CN109819650A - 具有抗病毒和抗细菌活性的热稳定组合物及其用途 - Google Patents
具有抗病毒和抗细菌活性的热稳定组合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
该组发明涉及生物技术、药学、医学、美容学、兽医学,可用于人和动物的细菌和病毒疾病的防止、预防和治疗,还涉及制造各种卫生和医药产品。所要求保护的是具有抗病毒和抗微生物活性的热稳定组合物及其作为生产卫生制品和产品的生物活性成分以及用于防止细菌和病毒感染的用途。特别地,热稳定组合物是包含以下组分(每1g组合物)的冻干物:
Description
发明领域
该组发明涉及生物技术,药学,医学,美容学和兽医学,并且可用于预防,防止和治疗人类和动物中的细菌和病毒疾病,并且还涉及制造各种卫生和医药产品。
现有技术的描述
暴露于各种环境微生物和病毒可能导致传染病。卫生措施可以显著减少包括致病微生物在内的微生物群体。
葡萄球菌感染是具有各种传播方式的常见亲人及动物的细菌感染疾病。这些感染的特征在于病变的脓肿(化脓)性炎症的发展,常常导致病理过程和脓毒症发展的泛化的中毒。人体皮肤中有14种葡萄球菌属的种(Staphylococcus species)。所述种中的三种:金黄色葡萄球菌,表皮葡萄球菌和腐生葡萄球菌导致人类病理。最重要的人类致病葡萄球菌是金黄色葡萄球菌,它是持久的,高毒力的感染因子,其容易获得对抗微生物药物的耐药性。毒力较低的凝固酶阴性表皮葡萄球菌对外来材料(植入物)具有趋向性,越来越多地经常引起医院感染,特别是免疫功能受损患者的感染。另一种凝固酶阴性的种,腐生葡萄球菌是泌尿道感染的常见原因。金黄色葡萄球菌是牛,猪,狗,猴子的专性寄生虫,并且有时是鸟类的专性寄生虫。有已知的奶牛中的牛奶感染病例,奶牛患有葡萄球菌乳腺炎,其导致人类中随后的食物中毒暴发。
葡萄球菌产生对人体有不利影响的各种酶和毒素。例如,葡萄球菌剥脱素外毒素可损伤皮肤细胞,肠毒素引起食物中毒症状,并且杀白细胞素破坏白细胞。因此,由金黄色葡萄球菌引起的疾病具有依赖于感染部位、伴随疾病、免疫状态和暴露于环境因素程度的多种症状和体征。
葡萄球菌感染无处不在。该疾病全年出现,散发性暴发和流行性暴发均有登记。对葡萄球菌感染的易感性很低,但由于传播的持续风险,高达40%的成人产生针对葡萄球菌和葡萄球菌毒素的抗体。高危人群包括新生儿和一岁以下的婴儿以及免疫受损的患者(艾滋病毒感染者,注射吸毒者,糖尿病患者等)。
预防措施和卫生制品的使用旨在预防家庭和工作场所葡萄球菌感染,葡萄球菌食物中毒和医院获得性葡萄球菌感染。用于此目的的产品应含有抗生素。
微生物抗生素耐药性在金黄色葡萄球菌中首先发现。甲氧西林耐药性与其他β-乳酸抗生素耐药性相结合,因此得名为多重耐药葡萄球菌MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。
除了β-乳酸抗生素耐药性外,MRSA还经常表现出对许多其他类别抗生素的耐药性,所述抗生素包括氨基糖苷类,大环内酯类,氟喹啉类,克林霉素,复方新诺明,氯霉素(Infektsii i Antimikrobnaya Terapiya,v.7(4)2005(俄文))。
科学和工业的目标之一是开发具有抗微生物活性的新替代药物,其具有耐药性菌株出现的最小风险,这将提供人体内生物群落相互作用的恢复并且易于工业应用。
因此,迫切需要使用缺乏抗生素活性的药剂。溶葡萄球菌酶是治疗和预防感染的潜在选择。溶葡萄球菌酶具有很高的抗葡萄球菌溶菌活性。它属于被称为细菌素的抗微生物肽和蛋白质。细菌素表现出对其他细菌的杀菌活性,并提供有助于微生物在其自然环境中存活的自我防御机制。溶葡萄球菌酶显示对在葡萄球菌细胞壁的肽聚糖中甘氨酸桥的蛋白水解作用。许多研究已经证明,该蛋白质可用于预防或治疗细菌葡萄球菌感染疾病,特别是与其他抗细菌剂组合。溶葡萄球菌酶储存为冷冻溶液。它对包括MRSA-菌株在内的致病葡萄球菌的所有抗生素耐药性菌株都具有活性,并且比其他抗葡萄球菌生物制剂更有效,所述其他抗葡萄球菌生物制剂例如噬菌体,其他细菌素和噬菌体内溶素。重组溶葡萄球菌酶的性质与活性天然形式的性质几乎相同。
另一个迫切的技术问题是针对病毒感染的保护。病毒是病原体的主要类别。病毒感染是人类疾病的主要原因之一。病毒表现出广泛的结构和生命周期的多样性
病毒是专性细胞内寄生虫。它们具有能够与宿主细胞表面上的特定受体蛋白结合的表面蛋白。病毒可以将单独基因或一组基因从一个细胞转移到另一个细胞,并克服宿主物种的障碍。与细菌中的局部发病机理不同,病毒感染主要特征是通过其全身性扩散进入身体大多数器官的细胞。
急性呼吸道病毒感染(A.R.V.I.)是最常见的一组病毒性疾病。流感在A.R.V.I疾病的结构中占有中心位置。A.R.V.I是由大约200种不同的RNA病毒导致,这严重阻碍了这些疾病的预防和治疗。其他挑战包括治疗疱疹,乳头状瘤和其他病毒感染。感染疾病领域的另一个关键问题是病毒性乙型肝炎。干扰素组合物在急性预防各种病毒感染中是重要的。
重组人干扰素γ包含144个氨基酸残基。与天然蛋白质相反,它缺少前三个氨基酸残基(Cys-Tyr-Cys),它们被Met(在细菌中启动蛋白质合成)所取代。单体具有16.9kDa的分子量,但只有IFNγ的二聚体显示出生物学活性。在水泡性口炎病毒或脑心肌炎病毒感染的人成纤维细胞,VERO猴细胞或MDBK牛细胞中,重组IFNγ的抗病毒活性为每1毫克蛋白约2.107IU。干扰素γ物质储存在零下20℃并且仅显示耐热六个月。从包含重组质粒DNApGIF315的大肠杆菌菌株获得的人重组干扰素γ以及其生产和纯化方法(俄罗斯专利RU2214832,2003年10月27日公开)是本领域已知的。该人重组干扰素γ由ScientificProduction Plant PHARMACLON LLC以商品名制造。
聚乙二醇化(PEG缀合)是延长治疗性蛋白质作用的已知方法。在聚乙二醇化期间,多肽与聚乙二醇链共价结合。这对于临床表现(药代动力学,药效学和免疫原性)是有利的。多肽性质可能会发生变化,但其活性会保留,因为聚乙二醇分子保护多肽免受外部因素的影响。
聚乙二醇化与一些缺点相关。聚乙二醇化期间的化学合成提供了产品的多分散内容物。获得各种分子量的分子。例如,具有大量单体的最大分子可以是免疫原性的,但也可以在肝脏中积累。另一个主要问题是由于妨碍活性部位可及性和构象改变而丧失产品的特定活性。
干扰素γ具有所有已知干扰素中最低的热稳定性。干扰素γ的这种低热稳定性使其难以用作制造各种试剂的活性成分。
人干扰素γ的热稳定变体是现有技术中已知的(2000年4月4日公开的专利US6.046.034;2007年10月12日公开的专利FR 2899589)。这些专利公开了通过取代天然结构中的氨基酸的取代而获得的基因工程化的热稳定干扰素γ。然而,所产生的干扰素γ突变体形式(类似物)的效果仍未得到研究,其工业应用性尚未确定。
已知热稳定的冻干组合物含有包含一种或多种非离子表面活性剂的药物和脂质组分,其中所述药物可含有治疗性蛋白质,其中治疗性蛋白质是抗体(专利申请RU2014133089,2016年3月20日公开)。
现有技术(2010年11月10日公布的专利RU 2403057)中已知包含协同比例的干扰素γ和α的稳定药物制剂。
此外,已知有药用抗病毒剂,其含有α-,β-和γ-重组干扰素,并且还含有稳定生物和物理化学性质和/或对微生物污染的抗性的化合物和赋形剂(专利RU2150291,公开于2000年10月6日)。
此外,使用相对高剂量的溶葡萄球菌酶,特别是每1kg体重50mg,优选100mg的溶葡萄球菌酶治疗葡萄球菌疾病的已知方法用于治疗(专利US 6.028.051,公布于2000年2月22日)。
所要求保护的热稳定组合物的最接近(基于基本特征的总和)技术方案是包含冻干胶原蛋白和干扰素的抗病毒产品(专利RU 2204410,公布于2003年5月20日)。该产品在治疗败血性伤口方面是有效的,但可能难以用于治疗干燥伤口或眼部粘膜。
上述组合物仅有效治疗一种类型的细菌或病毒感染。
从现有技术已知许多组合物和它们的卫生用途的方法。
消费者将许多产品用于个人和家庭卫生;清洁皮肤和其他活体表面和非活体表面以减少微生物群体是用于消除表面病原体和降低感染风险的第一个保护解决方案。
所述产品含有杀灭不需要的微生物(例如)细菌和病毒或抑制其生长的试剂。这些试剂用于个人护肤品,口腔护理产品,也可用作固体表面的抗细菌产品。
化学试剂使用的负面影响是被处理物体受到有毒物质残留物的污染,这些有毒物质的残留物需要额外的清除措施。这些方法不是环保的,因为它们与使用在环境中缓慢降解的化学试剂相关。此外,许多制备物质在预期用途之后(通过不同方式)作为污染物传递到环境中。
因此,需要开发包括无毒和环境友好物质作为活性成分的试剂。
已知有用于预防和治疗牙周病的凝胶,其包含苯甲酸甲硝唑(metronidazolebenzoate)、葡萄糖酸氯己定作为活性物质,卡波姆和羟丙基甲基纤维素作为胶凝剂,薄荷醇香料,甜味剂,EDTA钠盐作为赋形剂和填充剂,并且可以包括选自包括以下的组的物质:α-,β-,γ-重组干扰素,赖氨酸,脯氨酸和水杨酸胆碱(2014年1月23日公布的国际申请WO2014/014389)
2014年4月9日公开的专利CN 103705912公开了复合喷雾剂,其包含溶葡萄球菌酶,溶菌酶,茶多酚,橄榄油,维生素C,卵磷脂,黄原胶和纯净水。
要求保护的漱口剂(mouth wash)最接近的技术方案是基于溶葡萄球菌酶的漱口剂产品(专利CN 1360886,公布于2000年12月28日)。它能够治疗由葡萄球菌,溶血性链球菌和厌氧菌引起的口腔疾病。
已知的漱口剂组合物表现出抗炎,抗微生物作用,但由于微生物群体的适应,在长时间使用后所述漱口剂组合物中许多的效力降低。
有许多用于预防和治疗牙周病的公知药物组合物,包括糊剂,洗剂,霜剂,乳剂和凝胶(2004年5月10日公布的专利RU 2228168;2003年3月27日公布的专利RU 2201206;2002年10月20日公开的专利RU2190995;2006年11月10日公开的专利RU2286764)。作用的三种主要病原学方向用于治疗牙周疾病:抗细菌,抗炎和再生;它们导致消除感染灶,消除损害中的炎症,改善营养和恢复过程。
本领域已知用于预防炎症性牙周疾病的各种牙膏,其包含抗炎和抗微生物组分,例如:医药植物提取物,维生素和裂解物混合物(Treatment-and-prophylactic toothpaste《Silca Herb plus》(德国));2013年7月20日公布的专利申请RU 2012101121)。所述牙膏的用途不显示任何抗病毒作用。这些制剂的缺点包括与组分的低杀菌活性相关的弱抗细菌作用。
与要求保护的牙膏最接近的技术方案是牙膏形式的用于口腔护理的试剂盒,其包含:第一组分,其包含至少一种增加Eh的化合物和药学上可接受的载体,以及第二组分,其含有至少一种锌化合物,西吡氯铵(CPC)和药学上可接受的载体(专利RU2581915,公布于2011年8月5日)。在一个实施方案中,口腔护理组合物还包含抗病毒剂。适用于口腔护理组合物的抗病毒剂包括III型干扰素,II型干扰素和I型干扰素。
但是,已知的产品具有抗细菌或抗病毒作用。
不同的组合物也可用于制造各种制品,包括用于卫生用途的制品和产品,化妆品等。
擦拭喷雾剂可用于清洁和消毒活体和非活体表面。下面提供了这种产品的例子。
从现有技术(1986年3月12日公布的EP0174128)已知的是,一种用于收集人体排泄物的制品的非织造材料,特别是一次性尿布,其由用于预防细菌活性的线性聚合双胍处理。
含有溶葡萄球菌酶和中草药提取物的皮肤护理和毛巾纸(towel paper)的组合物在2014年6月18日公布的专利CN103861092中公开。
有已知的新薄纱(neo-tulle)(德国Fisons)抗细菌纱布棉签(swab)和Sofra薄纱纱布敷料A.Roussel(Sofra-tulle gauze dressings A.Roussel)(德国),它是无菌敷料,其具有浸渍有新霉素或弗氏菌丝素(新霉素的同义词)软膏剂的编织的网状基质,所述软膏剂包含凡士林或白色固体石蜡与羊毛脂的组合(Martindal the Extra Pharmacopoeia,London,1978,v.27,p.1159)。
然而,这些敷料含有新霉素抗生素,其具有高全身毒性和肾毒性,并且对抗革兰氏阴性微生物无活性。
用于皮肤表面处理的卫生制品的最接近的技术方案是含有用于快速干燥的包含螯合剂,稳定剂,表面活性剂,盐和醇的制剂的湿纸或织物擦拭物(国际申请WO 96/39842,1996年12月19日公布)。一种消毒,干燥和/或清洁皮肤的方法,包括用具有消毒作用的卫生擦拭物擦拭表面。
已知解决方案的缺点是使用引起皮肤干燥和剥落的酒精。
要求保护的湿式卫生制品的最接近的(基于基本特征的总和)技术方案是用于供体手部,表面,注射部位和手臂弯曲部皮肤的消毒的擦拭物(专利RU2253481,公布于2005年6月10日)。擦拭物是采用液体消毒制剂浸渍的吸收材料的基质。所述擦拭物没有抗病毒活性。
所要求保护的一次性吸湿制品的最接近的(基于基本特征的总和)技术方案是一次性吸湿制品,其选自:填塞物(棉塞)(tampon),卫生巾(sanitary napkin),卫生护垫(内裤衬里)(panty liner)(专利申请RU2010141844,公布于2012年4月20日)。但是,已知的溶液不具有抗细菌和抗病毒活性。
现有技术中已知具有一定比例的非离子表面活性剂,两性离子表面活性剂,阴离子表面活性剂,羊毛脂,1,3-丙二醇,甘油,柠檬酸,尿囊素,抑菌剂(bacteriostaticagent),碱,溶葡萄球菌酶和去离子水的手部护理产品(专利CN 102846496,发布于2012年9月18日)。该试剂仅抑制病原菌并且没有抗病毒活性。
由现有技术已知的是,还包含甲硫氨酸、柠檬酸、苯甲酸、人血清白蛋白、乙醇、甘油的用重组干扰素和维生素E的药用凝胶(专利RU 2184564、公布于2002年7月10日)。
所要求保护的皮肤护理产品的最接近的(基于基本特征的总和)技术方案是具有免疫调节、抗微生物、抗氧化和再生作用的产品,其含有重组干扰素,溶菌酶,emoxypine和至少一种其他赋形剂,其选自亲水基质、乙酸盐缓冲液和防腐剂(专利RU 2255760,公布于2005年7月10日)。
类似于上述组合物,这些组合物表现出抗细菌或抗病毒作用。
大多数制品的消毒通常通过基于使用消毒化学品(甲醛,戊二醛,过乙酸,酚溶液,甲酚溶液等)的化学方法进行(2000年5月10日公布的专利RU 2148415;2001年2月20日公布的专利RU 2163146)。
其中组合物的pH约为5或更低、并且具有对细菌的消毒作用和/或能够协同灭活或破坏病毒的含有消毒醇、有机酸和水的抗微生物组合物,在现有技术中是已知的(专利RU2366460,公布于2009年1月20日)。
现有技术中已知的是,包含采取一定比例的过氧化氢,季铵化合物,有机酸或两种或更多种有机酸和脲的混合物的产品。此外,公开了用上述组分生产所述产品的方法。产品表现出高抗微生物活性和热稳定性(2002年3月20日公布的专利RU 2180572)。本产品不是环保的。
国际申请WO2008/108680(2008年9月12日公开)中公开了一种使用氯己定对区域和设施进行消毒和用于保存和净化水的方法。氯己定(1.1-六亚甲基-双-对-氯苯基-双胍)由许多公司生产,作为防腐剂。本产品不是环保的。
最接近卫生产品的技术方案是包含溶葡萄球菌酶,抗微生物肽,氯己定,山梨糖醇,磷酸二氢钠,磷酸氢二钠和增稠剂的消毒凝胶(2015年4月22日公布的专利CN104524557)。本产品不是环保的。
从现有技术(国际申请WO 2002/066591,公布于2002年8月29日,专利号CN1364866,公布于2001年1月11日)中已知将溶葡萄球菌酶用于洗衣组合物。
与公开的织物调理剂最接近的技术方案是包含表面活性剂和具有溶葡萄球菌酶活性的酶的组合物(专利申请US 2002/178.509,公布于2001年2月17日)。然而,现有技术已知的产品没有抗病毒活性。
在现有技术中已知包含用于防止HIV的性传播的消毒剂的外内安全套衬里(ЕР0427997,公布于1991年5月22日)。
从现有技术(1989年11月29日公布的EP0343631)已知的是,含有消毒剂和草孟苯聚醇(Menfegol)消炎剂和碱并且可以具有凝胶制剂或软膏剂形式的避孕套润滑剂。
与要求保护的润滑剂最接近的技术方案(基于基本特征的组合)是包含抗病毒物质和药学上合适的目标添加剂的避孕套润滑剂(专利RU 2187329,公布于2000年12月18日)。该产品每1g产品含有1000-10000000IU的α或β或γ重组干扰素作为抗病毒剂。
除卫生产品外,还有公知的具有抗细菌和抗病毒作用的医药产品。
表现免疫调节,抗微生物,抗氧化和再生作用的药物产品已知用于通过粘膜(栓剂)施用的各种口服,肠胃外和局部剂型(片剂,喷雾,溶液,凝胶),其中产品基于α,β,γ型天然和重组的干扰素,溶菌酶和emoxypine(2005年7月10日公布的专利RU 2255760)。这些发明的缺点包括使用诸如不稳定明胶和氯己定防腐剂和亲水基质的组分。这些化合物可能降低干扰素的稳定性。该药物的口服片剂剂型含有主要量(0.3g)的乳糖。已知乳糖影响相当数量的缺乏相应酶乳糖酶的患者的消化。由于压缩过程中温度的升高,干扰素在片剂生产过程中的稳定性可能会受到损害。
现有技术中已知的是,稳定药物Viferon Forte用于治疗传染性和炎性疾病,具有高生物利用度,其基于α和/或β和/或γ型重组人干扰素与抗氧化剂复合物,其包含生育酚乙酸酯,抗坏血酸及其衍生物的,并且还包含赋形剂:稳定剂,缓冲溶液,酸,增塑剂,乳化剂,防腐剂和赋形剂(专利RU 2381812,公布于2010年2月20日)。这些产品具有抗细菌和抗病毒特性,用于治疗泌尿生殖道感染和炎症性疾病,病毒性肝炎和其他感染。此外,各种油在本产品中被用作载体,需要采用广泛物质的特殊稳定性。
由现有技术(专利RU2077336,公布于1997年6月10日)已知的是,以一定的比例包含干扰素,稳定添加剂,生物惰性填充剂,氨基酸或其盐和盐水缓冲系统的基因工程化干扰素γ的制剂。
现有技术已知用于治疗病毒,衣原体和细菌感染的干扰素制剂。它是包含干扰素和抗氧化物质α-生育酚乙酸酯的混合物的单一单位剂型。制剂可以配制成直肠胶囊或栓剂并且通过直肠施用(1996年4月10日公布的专利RU2057544)。
本领域已知的是用于治疗病毒感染的制剂,其为包含干扰素和含有至少2.2%多不饱和脂肪酸的物质的混合物的单一单位剂型。制剂可以配制成直肠胶囊或栓剂并且通过直肠应用(1997年11月27日公布的专利RU2097061)。
基于基本特征的组合,与要求保护的药物最接近的技术方案是含有人干扰素和协同组分的具有抗病毒作用的制剂(专利RU2073522,公布于1997年2月20日)。协同组分含有人免疫球蛋白。人干扰素是重组α-或β-或γ人干扰素。人免疫球蛋白是IgA,IgM和IgG的混合物;它还包含药学上合适的目标添加剂。根据该发明的技术方案是开发重组干扰素的延长作用制剂,其提供良好的穿透性并且具有抗病毒,抗细菌(antibacterial),抗炎,去毒,局部麻醉和再生作用。获得的抗病毒剂配制成不同厚度的软膏剂或栓剂。
上述制剂的缺点是几乎所有制剂中都存在抗生素,溶菌酶和氯化合物。这些可以通过以下事实来解释:已知的含有干扰素的溶液和悬浮液在储存期间迅速失活并且贮存期限短。
要求保护的医药制品(medical article)的最接近的技术方案(基于基本特征的组合)是用于伤口和灼伤的助剂(aid)(国际申请WO 2014/062080,公布于2014年4月24日)。所述助剂包含吸收性材料,所述吸收性材料是浸渍有组合物的非织造穿孔材料,所述组合物为硼酸、羟丙基甲基纤维素、盐酸利多卡因和净化水的凝胶状混合物,其中所述组分以以下比例存在:0.001-20.0质量%硼酸,0.001-10.0质量%羟丙基甲基纤维素,0.001-10.0质量%盐酸利多卡因,其余为净化水。所述助剂额外包含0.0001-1.0质量%的倍他米松或选自α、β或γ重组干扰素的重组干扰素,其量为100-1000000IU或10-100000IU的肝素。但是,这种已知的解决方案不具有抗病毒活性。
现有技术的分析表明,由于细菌和病毒之间的根本差异,难以制备对细菌和病毒都有效的有效抗微生物组合物。现有技术中只有包含溶葡萄球菌酶或干扰素γ的组合物是已知的。此外,只有很少的商品包含抗细菌和抗病毒物质并具有杀生物剂和保护作用,并且没有溶葡萄球菌酶和干扰素γ组合的已知的例子。
它可以通过对干扰素γ和溶葡萄球菌酶的生物活性最佳的条件差异来解释。例如,重组人干扰素γ在pH6.0-6.5下稳定(并且应储存),而溶葡萄球菌酶在温和碱性条件下更有效(pH7.5-7.8)。在采用前述两种pH数值中的后一种时,存在干扰素γ分子聚集和干扰素活性降低的风险。因此,具有pH 7.5-8.0(例如)的干扰素γ制剂的贮存期限在+2℃-+8℃为2年。不同蛋白质的性能差异与其氨基酸组成(一级结构)及其物理和化学性质有关。
讨论这组发明
对环保、安全和有效的组合物存在明确而迫切的需求,所述组合物具有针对病毒和细菌感染的延长的广谱活性,其将在储存期间保持稳定的生物活性并且将具有广泛的工业应用性。
本发明克服了上述限制。
本发明的一个目的是提供生物活性物质的高效组合物,其将在标准储存条件下保持其热稳定性较长时间并且将显示抗病毒和抗微生物作用并且可用于制造各种产品,特别是医药产品,而不会丧失活性。另一个目的是扩大不具有毒性、变应原性能力和其他副作用的卫生和医药产品的范围。
上述技术问题的技术方案所取得的技术效果包括:
-扩展重组人干扰素γ和溶葡萄球菌酶的储存温度范围;
-在标准储存条件下,根据最佳配方和成分比例,提供长期(5年或更长时间)的稳定效果,即保持和稳定两种不同蛋白质,重组人干扰素γ和溶葡萄球菌酶的生物特性;
-提供重组人干扰素γ和溶葡萄球菌酶的热稳定组合物,其中所述组合物在标准储存条件下具有长时间(五年或更长时间)的高抗病毒和抗细菌活性,具有强效杀菌剂作用,是低过敏性的,具有高生物利用度,环境安全,无毒,具有良好的穿透能力和广泛的应用(粘膜,皮肤,表面,洗衣等);
-将热稳定组合物用于各种产品和制品中,提供对抗人中细菌和病毒感染的不同方面的保护,这基于组合物的稳定化作用,其允许在标准储存条件下长时间(三年或更久)储存要求保护的产品和制品,而不丧失其高抗病毒和抗细菌活性;
-可能使用热稳定组合物而在大规模生产所要求保护的制品和产品中不损失所述组合物的性质和活性,其中商业化可以在短时间内实现;
-扩展包含有效稳定化组分的产品范围;
-使用用于生产液体和半固体剂型或化妆品的标准设备可能生产不同厚度和感官特性的各种最终产品;
-提供在各种表面上(在润湿皮肤,粘膜和非活体表面时)的均匀薄膜,其中要求保护的组合物保持对致病微生物和病毒的长期生物活性;卫生产品具有良好的润湿能力和对经处理表面的良好附着力。
这些技术结果是通过具有抗病毒和抗微生物活性的热稳定组合物的新制剂及其用途来实现的,特别是用于制造卫生产品,医药产品和用于针对细菌和病毒感染提供保护的产品。要求保护的一组发明构成了单一的发明构思。
所述技术结果通过具有抗病毒和抗细菌活性的本发明热稳定组合物实现,其中所述组合物配制成冻干物,其包含(每1g组合物):
具有500000-2000000IU/g活性的
其中热稳定组合物优选包含由溶液产生的冻干物,其中溶液的pH为5至7。
其中重组人干扰素γ优选地是从用pGIF315质粒转化的大肠杆菌菌株获得的人重组干扰素γ。
并且其中葡聚糖的分子量优选在60000-70000的范围内或其混合物。
并且其中甲氧基聚乙二醇的分子量优选在2000-5000的范围内或其混合物。
并且其中溶葡萄球菌酶可以是重组溶葡萄球菌酶。
要求保护的是一种口腔护理产品,它是任何上述热稳定组合物的水溶液,并且其中所述水溶液中的人重组干扰素γ活性等于200-1000IU/ml,溶葡萄球菌酶的活性等于0.02-0.1U/ml。并且其中在第一实施方案中,所述水溶液还包含山梨糖醇,氯化钠和防腐剂,在第二实施方案中,所述水溶液进一步包含聚维酮,山梨酸钾和/或乳酸钾,香料和防腐剂,并且其中在第二实施方案中口腔护理产品是喷雾剂。
还要求保护的是牙膏,其包含任何上述形式的热稳定组合物和适用于牙膏制备的填充剂,并且其中所述牙膏中的人重组干扰素γ活性等于200-1000IU/ml和溶葡萄球菌酶的活性等于0.02-0.1U/ml。并且其中组分的重量比(重量%)是:
热稳定组合物 0.01-0.2
合适的填充剂 足量。
此外,牙膏还可以包含维生素和/或抗真菌物质或其混合物。
1.卫生制品,其包含基于上述任何形式的热稳定组合物的织物基质,其中所述制品中重组人干扰素γ的活性等于5000-20000IU/cm2,并且所述制品中溶葡萄球菌酶的活性等于0.5-2U/cm2,其中组分的重量比为:
热稳定组合物 0.25-4%
织物基质 足量
其中热稳定组合物可以施用在织物基质上。
卫生制品可以进一步包含在与热稳定组合物混合之前溶解在水中的羧甲基纤维素、海藻酸钠,海藻糖和防腐剂,并且用获得的水溶液浸渍织物基质并干燥至最终含水量为1-7%wt,其中最终产品中组分的重量比(%wt)为:
并且织物基质优选由棉,和/或纤维素和/或粘胶,和/或合成材料或其混合物组成。
卫生制品可以是以下制品之一:擦拭物,面罩(face mask),纸巾,一次性手套,手帕。
其中制品可以放置在单独的气密包装或多物品气密包装(multi-item airtightpackage)中。
卫生湿式制品,包含织物基质,其用溶解于包含羧甲基纤维素、海藻酸钠和防腐剂的水溶液中的任何上述形式的热稳定组合物浸渍,并干燥至最终含水量为10-20%wt,其中最终制品中的重组干扰素γ的活性为4000-16000IU/cm2,溶葡萄球菌酶的活性为0.4-1.6U/cm2,并且其中最终制品中组分的比例为(%wt):
其中吸湿材料可以包含棉和/或粘胶,和/或合成材料或其混合物。
卫生湿式制品可进一步包含甘油和/或巯基乙醇,和/或抗真菌剂,和/或维生素,和/或着色剂,和/或香料或其混合物。
卫生湿式制品可以是以下制品之一:擦拭物,湿式卫生纸,卫生填塞物(棉塞)。
其中制品可以放置在单独的气密包装或多物品气密包装中。
一次性吸湿制品,其包含以上述形式中的任一种形式的支持物和卫生制品,其中载体:制品重量比为(5-10):(1-5)。
一次性吸湿制品优选可以是以下制品之一:填塞物(棉塞)或卫生巾或卫生护垫(内裤衬里)。
其中制品可以放置在单独的气密包装或多物品气密包装中。
包含化妆品可接受的载体和任何上述形式的热稳定组合物的皮肤护理产品,其中所述产品具有等于500-2000IU/g的重组人干扰素γ活性和等于0.05-0.2U/g的溶葡萄球菌酶活性,和其中最终产品中组分的重量比为(%wt):
热稳定组合物 0.025-0.4
化妆品可接受的载体 足量。
其中化妆品可接受的载体是以下载体之一:凝胶载体,油性载体,含水载体,粉末载体,滑石,
皮肤护理产品可以进一步包含鲸蜡,和/或维生素,和/或矿物盐,和/或抗真菌物质或其混合物。
皮肤护理产品可以优选为以下产品之一:霜剂,凝胶剂,胶冻剂,扑粉,粉剂,洗剂,喷雾剂,面罩。
皮肤护理产品可以是兽医产品。
包含合适的液体载体和任何上述形式的热稳定组合物的卫生产品,其中所述产品具有等于500-100000IU/ml的重组人干扰素γ的活性和等于0.05-10U/ml的溶葡萄球菌酶的活性,并且其中最终产品具有以下重量比的组分(%wt):
热稳定组合物 0.025-20
合适的液体载体 足量。
卫生产品可以进一步包含海藻糖,防腐剂和PEG400并且可以是喷雾剂。
卫生产品可以进一步包含并且其中产品的pH用三乙醇胺调节至6.0-8.0
卫生产品可以进一步包含羧甲基纤维素,海藻酸钠,防腐剂并且可以是凝胶。
卫生产品可以是用于表面处理的产品或用于布料处理的产品。
织物调理剂,其包含合适的液体载体和任何上述形式的热稳定组合物,并且具有等于2000-10000IU/ml的重组人干扰素γ的活性和等于0.2-1U/ml的溶葡萄球菌酶的活性,并且其中所述调理剂具有以下重量比的组分(%重量):
热稳定组合物 0.1-2
合适的液体载体 足量。
2.包含任何上述形式的热稳定组合物并且具有等于5-50IU/g的重组人干扰素γ活性和等于0.0005-0.005U/g的溶葡萄球菌酶活性的避孕套润滑剂,其中润滑剂具有以下重量比的组分(%wt.):
热稳定组合物 0.00025-0.01
药学上可接受的
目标添加剂 足量。
其中润滑剂可以进一步包含维生素和/或抗真菌物质。
包含热稳定组合物和药学上合适的载体的药物产品,其中该产品对人重组干扰素γ具有5000-100000IU/ml的活性和0.5-10U/cm2:
热稳定组合物 0.25-20
药学上可接受的载体 足量。
其中药物产品可以配制成栓剂,喷雾剂,软膏剂,凝胶剂或冻干物(lyophilisate)。
医药制品可以包含织物基质和热稳定组合物,其中制品具有等于5000-20000IU/cm2的重组人干扰素γ的活性和等于0.5-2U/cm2的溶葡萄球菌酶的活性,并且其中产品具有以下重量比的组分(重量%):
热稳定组合物 0.25-4
织物基质 余量
医药制品可进一步包含羧甲基纤维素,海藻酸钠,海藻糖,防腐剂,其在与热稳定组合物混合之前溶解于水中;用所获得的水溶液浸渍所述织物基质,并且然后干燥至最终含水量为1-7重量%,最终制品中的组分的比例如下(%wt.):
医药制品也可以通过将热稳定组合物施用到织物基质上来生产。
医药制品的织物基质包含棉和/或纤维素和/或粘胶,和/或合成材料或其混合物。
医药制品可以优选是以下制品中的一种:面罩,绷带,一次性手套,局部用海绵。
医药制品可以放置在单独的气密包装或多物品气密包装中。
术语“溶葡萄球菌酶”涉及天然或重组的任何溶葡萄球菌酶,其能够在葡萄球菌的细胞壁肽聚糖中的甘氨酸桥上发生蛋白水解作用。溶葡萄球菌酶是胞外锌甘氨酰-甘氨酸内肽酶(ЕС3.4.99.17)。溶葡萄球菌酶的酶活性表现为破坏葡萄球菌微生物的细胞壁,这是由于肽聚糖肽之间的多聚甘氨酸桥的水解,其仅存在于葡萄球菌细胞壁中。溶葡萄球菌酶也表现出弹性蛋白分解作用(elastolitic activity)。溶葡萄球菌酶由几家公司提供,例如Sigma-Aldrich,Inc.
术语“人重组干扰素γ”涉及包含144个与IFNGR受体结合的氨基酸残基的蛋白质分子。IFNGR包含两条链,即IFNGR1和IFNGR2。人重组干扰素γ具有抗病毒和免疫调节性质,在某些类型的白细胞中激活保护活性,阻断病毒蛋白质的合成和成熟病毒颗粒的组装,引起细胞内微生物并破坏病毒感染细胞。由包含pGIF315重组DNA质粒的大肠杆菌菌株产生的人重组干扰素γ优选用于本发明的实施方案中(2003年10月27日公开的专利RU2214832)。人重组干扰素γ可以从几个供应商处购得,例如Sigma-Aldrich,Inc;由包含pGIF315重组质粒DNA的大肠杆菌菌株产生的人重组干扰素γ,由PHARMACLON LLC.制造。
术语“标准条件”和“正常条件”指定标准环境温度和压力:100kPa压力,+25℃温度。
术语“热稳定性”被理解为蛋白质保持其多肽链的独特3D结构的能力,因此其活性在-70℃至30℃的温度范围内。
术语“合适”(在合适的填充剂中,在化妆品合适的载体,合适的液体载体,药学上合适的目标添加剂)是指该制剂的组分是合适的,即可溶的,无毒的,不包含阴离子表面活性剂,并且对活性蛋白质不具有失活作用(对组合物的抗病毒和抗微生物功效没有负面影响,特别是对皮肤和粘膜没有负面影响),并且它们的用途在该特定领域中是常见的。
根据本发明的热稳定组合物具有保持较长时间的有效抗病毒和抗微生物活性。
在所要求保护的组合物(其包含两种蛋白质的复合物)的开发过程中,发明人遇到了在组合物用作制造卫生产品的原料时与组合物储存温度,稳定性,贮存期限和稳定性有关的许多问题。
因此,与蛋白质组合物相关的主要技术问题是克服蛋白质的物理不稳定性。物理不稳定性不会导致蛋白质共价键的变化。物理不稳定性意味着更高水平的蛋白质结构,例如二级结构的变化。这种变化包括变性,表面吸附,聚集和沉淀。
蛋白质变性通常由异常温度,异常pH值等引起。蛋白质也可以通过冷变性。此外,当暴露于导致电荷损失的过高或过低pH时蛋白质变性(A.V.Filkinshtein“Physics ofprotein”,Moscow,2002,俄文)。
已知上述不稳定性可能强烈影响蛋白质组合物的工业可行性和功效,并且它们难以克服。
已知通过添加与溶液中的蛋白质相互作用的填充剂可以改善蛋白质的稳定性并使其稳定,可溶且不聚集。蛋白质组合物常用的添加剂包括盐化合物及其离子物质。这些化合物有助于防止由于与增加其热稳定性的蛋白质形成非特异性键而引起的蛋白质变性。盐(例如NaCl,KCl)和氨基酸(例如组氨酸,精氨酸)减少蛋白质二级结构的变化(Tian等,Int'l J.Pharm.355,20(2007))。常用添加剂的其它例子包括多元醇,例如甘油和糖,以及表面活性剂。然而,获得的实验数据表明,当以推荐剂量使用时,上述物质不能稳定重组人干扰素γ和溶葡萄球菌酶的混合物。
基于蛋白质的药剂通常仅在高浓度下才有效。获得的实验数据表明使用推荐剂量的这些物质会在制造,储存和运输过程中引起许多问题,这是蛋白质最典型的问题。其他问题包括乳光和聚集。此外,两种碱性蛋白质的自缔合导致溶液粘度增加。这减少了在过滤期间获得高浓度的蛋白质。我们通过实验确定了两种蛋白质的定量浓度限值,以及将蛋白质稳定在这些限值内所需的组分的性质和数量。干扰素γ的上限为2000000IU/g,溶葡萄球菌酶的上限为200U/g。我们还确定了干扰素γ的下限为500000IU/g和溶葡萄球菌酶的下限为50U/g。
应该指出,在本发明的一个优选实施方案中,从包含重组DNA质粒pGIF315的大肠杆菌菌株获得的人重组干扰素γ用于制造要求保护的热稳定组合物。这是由于以下原因:
重组pGIF315质粒包含在大肠杆菌细胞中提供编码144个氨基酸16.9kDa干扰素γ的基因的高组成型表达的启动子(专利RU 2214832,公布于2003年10月27日)。其他条件相同的情况下,pGIF315转染允许使用普通的生长培养基,不需要任何组分的缺乏或添加任何诱导剂,这简化了技术并降低了生产成本。任何符合生产者菌株要求的大肠杆菌菌株,例如SG 200-50或BL 21可以用质粒转染。
令人惊讶地发现,根据本发明的甲氧基聚乙二醇,海藻酸钠和葡聚糖的要求量可以减少或防止外部因素的影响以及由于稳定的复合物形成而导致的生物活性蛋白质在热稳定组合物内不利的相互作用/反应。
进行的研究表明,由于制品和产品的容易制造,有利的是使用冻干形式的热稳定组合物。另外,在运输和储存过程中不需要特殊的温度条件。获得的干燥制剂是白色冻干物(lyophilisate),其很好地溶于水和注射盐水中并产生透明的无色或微黄色溶液。获得的组合物表现出受控的抗病毒和抗细菌活性。
稳定的抗微生物和抗病毒作用基于组合物中人重组干扰素γ和溶葡萄球菌酶的稳定化,这是通过最佳配方和组分比提供的。这增加了贮存期限,而不会损失生物活性至5年。这暗示,在提供的组合物中,活性物质被保护免受环境因素的影响,因为它们被包含在可能被包封在纳米胶囊状胶束中的活性生物学复合物中
在这些组合物中,溶葡萄球菌酶对葡萄球菌具有直接活性,而当病毒通过皮肤或粘液进入机体时,重组人干扰素γ显示出抗病毒活性。
病毒感染导致激活干扰素编码基因的表达。这导致了抗病毒活性,病毒蛋白合成的阻断和免疫应答调节。
关键因素是病毒繁殖仅限于活细胞。病毒必须通过细胞膜进入细胞。这是一个复杂的过程,因为病毒的大小接近膜的厚度。病毒对某些细胞类型的表面表现出特异性。在感染过程中,病毒特异性地与细胞表面相互作用,并且一段时间后病毒膜和宿主细胞合并,导致病毒核酸进入细胞。因此,需要在人体组织中持续的抗病毒活性以消除与组织接触的病毒。时间因素对于有效的保护至关重要:人类重组干扰素γ越早进入细胞,就越有效地提供对病毒进行免疫抑制。
在不同的感染模型中研究了重组人干扰素γ在抑制细胞中病毒穿透和病毒蛋白合成中的作用。还显示干扰素的抗病毒活性在预防性使用中更强。(O.V.Kiselev《Interferon Gamma:New Cytokine in Clinical Practice(俄文版)》莫斯科2007年)。
在开发热稳定组合物的过程中,需要长时间维持活性形式的重组人干扰素γ和溶葡萄球菌酶的活性以提供卫生产品的长期(3年)贮存期限。
所要求保护的热稳定组合物的稳定状态允许将其用于各种制品中,以提供对人体免受细菌和病毒感染的穿透的复杂保护。
在本发明中,我们提供基于热稳定组合物并且包含用于制造卫生产品和制品的制剂,用于皮肤和口腔护理的产品,安全套润滑剂和织物调理剂的复杂保护手段。包含热稳定组合物的一些制品和产品(或其形式)可以通过包含额外组分而进一步稳定。
例如,在一个实施方案中,口腔护理产品可以进一步包含0.15-0.75%wt.的山梨糖醇,0.003-0.015%wt.的氯化钠和0.03-0.15%wt.的防腐剂。在另一个实施方案中,其可以进一步包含0.006-0.018%wt.的聚维酮,.0003-0.006%wt.的山梨酸钾和/或乳酸钾0,0.0001-0.0003%wt.的香料和0.03-0.05%wt.的防腐剂,其中产品是喷雾剂。
要求保护的卫生产品和制品在皮肤或粘膜上使用时具有直接杀菌作用。这主要是由于增强了初次免疫屏障(primary immune barrier)。
在开发卫生喷雾产品时,我们考虑到必须灭活的微生物和病毒悬浮在潮湿微滴和尘埃颗粒中的事实。为了灭活它们,我们用含有微滴喷雾的气溶胶云来处理室内空气。喷雾微滴与微生物和病毒感染颗粒合并并对其进行消毒。
由于形成薄的保护性生物可降解薄膜,凝胶卫生产品提供了延长的杀生物剂效果。可以使用凝胶,特别是作为性交前的私密卫生产品。
在本发明的一个实施方案中,卫生产品可以是喷雾剂,并且它还包含2-5%wt.的海藻糖,0.04-1.5%wt.的防腐剂和0.3-1.5%wt.的PEG400。
在另一个实施方案中,产品可以进一步包含10%wt.的羧甲基纤维素,2%wt.的海藻酸钠和0.05%wt.的防腐剂,并且产品是凝胶。
使用现有技术中已知的设备,化学品和标准方法评估各种组分和物理和化学因素对储存过程中的活性和热稳定性的影响。热稳定组合物制剂的组分由现有技术已知并可商购。
本发明中使用的水应具有合适的纯化级别:净化的或蒸馏的,或用于注射或去离子的。
为了展现其生物活性,产品和制品需要具有更好的润湿性,处理表面上更均匀的分布,高度的分散性和高度的热稳定性以及缺乏组分的聚集性。这通过使用聚乙二醇醚PEG40,PEG4000,PEG400以及非离子洗涤剂Twin80来实现。
用于提供所需水平的微生物纯化的合适防腐剂包括选自苯甲酸,山梨酸和乳酸的盐或其任何组合的有机酸的盐。
皮肤护理产品可以包含不同的载体。增稠剂,例如羧甲基纤维素,聚维酮,海藻酸钠和果胶用于制备化妆品合适的凝胶载体。载体通常包含4-8%wt.的总组合物重量。
霜剂载体可以是亲水的或疏水的。值得注意的是,热稳定组合物不会引起皮肤刺激或无生命表面的腐蚀。
任选组分包括常规用于组合物中的量为组合物总重量的约0.001至约5%wt.的香料。甜味剂选自由以下组成的组:甘露醇,山梨糖醇,蔗糖,右旋糖和葡萄糖。
根据本发明的组合物的pH可以通过加入缓冲组分来调节:二磷酸钠和柠檬酸。三乙醇胺也用于pH调节。在实验中评估最佳pH值。人类重组干扰素γ和溶葡萄球菌酶在低于5.0和高于7.0的pH条件下失去其活性和储存稳定性。
不同要求保护的产品和制品(使用赋形剂的不同组合)的热稳定性以及在不同的温度条件下的测试显示,如果储存在高达+25℃的温度下3年,以及如果在+30℃储存至少2年,所述产品和制品保持其性质。热稳定组合物可以在很宽的温度范围内(0至+30℃)储存,并具有广谱的抗微生物和抗病毒活性。这对于不同用途和施用方法的制品和产品的多样化生产是有利的:用于外部使用,通过敷用(搽用)或喷雾施用,用于人类或动物以及用于表面处理。
由于热稳定组合物包含的组分,热稳定组合物具有广泛的应用范围。人重组干扰素γ和溶葡萄球菌酶是保护人体免受感染的天然因子。这提供了生物利用度,低过敏性,环境安全性和缺乏副作用。
本发明的产品具有多种应用,包括用于漱口剂,身体喷雾剂,防腐剂(antiсептики),擦拭物,обладающие,消毒剂,обеззараживающие凝胶剂,牙膏,霜剂和类似个人卫生制品的液体。热稳定组合物也可用于表面处理的卫生制剂。
根据本发明的热稳定组合物在制造具有消毒特性的卫生产品中是有效的,它们可以用于家庭(例如,用于固体表面的消毒,例如地板,桌子,家庭器皿,餐具和软材料,例如布料),个人和私密卫生(例如,霜剂,洗液,凝胶和卫生擦拭物),或者工业和医院,因为它们能够快速有效地消毒被细菌和病毒感染或污染的表面。
热稳定组合物可以包含在织物材料中,为卫生制品提供杀生物剂作用以擦拭例如,皮肤。
该制剂可用于制造医药制品(绷带,手套,面罩)。具体地说,热稳定组合物可用于制造医药产品如喷雾剂,凝胶剂,软膏剂,栓剂,冻干物和制备鼻内溶液。这些产品可用于治疗人类和动物
根据本发明的热稳定组合物和包含其的产品具有优点,因为它们无毒,不引起过敏并且没有副作用(例如刺激或干燥)。
因此,要求保护的一组发明形成单一的发明构想,其目的在于提供具有抗病毒和抗细菌活性的热稳定组合物,以及其在制造许多产品和制品中的用途:卫生和医药制品,卫生、化妆品和医药产品,牙膏和用于口腔护理的产品,织物调理剂和安全套润滑剂,其包含要求保护的热稳定组合物,具有高抗病毒和抗细菌活性。
根据实施例1和2获得的两个系列热稳定组合物用于测试不同储存温度下的抗病毒和抗细菌活性。冷冻干燥后,将每种热稳定组合物分成三等份,并放置在不同的热条件下储存:标准条件(+25℃),+30℃和+35℃。
在研究的第一个月每周对热稳定组合物进行取样以进行抗病毒和抗细菌活性的测试,并半年每月进行的测试。在进一步储存期间,取样在三个月内进行一次。
将包含Vero细胞和水泡性口炎病毒(VSV)的体外测试系统用于抗病毒活性研究。选择VSV剂量为TCD50(组织细胞毒性剂量)的10倍。通过将200mg第一和第二系列的热稳定组合物分别溶解在1ml注射用水中来制备样品。结果列于表1。
在研究热稳定组合物的抗细菌活性时使用葡萄球菌菌株的测试。将测试菌株细胞悬液浓度调节至1×105个细胞/ml。此后,制备10倍稀释液,使其达到1×102个细胞/ml的浓度。将1g各系列热稳定组合物溶于10ml注射用水中,将1ml所得溶液加入到1ml不同稀释度的细菌细胞悬浮液中。将混合物温育10分钟。结果通过分光光度计在600nm记录。数据列于表2。
以下冻干的混合物被特别制备作为比较例:具有500000IU活性的磷酸盐缓冲盐水(PBS)培养基中的重组人干扰素γ(比较例1);具有50U活性的在PBS培养基中的溶葡萄球菌酶(比较例2);具有500000IU活性的重组人干扰素γ和具有50U活性的溶葡萄球菌酶在PBS培养基(不含添加剂)中的混合物(比较例3)。
表1.重组人干扰素γ在比较例中和在热稳定组合物制剂中的稳定性测试
表2.溶葡萄球菌酶在比较例中和在热稳定组合物制剂中的稳定性试验
这些测试的结果表明:
1.制备的对比溶液的基线活性对应于或等于在标准条件下仅包含一种活性成分的比较例。
2.实施例是重组人干扰素γ和溶葡萄球菌酶的不含赋形剂的混合物,其展示的活性值低于预期。可以假设这种活性损失与组分的相互作用有关。包含重组人干扰素γ和溶葡萄球菌酶的纯混合物的实例在所有储存条件下在不到一个月内完全丧失活性。
3.仅包含人重组干扰素γ和任何缓冲液混合物的实例在室温下储存时失去高达70%的活性,并且在30℃和35℃储存时完全丧失其活性。
4.在储存一个月后,仅包含溶葡萄球菌酶的实例在室温下储存时失去了高达30%的活性,当储存在30℃时失去了高达90%的活性,并且当储存在更高温时完全失去活性。
5.实施例1和2的热稳定组合物在任何温度下储存的第一个月保持其蛋白质组分的完整基线活性。
6.热稳定组合物在+25℃和+30℃储存五年后保持其热稳定性。在35℃时,在储存期限结束时,两种组合物都失去了约15%的活性。
因此令人惊讶地发现,当在环境温度高达+25℃下储存5年时,热稳定组合物保持其性能,并且在+30℃下可以储存长达3年。
本发明通过以下可以由本领域普通技术人员再现的实施例进一步说明。下面的实施例是举例说明而不是限制。这些实施例公开了本发明的可能实施方案的不同方面。它们不应被视为限制要求保护的发明。
本发明的实施例
实施例1.获得具有抗病毒和抗细菌活性的热稳定组合物。
为了获得热稳定组合物,将重组人干扰素γ解冻,然后将溶葡萄球菌酶成分解冻。将500毫升水加入到搅拌容器中。将3g甲氧基聚乙二醇,1g海藻酸钠,12g磷酸二钠二水合物,11g柠檬酸,73.0g葡聚糖加入搅拌的容器中。搅拌混合物并测量pH(pH 5.0)。将具有50U/ml活性的100ml解冻的溶葡萄球菌酶添加到具有经溶解的组分的容器中,搅拌混合物。然后加入17ml具有3000000IU/ml活性的解冻干扰素γ组分。
用水使体积达到1L并将混合物搅拌15分钟,避免起泡。获得的溶液通过0.45um和0.2um过滤器过滤并无菌填充到中性玻璃小瓶中,采用的剂量是200ul,10ml。然后将这些剂量在-40℃冷冻并冻干36小时。小瓶用橡胶塞子和铝卷边气密地密封。
热稳定组合物是冻干的白色粉末。粉末是吸湿性的。1g稳定化组合物溶解于5ml水中的pH为5.0
表1和表2列出了抗病毒和抗细菌活性。在基于Vero细胞系的体外测试系统中,使用水泡性口炎病毒(VSV)作为测试病毒,研究了抗病毒活性。选择VSV剂量为TCD50(组织细胞毒性剂量)的10倍。通过将200mg热稳定组合物溶解在1ml注射用水中来制备样品。研究了热稳定组合物对测试葡萄球菌菌株的抗细菌活性。将测试菌株细胞悬液浓度调节至1×105个细胞/ml。此后,制备10倍稀释液,使其达到1×102细胞/ml的浓度。将1g热稳定组合物样品溶于10ml注射用水中,将1ml所得溶液加入到1ml不同稀释度的细菌细胞悬浮液中。将混合物温育10分钟。结果通过分光光度计在600nm波长记录。
获得的冻干物具有500000IU/g的干扰素γ活性,50U/g的溶葡萄球菌酶活性,并且包含以下组分(每1g最终热稳定组合物的量):
具有500000IU/g的活性的
冻干物在+25℃储存5年。在储存5年期间检查组合物的热稳定性。5年后,干扰素γ活性为基线的90%,溶葡萄球菌酶活性为基线的92%。
实施例2.获得具有抗病毒和抗细菌活性的热稳定组合物。
为了获得热稳定组合物,解冻重组人干扰素γ组分,然后将溶葡萄球菌酶组分解冻。向搅拌的容器中加入300ml水。将15g甲氧基聚乙二醇,2.5g海藻酸钠,25g磷酸二钠二水合物,3.5g柠檬酸,54g葡聚糖加入搅拌的容器中。pH为7.0。将具有50U/ml活性的400ml解冻的溶葡萄球菌酶添加到具有溶解组分的容器中,搅拌混合物。然后加入68ml具有3000000IU/ml活性的解冻干扰素γ组分。
“人重组干扰素γ”是蛋白质的水溶液,由用pGIF315质粒转化的SG 200-50大肠杆菌合成。
用水将体积加至1L,将混合物搅拌15分钟,避免起泡。将获得的溶液通过0.45um和0.2um过滤器过滤并无菌填充到中性玻璃小瓶中,采用的剂量为200ul,1ml,10ml。然后将溶液在-40℃冷冻并冻干。干燥时间为36小时。小瓶用橡胶塞子和铝卷边气密地密封。
热稳定组合物是冻干的白色粉末。粉末是吸湿性的。1g稳定化组合物在5ml水中的pH为7.0。
获得的冻干物具有γ2000000IU/g的干扰素活性,200U/g的溶葡萄球菌酶活性并且包含以下组分(每1g最终热稳定组合物的量):
具有2000000IU/g的活性的
冻干物在+25℃储存5年。在储存5年期间检查组合物的热稳定性。5年后,干扰素γ活性为基线的90%,溶葡萄球菌酶活性为基线的92%。
实施例3.获得具有抗病毒和抗细菌活性的热稳定组合物。
为了获得热稳定组合物,解冻重组人干扰素γ组分,然后将溶葡萄球菌酶组分解冻。向搅拌的容器中加入300ml水。向搅拌的容器中加入9g甲氧基聚乙二醇,1.45g海藻酸钠,16g磷酸二钠二水合物,8g柠檬酸,65.5g葡聚糖。该溶液的pH值为6.0。将具有50U/ml活性的200ml解冻的溶葡萄球菌酶添加到具有溶解组分的容器中,搅拌混合物。然后加入34ml具有3000000IU/ml活性的解冻干扰素γ组分。
“人重组干扰素γ”物质是蛋白质的水溶液,由用pGIF315质粒转化的SG200-50大肠杆菌合成。
用水将体积加至1L,将混合物搅拌15分钟,避免起泡。将获得的溶液通过0.45um和0.2um过滤器过滤并无菌填充至中性玻璃小瓶中,采用的剂量为1ml,10ml。然后将溶液在-40℃冷冻并冻干。干燥时间为36小时。小瓶用橡胶塞子和铝卷边气密地密封。
热稳定组合物是冻干的白色粉末。粉末是吸湿性的。1g稳定化组合物在5ml水中pH为6.0。
获得的冻干物具有1000000IU/g干扰素γ活性,100U/g溶葡萄球菌酶活性并包含下列组分(每1g最终热稳定组合物的量):
具有1000000IU/g的活性的
冻干物在+25℃储存5年。在储存5年期间检查组合物的热稳定性。5年后,干扰素γ活性为基线的90%,溶葡萄球菌酶活性为基线的92%。
实施例4.配制成水溶液的口腔护理产品
产品由根据实施例2获得的热稳定组合物制备,其中干扰素γ活性为2000000IU/g,溶葡萄球菌酶活性为200U/g。为了获得产品,将20mg小瓶的热稳定组合物冻干物溶解在200ml水中并搅拌直至完全溶解。产品为无色液体,具有pH7.0,具有200IU/ml干扰素γ活性和0.02U/ml溶葡萄球菌酶活性。
获得的溶液用作口腔和鼻咽的漱口剂。该产品无毒,不会引起副作用。
实施例5.配制成漱口剂的口腔护理产品
将300mg氯化钠,15g山梨糖醇和3g苯甲酸钠的称量量溶解在单独容器中,每个容器具有0.5L净化水,同时搅拌。将5L水倒入搅拌装置中,然后将全部溶解成分依次加入到容器中。将溶液搅拌10分钟。将1g实施例2中得到的热稳定组合物溶解在少量水中,然后将溶液逐渐倒入搅拌装置内容物中。5分钟后,搅拌器装置中的体积用水调至10.0升。рН是7.0。将该混合物搅拌5分钟。
产物通过过滤灭菌并以150ml剂量无菌填充到小瓶中。
产品是无色液体,具有可选的轻微的乳光。
活性:干扰素γ为200IU/ml,溶葡萄球菌酶为0.02U/ml。
该产品用于预防,也用于降低口腔内医疗程序和其他强烈程序后炎症和感染性并发症的风险。该产品无毒,不会引起副作用。
使用方法:用50-60毫升的产品漱口。不要用水冲洗,不要喝,持续30分钟。每天使用3-5次(必要时),但每天不少于3次。储存在室温下的产品贮存期限为至少3年。
用于漱口剂的产品具有200IU/ml的γ干扰素活性、和0.02U/ml的溶葡萄球菌酶活性,包含(每1ml):
实施例6.配制成漱口剂的口腔护理产品。
在搅拌下,将1.5g氯化钠,7.5g山梨糖醇,5g苯甲酸钠的称重量溶解在单独容器中,每个容器中具有0.5L水,同时搅拌。将5升水倒入搅拌装置中,然后将全部溶解组分依次加入容器中。将溶液和混合物搅拌10分钟。将1g实施例2中得到的热稳定组合物溶于少量水中,小心倒入搅拌装置中,避免起泡。5分钟后,搅拌器装置中的体积用水调至10.0L。рН为7.0。将该混合物搅拌5分钟。
产物通过过滤灭菌并以150ml剂量无菌填充到小瓶中。
产品是一种无色液体,具有可选的轻微的乳光。
活性:干扰素γ为100IU/ml,溶葡萄球菌酶为0.1U/ml。
该产品用于预防,也用于降低口腔医学和其他强烈程序(intensive procedure)后炎症和感染性并发症的风险。该产品无毒,不会引起副作用。
使用方法:用50-60ml的产品漱口。不要用水冲洗,并且不要喝,持续30分钟。每天使用3-5次(必要时),但一天不少于3次。贮存期限:室温保存时为至少3年。
漱口剂产品具有1000IU/ml的γ干扰素活性、和0.1U/ml的溶葡萄球菌酶活性,含有(每1ml):
实施例7.配制为喷雾剂的护理产品。
将600mg聚维酮,7.5g山梨糖醇,5g苯甲酸钠的称重量溶解在单独容器中,每个容器具有0.5L净化水,同时搅拌。将5L水倒入搅拌装置中,然后将全部溶解成分依次加入到容器中。然后加入0.3ml的60%乳酸钾溶液。将该混合物搅拌10分钟。将2g实施例3中获得的热稳定组合物溶解在少量水中并小心倒入搅拌装置中以避免起泡。рН是7.0。加入10mg胡椒薄荷油(peppermint oil)。用水使体积达到10.0L。10分钟后关掉搅拌器。
产品通过过滤灭菌并无菌填充到装有喷雾器的小瓶中用于喷雾制剂。
产品是一种低粘度无色液体,具有轻微的乳光和特有的似真(plausible)味道和口感。
活性:干扰素γ为200IU/ml,溶葡萄球菌酶为0.02U/ml。
该产品旨在用于卫生,预防和卫生口腔护理,也用于降低口腔医疗和其他强烈程序后炎症和感染性并发症的风险。该产品无毒,不会引起副作用。
使用方法:在问题部位冲洗口腔定向喷雾剂。不要用水冲洗,不要喝,持续30分钟。每天使用3-5次(必要时),但每天不少于3次,持续2-5周。
贮存期限:室温保存时为3年。
口腔喷雾剂具有200IU/ml干扰素γ活性、0.02U/ml溶葡萄球菌酶活性,包含(1ml):
实施例8.配制成喷雾剂的口腔护理产品
将600mg聚维酮,30mg山梨酸钾,5g苯甲酸钠的称重量溶解在单独容器中,每个容器具有0.5L净化水,采用磁力搅拌器进行搅拌。将5L水倒入搅拌装置中,然后将全部溶解成分依次加入到容器中。然后加入0.3ml的60%乳酸钾溶液。将该混合物搅拌10分钟。将3g实施例2中得到的热稳定组合物溶于少量水中,小心倒入搅拌装置中以避免发泡。pH为7.0。加入10mg胡椒薄荷油。用水使体积达到10.0L。10分钟后关掉搅拌器。
产品通过过滤灭菌并无菌填充到装有喷雾器的小瓶中用于喷雾制剂。
产品是一种低粘度无色液体,具有轻微的乳光和似真的(plausible)味道。
活性:干扰素γ为600IU/ml,溶葡萄球菌酶为0.06U/ml。
该产品旨在用于卫生,预防性和卫生口腔护理,并且还用于降低口腔内医学和其他强烈程序后的炎症和感染性并发症的风险。
使用方法:在问题部位冲洗口腔导向喷雾剂。不要用水冲洗,不要喝,持续30分钟。每天使用3-5次(必要时),但每天不少于3次,持续2-5周。
贮存期限:室温保存时为3年。
口腔喷雾剂具有600IU/ml干扰素γ活性和0.06U/ml溶葡萄球菌酶活性,包含(1ml):
实施例9.牙膏。
为了制备100g牙膏,称重50mg氟化钠,0.5g表面活性剂(tenside),1g木糖醇,0.5g碳酸氢钠和50mg苯甲酸钠。加入二氧化硅作为温和研磨剂以使牙膏的重量达到100g。将称重的物质混合,然后将50mg根据实施例1获得的稳定组合物加入到所得混合物的1/10中。搅拌后,加入剩余的9/10份。
将获得的糊状物填充到40ml铝制螺旋盖管中。
为了制备用于活性测试的样品,将1g糊状物称重并在5ml净化水中搅拌。通过纸过滤器过滤获得的混合物。通过0.22um过滤器过滤灭菌混合物。进一步的测试如实施例1所述进行。
干扰素γ的抗病毒活性为每1g牙膏200IU/g,溶葡萄球菌酶的抗微生物活性为每1g牙膏0.02U/g。
该牙膏被用作预防产品,用于牙龈和牙齿刷洗和用于在口腔医学和其他强烈程序之后降低炎症和感染性并发症的风险。按需使用。
该产品的贮存期限为3年。
实施例10.牙膏。
主要载体是化学中性的沉降白垩,含有10%脱水磷酸二钙;20mg氯化锶,0.5g甘油,50mg氟化钠,0.5g表面活性剂,1g木糖醇,0.5g碳酸氢钠,50mg苯甲酸钠被加入作为合适的赋形剂。将50mg根据实施例2获得的稳定化组合物加入到所得混合物的1/10。充分搅拌后,将剩余的混合物逐渐加入。
包含在1g牙膏中的干扰素γ的抗病毒活性为1000IU/g,溶葡萄球菌酶的活性为0.1U/g。
牙膏用作预防产品,用于牙龈和牙齿刷洗和用于降低口腔医学和其他强烈程序后炎症和感染性并发症的风险。任意使用。
该产品的贮存期限为3年。
实施例11.卫生制品。
棉材料被用作基础织物。将15mg热稳定组合物应用到每平方厘米织物上。将获得的样品水平放置并在正常条件下预干燥,然后用硬橡胶辊滚压。在室温下继续干燥24小时。
获得具有5000IU/cm2干扰素γ活性和0.5U/cm2溶葡萄球菌酶活性的卫生制品。
将制品样品切成大约4cm2和10cm2的多个块。将4cm2的块在无菌条件下置于葡萄球菌培养物的悬浮液中,其中每1ml培养物悬浮液有1×107个微生物细胞,在600nm具有光密度为1OU。
使用无菌镊子将制品样品在具有微生物悬浮液的试管中漂洗10分钟,然后根据实施例1进行测试。
测试结果与上述活性水平相当。
根据实施例1中的方法进行抗病毒活性测试,在从织物基质中洗涤活性成分之后,随后通过0.22um孔过滤器进行过滤/
卫生制品用于从皮肤表面去除生物或外部液体。该制品具有足够的吸湿能力,不仅可以从皮肤表面去除污染物,还可以消除微生物污染。该制品保留从皮肤表面收集的水分和污染物并消毒残留的介质。这允许使用通常用于家庭废物的更简单的利用方法。用过的制品不是二次污染的来源。
制品的贮存期限为3年。
实施例12.卫生制品。
使用实施例2的热稳定组合物制备卫生制品样品。使用包含60%棉和40%合成长丝(filament)的混纺织物(Blended fabric)。
织物用水润湿。热稳定组合物以每一个cm215mg的比率称重。将称量的量溶解在净化水中,采用温和混合,每100mg稳定的组合物配给1ml水。放置热稳定组合物溶液以溶胀30分钟,然后将其施用到织物上。它均匀地分布在织物的表面上并在室温下干燥24小时。
卫生制品干扰素γ的活性为20000IU/cm2,溶葡萄球菌酶的活性为2U/cm2。
按照实施例11制备用于活性对照的样品。
与实施例11相比,该方法提供的固化在表面和织物内的主要物质的量要高得多。干燥后,少于5%的材料未在织物上固化。
主要组分的活性分析表明,从表面洗出或释放的组分的活性计算为(counted to)基线的85%。测试结果与上述活性水平相当。
获得的卫生制品被用作擦拭物。
为了获得手套医药制品,获得的制品被剪裁和缝合。
在有风险的情况下,例如在A.R.V.I.或流感流行期间,使用“手套”医药制品以短期(最多2小时)保护手部皮肤免受微生物和/或病毒感染。用机体生物液体或环境湿气润湿手套织物后,激活保护机制。微生物出现在制品表面后立即达到抗微生物效果。当病毒与制剂的组分一起到达皮肤表面时实现抗病毒效果。该制品还形成机械屏障,防止皮肤表面直接暴露于微生物。
实施例13.卫生制品。
在要求保护的热稳定组合物的应用方法中使用以下技术:将织物用填充配制剂预先浸渍,然后除去过量的填充配制剂,随后在制品表面上应用热稳定组合物溶液。
预先制备在100ml水中含有5g羧甲基纤维素,0.05g海藻糖,1g海藻酸钠和0.1g苯甲酸钠的溶液。在室温下制备溶液,间歇混合30分钟直至载体完全溶胀。
获得的溶液应用在织物基质。20分钟后取出过量的液体。
将根据实施例12的热稳定组合物的溶液应用在半成品上,但是处理制品的两面(在该步骤之间将制品预先干燥)。
在应用热稳定组合物溶液后,将制品在空气流中干燥20分钟,使得残留含水量不超过7%wt.。
卫生制品中干扰素γ的活性为20000IU/g,溶葡萄球菌酶活性为2U/g。
包括使用填充配制剂的施用方法允许在具有织物或非织造材料基质的制品中有效利用热稳定混合物。同时该方法耗费人力并增加了制品的主要成本。
卫生制品旨在清除皮肤上的污染物和过多水分。热稳定组合物的活性成分分布在制品的表面制品上并且几乎不渗入基质材料中,因此该制品比实施例11和12的制品在常规使用(相对短时间擦拭)中更有效,因为更高量的组分被转移到经处理的表面上。因此,在使用制品后的一定时间内,在保持保护作用的表面上形成薄的保护膜。同时,该制品保留了实施例11和12的制品的特性,包括其贮存期限。
实施例14.卫生制品。
使用根据实施例12获得的卫生制品来制造医药面罩。
为了制造它们,将实施例12中得到的制品剪裁和缝合以形成医药面罩。
蛋白质活性成分在干燥状态下不显示其活性。然而,被制成医药面罩的制品与人体皮肤直接接触,因此在环境温度下被生物液体(汗液)润湿,它还被呼气中含有的水蒸汽滋润,所述水蒸汽在医药面罩的织物基质中凝结。
以下方法用于评估医药面罩的功效。通过精细分散器(fine disperser)模拟实施例12的制品外表面的空气接种(Airborne seeding)。将0.5ml微生物悬浮液(103个细胞/ml)独立地喷雾在12个制品中的每一个制品上。随后,用喷洒器将制品的内侧进一步加湿。按照实施例12进行进一步的测试。
试验表明,由于制品的杀生物剂作用,高剂量测试菌株的强制污染完全被制品阻滞。培养皿表面保持清洁,没有菌落生长,而测试样品(阳性对照)表现出预期的生长。阴性对照(研究室基线接种)没有显示出任何增长,这支持测试有效性。测试结果与上述活性水平相当。
常规医药面罩,包括多层面罩仅提供机械屏障,其阻滞可能含有危险病毒和微生物的尘粒和含水微滴。因此,常规医药面罩的使用时间通常限制在2小时以内,在严重污染的环境中使用时间较短。
如果使用根据本实施例的医药面罩,则外部颗粒的机械滞留与抗病毒和抗微生物作用相结合。这允许更长的使用时间,这取决于需要以及灰尘含量。面罩使用的时间越长,越多的组分转移到皮肤表面。组分在接触部位的皮肤表面上形成薄膜;这有助于制品的积极作用。
准备好的制品放置在单独的气密包装中,并在室温下储存3年。在这个储存期后,将这些制品进行对照测试。
试验表明,干扰素γ的抗病毒活性降低了7%,溶葡萄球菌酶的抗微生物活性降低了基线水平的4%。
实施例15.具有纸基质的卫生制品。
该实施例与实施例11的不同之处在于它基于低密度单层纤维素纸。
活性测试如实施例11中进行。将制品在气流中干燥,残留含水量为7%wt.。
干扰素γ的活性为5000IU/cm2,溶葡萄球菌酶的活性为0.5U/cm2。
通过以下方法测试了抗病毒活性。将从制品上切下的100cm2样品用松螺栓滚轧并放入具有10ml净化水的容器中。用镊子将样品搅拌15分钟,并将其从溶液中移出。通过“蓝带(Blue ribbon)”纸过滤器过滤所得溶液以除去从纸基质脱落的较大的颗粒,并通过0.22um过滤器过滤灭菌。按照实施例1进行进一步分析。
