016-05-18 (2e, 6e)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物的新应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105837425B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759532A (zh) * 2017-11-23 2018-03-06 苏州大学 一种苯并噁唑‑2‑乙基肟衍生物、其制备方法及应用
CN108014108A (zh) * 2016-11-03 2018-05-11 江苏万邦生化医药股份有限公司 lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102432447A (zh) * 2007-01-22 2012-05-02 温州医学院生物与天然药物开发中心有限公司 含环戊酮的姜黄素单羰基结构类似物及其用途
CN103012088A (zh) * 2012-11-28 2013-04-03 苏州大学 α-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-α'-烃基亚甲基环酮及其制备方法
CN103385866A (zh) * 2013-07-23 2013-11-13 苏州大学 (e)-2-(3,5–二甲氧基苯亚甲基)-环戊酮在制备治疗疼痛性疾病的药物中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102432447A (zh) * 2007-01-22 2012-05-02 温州医学院生物与天然药物开发中心有限公司 含环戊酮的姜黄素单羰基结构类似物及其用途
CN103012088A (zh) * 2012-11-28 2013-04-03 苏州大学 α-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-α'-烃基亚甲基环酮及其制备方法
CN103385866A (zh) * 2013-07-23 2013-11-13 苏州大学 (e)-2-(3,5–二甲氧基苯亚甲基)-环戊酮在制备治疗疼痛性疾病的药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUN-YUN XU,YI CAO;: "DESIGN,SYNTHESIS AND MOLECULAR DOCKING OF UNSATURATED CYCLOHEXANONE ANALOGOUS OF CURCUMIN AS POTENT EGFR INHIBITORS WITH ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITY", 《BIOORGANIC&MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108014108A (zh) * 2016-11-03 2018-05-11 江苏万邦生化医药股份有限公司 lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用
CN107759532A (zh) * 2017-11-23 2018-03-06 苏州大学 一种苯并噁唑‑2‑乙基肟衍生物、其制备方法及应用
CN107759532B (zh) * 2017-11-23 2021-02-12 苏州大学 一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105837425B (zh) 2018-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6082347B2 (ja) ポリ不飽和長鎖ケトンを用いるリウマチ性関節炎の治療
JP2016128452A (ja) ナイアシン模倣体、およびその使用方法
WO2020177744A1 (zh) 水杨酸类小檗碱型生物碱季铵盐及其制备药物的用途
TW201904968A (zh) 以三唑并吡啶治療rbp4相關疾病之方法
CN105837425B (zh) (2e, 6e)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物的新应用
JP6511191B2 (ja) ナフトキノン系化合物を含む、膵炎を治療又は予防する組成物
CN102892760B (zh) 非醇性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂
JP2022551679A (ja) リモノイド化合物およびα－グルコシダーゼ阻害剤を含有する組合せ製品
JP2022544297A (ja) リモノイド化合物およびｄｐｐ－４阻害剤を含有する組合せ製品
KR101834005B1 (ko) 티오우레아 유도체를 포함하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4023220A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating cholestatic liver disease, containing ¿eta-lapachone as active ingredient
CN105777520A (zh) 一种新型查尔酮化合物Chalcone-1203及其组合物、制备方法和应用
TWI435727B (zh) 調節細胞激素分泌之用途
JP7383125B2 (ja) リモノイド化合物およびチアゾリジンジオン化合物を含有する組合せ製品
TWI531366B (zh) 牛樟芝在關節炎、軟骨破壞或軟骨細胞死亡的改善或預防的功效
WO2019114676A1 (zh) 一种柿叶提取物及其制剂的新医药用途
JP2022544295A (ja) リモノイド化合物およびｓｇｌｔ－２阻害剤を含有する組合せ製品
CN106580951B (zh) 一种黄烷酮化合物的新用途
CN106265677B (zh) 一种防治溃疡性结肠炎的药物组合物及其应用
CN109134491A (zh) 双氢青蒿素衍生物在制备治疗非自身免疫滑膜炎药物中的应用
KR20140137557A (ko) 애엽과 전호의 추출 혼합물을 주성분으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 치료용 천연물 조성물
RU2784896C2 (ru) Медицинское применение анемозида b4 против острого подагрического артрита
KR102376410B1 (ko) 히드로플루메티아지드를 유효성분으로 포함하는 TNF-α 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물
JP6678685B2 (ja) 尿酸性または痛風性疾患の予防または治療
CN106581007A (zh) 冬青素a在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant