CN107759532A - 一种苯并噁唑‑2‑乙基肟衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
一种苯并噁唑‑2‑乙基肟衍生物、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种苯并噁唑‑2‑乙基肟衍生物，如式(I)或式(II)所示；其中，X1与X2各自独立地选自NH或O；R1与R3各自独立地选自H、F、Br或Cl；R2选自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C10的烷基的取代基选自苯基或卤素。与现有技术相比，本发明提供的式(I)或式(II)所示的苯并噁唑‑2‑乙基肟衍生物在中高剂量时可显著降低急性痛风关节炎大鼠踝关节肿胀度和血清尿酸水平，同时具有很好的NLRP3和TLR4双重抑制活性，效果高于阳性对照地塞米松，可用于制备治疗高尿酸血症或急性痛风关节炎的药物，副作用小，安全性高。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
高尿酸血症是尿酸合成增加或尿酸排泄减少引起的一种严重危害人类健康的常见代谢性疾病。近年研究发现，血尿酸升高是肾脏病发生的独立危险因素，并可能是肾脏病的致病因素。其中，痛风是一种单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴，主要表现为反复发作的急、慢性痛风性关节炎、痛风石、尿酸结石、尿酸性肾病等，而急性痛风性关节炎是痛风的最常见首发症状。随着当今社会老龄化及饮食结构的变化，急性痛风性关节炎的发明率有明显上升趋势。由于痛风性关节炎的反复发作特点，尤其是急性期所致的关节疼痛及关节破坏，不但给患者带来了很大的痛苦及行动障碍，并且医疗费用也花费不菲。因此，高尿酸血症及急性痛风性关节炎的防治已成为亟待研究和解决的公共健康问题。
在围绕缓解高尿酸血症的药物治疗方面，主要是一些促尿酸排泄药如苯溴马隆、丙磺酸等，抑尿酸生成药如别嘌呤醇、非布索坦等。然而这些药物不仅具有较严重的副作用，且对痛风的急性发作无治疗效果。2015年12月FDA刚批准了痛风治疗新药Zurampic，虽然其与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用可以很好地控制血清尿酸的含量，但其同样存在肾和心血管方面的安全隐患。在抗炎治疗药物方面，临床上常用西药如秋水仙碱、非甾体抗炎药及糖皮质激素等可用于缓解急性痛风性关节炎，但此类药物用量较大，副作用较多，很多患者不能耐受。新兴的白介素-1(IL-1)受体阻断剂Rilonacept、抗IL-1β单克隆抗体Canakinumab等，虽然能明显缓解对常规抗炎止痛治疗无效或不能耐受的痛风患者的关节症状，但其研发成本昂贵，给药方式局限，且存在严重的安全性问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有降尿酸及抗炎活性的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用。
在急性痛风关节炎的发病过程中，关节内尿酸浓度过饱和形成结晶MSU，作为异物进而触发机体固有免疫反应，使得免疫系统过度反应，导致关节及其周围组织的急性炎症反应。在这一过程中，NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体和Toll样受体4(TLR4)作为模式识别受体(PRR)，发挥了关键作用。急性痛风性关节炎患者外周血单个核细胞NLRP3和TLR4的表达水平显著升高，证明NLRP3炎症小体和TLR4介导的信号通路参与了痛风免疫炎症反应调节，造成NLRP3炎症小体和TLR4信号通路的激活，从而引起IL-1β和TNF-α等炎症因子的水平升高，因此，NLRP3和TLR4可作为治疗急性痛风性关节炎药物研发的关键靶标。
申请人基于计算机药物设计，在前期研究中设计并合成了一系列苯并噁唑-2-乙基肟的衍生物，进一步申请人通过药理活性筛选，发现了苯并噁唑-2-乙基肟的衍生物具有很好降尿酸活性及治疗急性痛风性关节炎的化合物，可以作为治疗高尿酸败血症及急性痛风性关节炎药物。
本发明提供了一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，如式(I)或式(II)所示：
其中，X1与X2各自独立地选自NH或O；
R1与R3各自独立地选自H、F、Br或Cl；
R2选自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C10的烷基的取代基选自苯基和/或卤素；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种；
R4选自C1～C10的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。
优选的，所述R2选自C1～C5的烷基、取代的C1～C5的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C5的烷基的取代基选自苯基或卤素；所述取代苯基的取代基选自C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种。
优选的，所述R2选自甲基、取代的C1～C2的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C2的烷基的取代基选自苯基或卤素；所述取代苯基的取代基选自甲基、甲氧基、卤素与硝基中的一种或多种。
优选的，所述R4选自C1～C5的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。
优选的，所述R4选自C3～C4的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自甲基、甲氧基、卤素与硝基中的一种或多种；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。
优选的，所述五元杂环基选自噻吩基、异噁唑基、异吡唑基或噻唑基。
本发明还提供了一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物的制备方法，包括：
将式(1)所示的化合物与盐酸羟胺进行肟化反应，得到式(2)所示的化合物；
将所述式(2)所示的化合物与R2COCl反应，得到式(I)所示的化合物；
或将式(3)所示的化合物与R4SO2NHNH2反应，得到式(II)所示的化合物；
其中，X1与X2各自独立地选自NH或O；
R1与R3各自独立地选自H、F、Br或Cl；
R2选自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C10的烷基的取代基选自苯基或卤素；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素或硝基；
R4选自C1～C10的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素或硝基；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。
本发明还提供了上述苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在降低尿酸水平和/或抗炎活性中的应用。
本发明还提供了上述苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在制备治疗高尿酸血症药物和/或制备治疗急性痛风性关节炎药物中的应用。
本发明还提供了上述苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在制备NLRP3和/或TLR4活性抑制剂中的应用。
本发明提供了一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，如式(I)或式(II)所示；其中，X1与X2各自独立地选自NH或O；R1与R3各自独立地选自H、F、Br或Cl；R2选自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C10的烷基的取代基选自苯基或卤素；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素或硝基；R4选自C1～C10的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素或硝基；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。与现有技术相比，本发明提供的式(I)或式(II)所示的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在中高剂量时可显著降低急性痛风关节炎大鼠踝关节肿胀度和血清尿酸水平，同时具有很好的NLRP3和TLR4双重抑制活性，效果高于阳性对照地塞米松，可用于制备治疗高尿酸血症或急性痛风关节炎的药物，副作用小，安全性高。
附图说明
图1为本发明提供的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物的制备流程示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，如式(I)或式(II)所示：
其中，X1与X2各自独立地选自NH或O。
R1与R3各自独立地选自H、F、Br或Cl。
R2选自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基，所述取代的C1～C10的烷基的取代基选自苯基和/或卤素，所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种；优选选自C1～C5的烷基、取代的C1～C5的烷基、苯基或取代苯基，所述取代的C1～C5的烷基的取代基选自苯基或卤素，所述取代苯基的取代基选自C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种；更优选选自C1～C3的烷基、取代的C1～C3的烷基、苯基或取代苯基，所述取代的C1～C3的烷基的取代基选自苯基或卤素，所述取代苯基的取代基选自C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种；再优选选自甲基、取代的C1～C2的烷基、苯基或取代苯基，所述取代的C1～C2的烷基的取代基选自苯基或卤素，所述取代苯基的取代基选自甲基、甲氧基、卤素与硝基中的一种或多种；所述卤素优选为Br或Cl；最优选地，所述R2优选为Ph、CH2Ph、CH2CH2Ph、CH3、CH2Cl、CH2Br、4-CH3Ph、3-CH3Ph、2-CH3Ph、4-OCH3Ph、3-OCH3Ph、2-OCH3Ph、4-BrPh、3-BrPh、2-BrPh、4-ClPh、3-ClPh、2-ClPh、4-NO2Ph、3-NO2Ph或2-NO2Ph；其中数字表示取代基的位置。
R4选自C1～C10的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基，优选为C1～C8的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基，更优选为C1～C5的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基，再优选为C3～C4的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种，优选为C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种，更优选为C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种，再优选为C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种，最优选为甲基、甲氧基、卤素与硝基中的一种或多种；所述卤素优选为Cl或Br；所述五元杂环基为本领域技术人员熟知的五元杂环基即可，并无特殊的限制，本发明中优选为噻吩基、异噁唑基、异吡唑基或噻唑基；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基，优选为甲基；最优选地，所述R4选自Ph、4-CH3Ph、3-CH3Ph、2-CH3Ph、4-OCH3Ph、3-OCH3Ph、2-OCH3Ph、4-NO2Ph、3-NO2Ph、2-NO2Ph、4-BrPh、3-BrPh、2-BrPh、4-ClPh、3-ClPh、2-ClPh、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、2-噻吩基、3,5-二甲基异噁唑基、3,5-二甲基异吡唑基或2,4-二甲基噻唑基。
本发明提供的式(I)或式(II)所示的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在中高剂量时可显著降低急性痛风关节炎大鼠踝关节肿胀度和血清尿酸水平，同时具有很好的NLRP3和TLR4双重抑制活性，效果高于阳性对照地塞米松，可用于制备治疗高尿酸血症或急性痛风关节炎的药物，副作用小，安全性高。
本发明还提供了一种上述苯并噁唑-2-乙基肟衍生物的制备方法，包括：
将式(1)所示的化合物与盐酸羟胺进行肟化反应，得到式(2)所示的化合物；
将所述式(2)所示的化合物与R2COCl反应，得到式(I)所示的化合物；
或将式(3)所示的化合物与R4SO2NHNH2反应，得到式(II)所示的化合物；
其中，X1与X2各自独立地选自NH或O；
R1与R3各自独立地选自H、F、Br或Cl；
R2选自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C10的烷基的取代基选自苯基或卤素；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素或硝基；
R4选自C1～C10的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素或硝基；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。
其中，所述R1～R4均同上所述，在此不再赘述；本发明提供的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物的制备流程示意图如图1所示。
本发明还提供了一种上所述苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在降低尿酸水平和/或抗炎活性中的应用。
本发明还提供了一种上所述苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在制备治疗高尿酸血症药物和/或制备治疗急性痛风性关节炎药物中的应用。
本发明还提供了一种上述苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在制备NLRP3和/或TLR4活性抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的式(I)和/或式(II)所示的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物与药学上可接受的辅料；所述药物制剂的剂型优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射液。
本领域技术人员可将所述式(I)和/或式(II)所示的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成常用制剂，如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂与滴丸剂等。其中，填充剂为本领域技术人员熟知的填充剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇与硅酸中的一种或多种；所述崩解剂为本领域技术人员熟知的崩解剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为琼脂、碳酸钙、土豆淀粉、木薯淀粉、海藻酸、硅酸盐、碳酸钠与低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为本领域技术人员熟知的润滑剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇与月桂硫酸钠中的一种或多种；所述粘合剂为本领域技术人员熟知的粘合剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖与阿拉伯胶中的一种或多种。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-醇的合成
将6g 2-氨基苯酚，5ml(D/L)乳酸，20ml对甲苯磺酸，25ml甲苯加入50ml圆底烧瓶中，使用分水器，142℃加热回流8h。反应结束后，等混合物冷却到室温，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取，每次20ml萃取3次，用无水硫酸镁干燥后旋蒸。对该粗产物用石油醚：乙酸乙酯(4:1～2:1)梯度过柱，得到粘稠状棕褐色产物。
利用核磁共振对实施例1中得到的产物进行分析，得到：1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.72(t，J＝8.6Hz，2H)，7.37(qd，J＝10.3，6.9，6.0Hz，2H)，5.93(d，J＝5.0Hz，1H)，4.96(p，J＝5.9Hz，1H)，1.54(t，J＝4.2Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ168.78，150.50，140.91，125.56，124.81，120.18，111.26，62.93，21.70。
实施例2：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮的合成
将1g化合物1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-醇溶于50ml二氯甲烷，1.3g氯铬酸吡啶嗡盐与6.5g硅胶粉混合均匀后加入上述溶液，室温搅拌过夜，反应结束后过滤，并用丙酮冲洗残渣，收集滤液并旋蒸。对该粗产物用石油醚：二氯甲烷(1:1)过柱分离，得到白色至淡黄色产物。
利用核磁共振对实施例2中得到的产物进行分析，得到：1HNMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.90(dt，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.68–7.64(m，1H)，7.54(ddd，J＝8.3，7.2，1.2Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.3，7.3，1.1Hz，1H)，2.82(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ152.6，150.0，140.1，110.6，119.1，123.8，124.8，185.0，26.1。
实施例3：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮肟的合成
将1g化合物1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮，乙酸钠与盐酸羟胺(三者摩尔比为1：1：6)投入20ml乙醇中，60℃加热回流，TLC监测反应，约1h后反应完全。加入20ml水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后旋干，产率80％。
利用核磁共振对实施例3中得到的产物进行分析，得到：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，1H)，7.81(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.77–7.72(m，1H)，7.43(dtd，J＝19.3，7.5，1.4Hz，2H)，2.28(s，3H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ160.19，150.02，144.84，140.66，126.16，124.81，120.04，110.97，11.26。
实施例4：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮O-(2-氯乙酰基)肟(A1)的合成
将50mg化合物(E)-1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮-肟和两滴三乙胺溶于3ml二氯甲烷中，32mg氯乙酰氯溶于2ml二氯甲烷后缓慢滴加入上述溶液，室温搅拌过夜。反应结束后，加入10ml饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后旋干。对该粗产物干法上样，二氯甲烷：石油醚(1:1～2:1)梯度过柱，得到白色粉末产物。
对实施例4中得到的产物进行熔点测定，得到其Mp为120～125℃。
利用核磁共振对实施例4中得到的产物进行分析，得到：1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.85–7.78(m，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dtd，J＝23.7，7.5，1.2Hz，2H)，4.36(s，2H)，2.62(s，3H)。
13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ164.32，157.46，154.74，150.89，140.87，127.52，125.24，120.97，111.55，39.79，13.65。
实施例5：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮O-苯甲酰肟(A2)的合成
以苯甲酰氯替换实施例4中的氯乙酰氯为原料，合成方法参见实施例4。
利用熔点仪对实施例5中得到的产物进行分析，得到其Mp为180～183℃。
利用核磁共振对实施例5中得到的产物进行分析，得到：1HNMR(600MHz，Chloroform-d)δ8.19–8.14(m，2H)，7.83(dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.69–7.63(m，2H)，7.57–7.51(m，2H)，7.47(ddd，J＝8.3，7.4，1.3Hz，1H)，7.42(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，2.74(s，3H)。
13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ162.76，158.12，154.02，150.96，140.99，133.85，129.85，128.72，128.17，127.31，125.11，120.85，111.64，13.74。
实施例6：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮O-(4-溴苯甲酰)肟(A3)的合成
以对溴苯甲酰氯替换实施例4中的氯乙酰氯为原料，合成方法参见实施例4。
对实施例6中得到的产物进行分析，得到其Mp为205℃。
利用核磁共振对实施例6中得到的产物进行分析，得到：1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.05–7.98(m，2H)，7.83(ddd，J＝7.8，1.4，0.7Hz，1H)，7.71–7.62(m，3H)，7.44(dtd，J＝23.2，7.5，1.3Hz，2H)，2.73(s，3H)。
13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ162.13，157.94，154.28，150.96，140.97，132.14，131.27，129.16，127.40，127.04，125.16，120.89，111.64，13.78。
实施例7：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮O-(2-溴苯甲酰)肟(A4)的合成
以临溴苯甲酰氯替换实施例4中的氯磺酰氯为原料，合成方法参见实施例4。
对实施例7中得到的产物进行分析，得到其Mp为174～178℃。
利用核磁共振对实施例7中得到的产物进行分析，得到：1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.89–7.81(m，2H)，7.73(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.50–7.39(m，4H)，2.70(s，3H)。
13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ162.82，157.93，154.58，150.96，140.98，134.41，133.23，131.61，130.84，127.39，127.37，125.15，121.67，120.90，111.63，14.18。
实施例8：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮O-(2-甲基苯甲酰)肟(A5)的合成以临甲基苯甲酰氯替换实施例4中的氯磺酰氯为原料，合成方法参见实施例4。
Mp:140～144℃。
1HNMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.99(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(dtd，J＝15.4，7.8，1.4Hz，2H)，7.41(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.36–7.30(m，2H)，2.69(s，6H)。
13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ163.47，158.22，153.65，150.96，141.11，141.00，132.79，131.97，130.31，127.46，127.27，125.88，125.09，120.83，111.60，21.60，13.88。
实施例9：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮O-(2-甲氧基苯甲酰)肟(A6)的合成
以临甲氧基苯甲酰氯替换实施例4中的氯磺酰氯为原料，合成方法参见
实施例4。
Mp:220℃。
1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.94(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.82(dt，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.3，7.4，1.3Hz，1H)，7.40(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.09–6.98(m，3H)，3.95(s，3H)，2.68(s，3H)。
13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ165.21，164.63，152.68，150.06，140.14，158.55，110.61，119.12，113.63，114.26，131.38，123.88，124.89，134.91，120.92，55.80，17.33。
实施例10：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮O-(4-硝基苯甲酰)肟(A7)的合成以对硝基苯甲酰氯替换实施例4中的氯磺酰氯为原料，合成方法参见实施例4。
Mp:225℃。
1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ8.42–8.32(m，4H)，7.87–7.82(m，1H)，7.71–7.63(m，1H)，7.49(td，J＝8.3，7.8，1.3Hz，1H)，7.45–7.42(m，1H)，2.77(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ161.67，151.50，151.08，150.11，140.37，133.77，131.59，128.59，126.29，124.72，121.88，112.25，40.34，19.31。
实施例11：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮O-苯乙酰肟(A8)的合成
以苯乙酰氯替换实施例4中的氯磺酰氯为原料，合成方法参见实施例4。
Mp:112～118℃。
1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.80(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.62(dt，J＝8.3，0.9Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.4，7.4，1.3Hz，1H)，7.41–7.34(m，5H)，7.31(ddt，J＝8.5，5.4，2.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，2.51(s，3H)。
13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ167.70，157.98，153.67，150.88，140.93，132.75，129.29，128.74，127.47，127.28，125.09，120.84，111.56，40.02，13.48。
实施例12：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮O-苯丙酰肟(A9)的合成
以苯丙酰氯为原料，合成方法参见实施例4。
Mp:115～120℃。
1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.83–7.78(m，1H)，7.62(dt，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.3，7.4，1.3Hz，1H)，7.39(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24–7.21(m，1H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，2.90(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H)，2.50(s，3H)。
13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ169.40，158.07，153.35，150.88，140.93，139.88，128.61，128.35，127.25，126.50，125.09，120.82，111.55，34.50，30.79，13.45。
实施例13：4-硝基苯璜酰肼的合成
将1g对硝基本磺酰氯溶于25ml四氢呋喃中，0℃下加入10ml水合肼(80％)，室温搅拌一小时。旋蒸除去四氢呋喃，过滤析出的沉淀，用水和石油醚冲洗即可得到纯的产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.44–8.40(m，2H)，8.07–8.04(m，2H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ150.16，144.53，129.68，124.66。
实施例14：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-4-硝基苯磺酰肼(B3)的合成
将50mg化合物1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮和68mg 4-硝基苯璜酰肼溶于2ml无水乙醇中，加入一滴乙酸，60℃加热回流10min即析出白色至淡黄色沉淀。将沉淀滤除，用热乙醇冲洗，并溶解于二氯甲烷并旋蒸以除去乙醇，即可得到纯的产物。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，8.48–8.43(m，2H)，8.22–8.19(m，2H)，7.82–7.74(m，2H)，7.46(ddd，J＝8.5，7.4，1.3Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，2.37(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ160.36，150.68，150.54，144.52，143.37，141.05，129.40，127.10，125.47，125.10，120.77，111.69，56.46，18.97，14.61。
实施例15：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-4-甲基苯磺酰肼(B1)的合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，7.84–7.80(m，2H)，7.79–7.73(m，2H)，7.47–7.38(m，4H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ160.57，150.63，144.30，141.91，141.04，136.39，130.18，127.76，127.01，125.46，120.68，111.60，21.43，14.41。
实施例16：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-4-甲氧基苯磺酰肼(B2)的合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，7.89–7.82(m，2H)，7.75(ddd，J＝10.7，8.3，3.4Hz，2H)，7.42(td，J＝7.6，2.9Hz，1H)，7.36(td，J＝7.6，3.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，3.79(d，J＝2.1Hz，3H)，2.31(d，J＝1.3Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ163.25，160.63，150.67，141.67，141.11，130.88，129.99，126.94，125.41，120.68，114.91，111.61，56.14，14.40。
实施例17：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-3-硝基苯磺酰肼(B4)的合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.73(q，J＝1.8Hz，1H)，8.51(dtd，J＝8.4，2.4，1.0Hz，1H)，8.36(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.95(t，J＝8.1Hz，1H)，7.77(ddd，J＝22.6，8.1，3.6Hz，2H)，7.49–7.43(m，1H)，7.40(dtt，J＝7.6，4.4，1.3Hz，1H)，2.35(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ160.33，150.68，148.31，143.50，141.07，140.56，133.67，131.80，128.43，127.14，125.46，122.84，120.79，111.58，56.46，18.97，14.54。
实施例18：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-4-溴苯磺酰肼(B5)的合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，7.90–7.84(m，4H)，7.77(dd，J＝14.8，8.0Hz，2H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，2.35(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ160.46，150.67，142.69，141.08，138.52，132.89，129.75，127.79，127.01，125.43，120.73，111.64，14.53。
实施例19：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-苯磺酰肼(B6)的合成
以苯磺酰氯为原料，合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，7.98–7.94(m，2H)，7.77(ddt，J＝11.2，8.0，3.4Hz，2H)，7.68(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.66–7.62(m，2H)，7.44(td，J＝7.9，3.3Hz，1H)，7.39(td，J＝7.7，3.4Hz，1H)，2.35(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ160.55，150.67，142.13，141.09，139.37，133.77，129.77，127.70，126.97，125.42，120.70，111.63，14.48。
实施例20：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-噻吩-2-磺酰肼(B7)合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，8.02(d，J＝4.9Hz，1H)，7.81(t，J＝7.3Hz，2H)，7.75(d，J＝3.7Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝4.4Hz，1H)，2.36(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ160.48，150.69，142.78，141.05，139.14，134.82，133.67，128.17，127.10，125.49，120.76，111.63，14.56。
实施例21：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰肼(B8)的合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，7.79(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.46(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.49(s，3H)，2.34(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ174.85，160.43，158.44，150.65，142.82，141.03，127.10，125.49，120.77，115.42，111.47，14.49，13.01，11.10。
实施例22：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰肼(B9)的合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，11.18(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47–7.43(m，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，2.45(s，6H)，2.31(s，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ160.81，150.66，141.15，140.56，126.88，125.38，120.69，114.10，111.37，14.26。
实施例23：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-2，4-二甲基噻唑-4-磺酰肼(B10)的合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，7.85–7.73(m，2H)，7.44(dtd，J＝23.3，7.5，1.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.64(s，3H)，2.35(s，3H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.86，160.05，156.97，150.25，142.08，140.64，127.52，126.62，125.02，120.32，111.10，18.98，16.37，14.08。
实施例24：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-丙基-1-磺酰肼(B11)的合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，7.83–7.77(m，2H)，7.44(dtd，J＝21.2，7.5，1.3Hz，2H)，3.29–3.20(m，2H)，2.37(s，3H)，1.83–1.67(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ160.34，150.26，140.70，140.51，126.47，124.96，120.22，111.15，52.11，16.50，13.85，12.60。
实施例25：N'-(1-苯并噁唑-2-乙基)-丁基-1-磺酰肼(B12)的合成
合成方法参见实施例13和实施例14。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，7.83–7.77(m，2H)，7.44(dtd，J＝21.2，7.4，1.3Hz，2H)，3.30–3.23(m，2H)，2.37(s，3H)，1.69(tt，J＝7.7，6.6Hz，2H)，1.40(q，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ160.32，150.27，140.69，140.59，126.50，124.97，120.23，111.15，50.14，24.72，20.72，13.85，13.40。
实施例26：1-(苯并咪唑-2-乙基)-1-醇的合成
将邻苯二胺(2.18g，2mmol)与乳酸(2.7g，3mmol)溶于4M盐酸(30ml)，100℃回流加热1h，置于冰水中，用氨水调节ph8-9，析出白色粉末过滤干燥即得。
实施例27：1-(苯并咪唑2-乙基)-1-酮的合成
将1-(苯并咪唑-2-乙基)-1-醇溶于适量醋酸，加热回流至90℃，将2.5当量的三氧化铬溶于少量水中并滴加入醋酸，加热至105℃继续反应30min，冷却至室温后，倒入大量水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干即得，产物为黄色至棕色粉末。
实施例28：1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮肟的合成
将1-(苯并咪唑2-乙基)-1-酮与醋酸钠、盐酸羟胺按照1：1：6的摩尔比加入到适量乙醇中60℃回流加热1～2h，TLC点板监测待反应完全后，加入适量水与二氯甲烷萃取，干燥即得。
实施例29：1-(1H-苯并咪唑-2-乙基)-1-酮O-苯甲酰肟(C1)的合成
以苯甲酰氯为原料，将1-(苯并噁唑-2-乙基)-1-酮肟(175mg，1mmol)与三乙胺(0.17ml，1.2mmol)溶于10ml二氯甲烷中，将苯甲酰氯(0.12ml，1mmol)溶于2ml二氯甲烷并在0℃下逐滴加入，室温反应15h，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(3x10ml)合并有机相，石油醚与乙酸乙酯2：1过柱即得，产物为淡黄色粉末。
1H NMR(600MHz，cdcl3)δ8.16(d，J＝7.9Hz，2H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56–7.49(m，3H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，2.76(s，3H)。
实施例30：1-(1H-苯并咪唑-2-乙基)-1-酮O-苯乙酰肟(C2)的合成
以苯乙酰氯为原料，合成方法参见实例29。
1H NMR(600MHz，cdcl3)δ7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41–7.29(m，7H)，3.87(s，2H)，2.57(s，3H)，2.32(s，1H)。
实施例31：1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-乙基)-1-酮O-苯甲酰肟(C3)的合成
以苯甲酰氯为原料为原料，合成方法参见实例29。
1H NMR(600MHz，cdcl3)δ8.14(d，J＝7.9Hz，2H)，7.67(t，J＝7.3Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32–7.23(m，3H)，2.74(s，3H)。
实施例32：1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-乙基)-1-酮O-苯乙酰肟(C4)的合成
以苯乙酰氯为原料，合成方法参见实例29。
1H NMR(600MHz，cdcl3)δ7.36(t，J＝5.8Hz，1H)，7.34(d，J＝5.2Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.6，6.1Hz，2H)，7.28(dd，J＝7.6，4.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.66(s，1H)，2.51(s，3H)。
实施例33：1-(1H-苯并咪唑-2-乙基)-1-酮O-(2-氯乙酰基)肟(C5)的合成
以氯乙酰氯为原料，合成方法参见实例29。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.80–7.68(m，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dtd，J＝23.7，7.5，1.2Hz，2H)，4.16(s，2H)，2.62(s，3H)。
实施例34：1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-乙基)-1-酮O-(2-氯乙酰基)肟(C6)的合成
以氯乙酰氯为原料，合成方法参见实例29。
1H NMR(600MHz，dmso)δ12.68(d，J＝36.1Hz，1H)，7.72(d，J＝30.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.25(d，J＝27.4Hz，1H)，3.84(s，2H)，2.31(s，3H)。
实施例35：对甲苯磺酰肼的合成
水合肼(7.87g，0.157mol)溶于60ml水中，冷却至0℃，将对甲苯磺酰氯(3g，157mmol)溶于10ml四氢呋喃，缓慢滴加至水中，保持0℃反应一小时，蒸发大部分四氢呋喃(不可加热)析出白色粉末即为产物，过滤干燥即可。
1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.78(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),2.43(s,3H)。
实施例36：N'-(1-苯并咪唑-2-乙基)-4-甲基苯磺酰肼(D1)的合成
1-(苯并咪唑2-乙基)-1-酮(160mg，1mmol)和对甲苯磺酰肼(186mg，1mmol)溶于10ml乙醇，60℃回流加热，TLC点板监测，待反应完全，加适量乙酸乙酯与水萃取，旋干即得产物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),2.26(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例37：N'-(1-苯并咪唑-2-乙基)-4-甲氧基苯磺酰肼(D2)的合成
以对甲氧基苯磺酰肼为原料，合成方法参见实施例34、35.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94–7.91(m,2H),7.65–7.60(m,1H),7.01(ddd,J＝8.9,6.4,2.5Hz,5H),3.71(s,4H),2.21(s,3H)。
实施例38：N'-(1-苯并咪唑-2-乙基)-苯磺酰肼(D3)的合成
以苯磺酰肼为原料，合成方法参见实施例34、35。
1H NMR(600MHz,dmso)δ8.02(d,J＝7.7Hz,2H),7.55(dt,J＝30.2,7.0Hz,6H),2.25(s,3H)。
实施例39：N'-(1-苯并咪唑-2-乙基)-4-溴苯磺酰肼(D4)的合成
以对溴苯磺酰肼为原料，合成方法参见实施例34、35。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.74–7.70(m,3H),7.47(s,1H),7.12(s,2H),2.23(s,3H)。
实施例40：N'-(1-苯并咪唑-2-乙基)-丙基-1-磺酰肼(D5)的合成
以丙基磺酰肼为原料，合成方法参见实施例34、35。
1H NMR(600MHz,dmso)δ7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),7.11–7.08(m,1H),2.27(s,3H),1.65(dd,J＝15.0,7.5Hz,3H),1.55(dd,J＝15.1,7.8Hz,2H),1.14(s,2H)。
试验例1：化合物的降尿酸活性测试
建立高尿酸血症小鼠模型，灌胃给予受试化合物，通过检测血清尿酸水平和24小时尿酸排泄量，对化合物的降尿酸活性进行筛选，获得高活性降尿酸化合物。雄性清洁级昆明小鼠，体重20±2g，自由水食，每天12h照明，环境温度为25±2℃。小鼠随机分为若干组，每组12只，分别为正常对照组(生理盐水10ml/kg)、模型对照组(OX 250mg/kg)、受试化合物组(OX 250mg/kg+受试化合物)、阳性药对照组(OX 250mg/kg+别嘌呤醇10mg/kg)。每天于9：00(am)分别灌胃给予模型对照组及各给药组氧嗪酸钾，1h后各药物组分别灌胃给药，正常对照组和模型对照组灌胃给予等量生理盐水，给药周期为7天。最后一次给药1h后，小鼠腹腔注射10％水合氯醛麻醉后采集血样，按试剂盒方法测定血清尿酸水平，结果表1所示。结果表明氧嗪酸钾注射可造成大鼠血清尿酸水平升高，与正常对照组比较，有显著性差异，提示造模成功。
表1受试化合物的对大鼠血清尿酸水平的影响(剂量：50mg/kg)
表1结果可见，给予本发明所述受试化合物后，大鼠血清尿酸水平低于模型对照组，表明本发明所示化合物具有很好的降低高尿酸血症大鼠尿酸水平的活性。
试验例2：体外测XOD抑制活性
67mM尿酸和5mU/mLXOD溶于磷酸缓冲液(pH 7.4)，待测化合物剂量分别为0，0.16,0.8,4,20,100μM。该反应混合物在25℃下预孵育1～5min后，加入50mM黄嘌呤，295nm处紫外吸收的增加说明监测到了尿酸的生成。每个测试样品做三组重复实验。抑制百分比根据下式计算，达到50％抑制率所需的药物浓度记为IC50。待测化合物和别嘌呤醇溶解在DMSO中。
抑制％＝[(对照反应速率–样品反应速率)/对照反应速率]×100％
表2化合物体外的XOD抑制活性
由表2结果可见，给予本发明所述受试化合物后，部分化合物表现较好的XOD抑制活性，表明本发明所示化合物能通过抑制XOD而降低高尿酸血症大鼠尿酸水平的活性。
Claims (10)
1.一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，如式(I)或式(II)所示：
其中，X1与X2各自独立地选自NH或O；
R1与R3各自独立地选自H、F、Br或Cl；
R2选自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C10的烷基的取代基选自苯基和/或卤素；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种；
R4选自C1～C10的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。
2.根据权利要求1所述的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，其特征在于，所述R2选自C1～C5的烷基、取代的C1～C5的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C5的烷基的取代基选自苯基或卤素；所述取代苯基的取代基选自C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，其特征在于，所述R2选自甲基、取代的C1～C2的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C2的烷基的取代基选自苯基或卤素；所述取代苯基的取代基选自甲基、甲氧基、卤素与硝基中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，其特征在于，所述R4选自C1～C5的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、卤素与硝基中的一种或多种；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。
5.根据权利要求1所述的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，其特征在于，所述R4选自C3～C4的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自甲基、甲氧基、卤素与硝基中的一种或多种；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。
6.根据权利要求1所述的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，其特征在于，所述五元杂环基选自噻吩基、异噁唑基、异吡唑基或噻唑基。
7.一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
将式(1)所示的化合物与盐酸羟胺进行肟化反应，得到式(2)所示的化合物；
将所述式(2)所示的化合物与R2COCl反应，得到式(I)所示的化合物；
或将式(3)所示的化合物与R4SO2NHNH2反应，得到式(II)所示的化合物；
其中，X1与X2各自独立地选自NH或O；
R1与R3各自独立地选自H、F、Br或Cl；
R2选自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C10的烷基的取代基选自苯基或卤素；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素或硝基；
R4选自C1～C10的烷基、苯基、取代苯基、五元杂环基或取代五元杂环基；所述取代苯基的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、卤素或硝基；所述取代五元杂环基的取代基选自C1～C3的烷基。
8.权利要求1～6任意一项所述的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在降低尿酸水平和/或抗炎活性中的应用。
9.权利要求1～6任意一项所述的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在制备治疗高尿酸血症药物和/或制备治疗急性痛风性关节炎药物中的应用。
10.权利要求1～6任意一项所述的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物在制备NLRP3和/或TLR4活性抑制剂中的应用。
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