所获得的制品被用于制造干燥一次性手帕,一次性干擦拭物,纸巾。一次性干擦拭物和纸巾。测试结果与上述活性水平相当。
制品用于擦拭皮肤覆盖物(skin cover),可用于生活污水(domestic sewage)。
该产品的贮存期限为3年。
实施例16.卫生制品。
将实施例15中获得的制品用作包装在单独包装或100个物品包装中的薄纸(papertissue)。
制品的干扰素γ活性为20000IU/g,溶葡萄球菌酶活性为2U/g。
实施例17.医药制品(海绵)。
海绵制品通过应用(组合物)在挤出的纤维素基质而获得。材料是50x100cm多孔半硬板材。在应用热稳定组合物后切割板材。
得到的海绵样品是5×5cm,2-7mm厚的用于局部使用的无菌海绵,由硬纤维、亲水材料制成,并且包装在单独或5、10、20个或更多个物品的多物品包装中。药物制品的干扰素γ活性为5000IU/g,溶葡萄球菌酶活性为0.5U/g。
该制品用作治疗皮肤、特别是用于治疗具有葡萄球菌或疱疹病变的皮肤的杀生物剂产品。在轻度病变的情况下,制品可以单独使用,但也可以与局部用药物组合使用。该制品用绷带或胶布(adhesiveplaster)固定。
该制品具有良好的吸湿能力。在与皮肤病变接触的部位用水或生物液体润湿后,制品形成持久保护膜,其逐渐释放活性成分。这提供了延长的局部效果。测试结果与上述活性水平相当。
如果需要,可以很容易地将剩余的保护膜从皮肤上去除。制品不会引起局部反应或过敏。如果保存在干燥的地方,包装制品的贮存期限为3年。
实施例18.卫生制品(擦拭物)。
将实施例13中获得的卫生制品切成40×40cm的块。功效分析按以下方式修改:
在无菌表面上标记10×10平方厘米。在12个正方形中使用测试微生物的4个稀释液。此外,同一区域的额外六个正方形被标记。采用棉球施用稀释液,所述棉球附着于木棒,预先浸入细胞悬液中。让正方形干燥(直到没有潮湿的迹象可见)。
将擦拭物折叠两次,并使用1/4的擦拭物以不同稀释液擦拭正方形物,使得每个正方形只用折叠擦拭物的一部分处理一次。
正方形在擦拭后暴露10分钟,然后通过复制方法将剩余的微生物从正方形转移到培养皿中。
测试表面上额外的标记正方形也被测试微生物菌株污染,但这些正方形未被擦拭。使用额外的正方形来评估从测试表面到培养皿的微生物转移率。为了评估试验正方形的初始污染,用棉球将稀释液直接应用到培养皿中,所述棉球浸在试验菌株的液体培养物中。
已经发现,当在测试表面上使用时,擦拭物的抗微生物作用在所有测试中提供几乎100%的表面消毒。这是由于这样一个事实:从表面上机械地去除附着不良的微生物并将其捕获在擦拭物材料中,在所述擦拭物材料中微生物死亡;由于溶葡萄球菌酶作用,附着较好的微生物失去活力。使用过的擦拭物不会成为二次污染的来源,也不需要特殊的使用措施。测试结果与上述活性水平相当。
该产品的贮存期限为3年。
实施例19.卫生湿式制品。
棉布被用作基质织物。将实施例1中获得的热稳定组合物以每平方厘米织物200mg稳定组合物的施用率应用到织物上。1.将获得的材料水平放置并在环境条件下预干燥,然后用硬橡胶辊滚压。在室温下24小时内完成干燥。
卫生制品具有4000IU/cm2的干扰素γ活性和0.4U/cm2的溶葡萄球菌酶活性。
当制剂的剩余含水量为15%wt时,停止干燥。测试结果与上述活性水平相当。
制品的贮存期限为3年。
实施例20.卫生湿式制品。
包含60%棉和40%合成长丝的混纺织物被用作基质织物。3.2g在实施例1中获得的热稳定组合物用在制品制造中。填充配制剂包含以下赋形剂:20g羧甲基纤维素,10g海藻酸钠和0.5g苯甲酸钠。赋形剂溶于100ml水中。在室温下制备溶液,采用间歇混合,持续30分钟,直至填充配制剂完全溶胀,导致凝胶块。
为了保持获得的块的流动性,它在50℃的水浴中制备。如实施例13那样将该填充配制剂应用到混纺织物上,但是应用是通过在大约40℃下用橡胶辊进行的。将获得的材料挤压并部分干燥至20%wt.含水量。
γ干扰素的活性为16000IU/cm2,溶葡萄球菌酶的活性为1.6U/cm2。
制品用于单独或与固定材料一起局部使用,所述固定材料例如医用绷带或其他合适的皮肤附着产品。该制品在皮肤表面形成稳定的生物安全膜。与使用该产品进行擦拭相比,这导致更显著的消毒效果。测试结果与上述活性水平相当。如果存放在气密包装中,则制品的贮存期限为3年。
实施例21.一次性吸湿制品。
将实施例11的卫生制品切成20×20cm的片;棉被添加并折叠使得边缘位于制品内。该制品在使用过程中不展开。
其中棉与制品的重量比为5:1。
该制品用于局部应用。
该产品的贮存期限为3年。
该制品用于去除大量的天然和生物液体,特别是用于去除渗出物。
实施例22.一次性吸湿制品(填塞物(棉塞))。
经过预处理以获得更高纤维密度的医用吸湿棉被用作吸湿填充剂。5g棉被机械处理以制成填塞物(棉塞),所述棉被用来制备制品。将棉质填塞物(棉塞)放入实施例11中获得的材料中,其中四层材料紧紧卷绕在卫生填塞物(棉塞)上。材料的边缘在制品内部弯曲并用线固定以防止自发打开。其中棉与制品的重量比为10:3。
实施例23.一次性卫生制品(卫生巾)。
一次性卫生制品如实施例22中制造,不同之处在于,棉质填塞物(棉塞)形成为具有1cm厚度的4×6cm长方形。将实施例12的卫生制品以允许形成舒适卫生制品(“翅膀”)的方式切割,然后将棉填塞物(棉塞)放入经切割的片中,边缘弯曲并机械缝合。在该实施例的修改中,边缘用胶粘附。其中棉与制品的重量比为9:2。
实施例24.一次性卫生制品(卫生护垫(内裤衬里))。
除了棉填充剂用香料预处理之外,如实施例22制造一次性卫生制品。使用0.5cm厚的吸湿填充剂。在放入实施例12的经切割的材料中之前,在棉吸湿填塞物(棉塞)的两侧放置半合成、半不可穿透的非织造材料。非织造材料防止保留在填塞物(棉塞)内的水分排出。其中棉与制品的重量比为5:2。
制品被放置在PE外包装(overwrap)上,每包10个物品。
通过调整吸湿层的厚度可以使制品适应不同的使用条件。添加硅胶和具有粘合剂层的非织造材料以将制品附着到布料上可能有益于制品的消费性能。
实施例25.皮肤护理产品。
为了制造要求保护的产品,制备化妆品合适的基质,其包含以下组分(%wt.):
所要求保护的产品通过将100g获得的化妆品合适的基质与50mg热稳定组合物混合来制备,所述组合物具有1000000ME/g的干扰素γ活性和100U/g的溶葡萄球菌酶活性,如实施例3中制备。
将作为面罩的最终产品填充在合适的容器(例如管)中,密封并标记。
获得的产品具有500IU/g的干扰素γ活性,和0.05U/g的溶葡萄球菌酶活性。
该产品的贮存期限为3年。
实施例26.皮肤护理产品。
由热稳定组合物制备,所述组合物具有500000IU/g的干扰素γ活性和50U/g的溶葡萄球菌酶活性,如实施例1中获得。
1克产品包含:
该产品具有2000IU/g的人重组干扰素γ活性和0.2U/g的溶葡萄球菌酶活性。
配制成霜剂的产品可用于在炎症、脓肿(化脓)皮肤或疖病的情况下的卫生、预防和恢复皮肤护理。该产品不会引起副作用,不是有毒的,具有杀菌作用,并且对皮肤质地(纹理)有益。
该产品的贮存期限为3年。
实施例27.皮肤护理产品。
实施例1的热稳定组合物用于制造包含500000IU/g干扰素γ和50U/g溶葡萄球菌酶的凝胶产品。使用以下组分制备连枷制剂(flailing formulation):将20g羧甲基纤维素,10g海藻酸钠和0.05g苯甲酸钠溶于100ml水中。在室温下制备溶液,采用间歇混合,持续30分钟直至载体完全溶胀。然后将热稳定组合物以每1g凝胶1mg组合物的比例加入到凝胶中。所得到的材料是致密的凝胶。
产品具有500IU/g的重组人干扰素γ活性和0.05U/g的溶葡萄球菌酶活性。
该化妆品合适的凝胶基质在经处理的皮肤表面上形成薄的可生物降解的薄膜,其在整个接触期间逐渐释放活性成分。有利于使用所述组分的另一个因素是由于其良好的可生物降解性,它们表现出止血,吸附和其他治疗性质。如果凝胶用作皮肤表面的预防和卫生处理产品,这是特别有益的。
该产品还可以用于卫生、预防和治疗处理具有炎症、脓肿(化脓)、疖病或其他细菌感染表现的迹象的人体和动物皮肤。
该产品对人类和动物是安全的。
按照实施例1评估获得的产品的功效。测试结果与上述活性水平相当。
将获得的凝胶采用10、25和50g剂量填充到小瓶中。凝胶的贮存期限为3年。
实施例28.皮肤护理产品。
为了获得合适的胶冻剂化妆品基质,称重3g明胶,2g琼脂,1g黄蓍胶,2g淀粉。将干物质加入预先制备的含有30ml甘油和50ml净化水的水和甘油混合物中,并在连续搅拌下混合。随后,将0.1g剂量的实施例3中获得的热稳定组合物加入到制备的合适的基质的1/10中并搅拌。然后将其余的水/甘油混合物加入并再次搅拌。得到100ml胶冻剂。
所获得的胶冻剂以25g剂量装入罐中。
产品具有1000IU/g重组人干扰素γ活性和0.1U/g的溶葡萄球菌酶活性。
获得的组合物可以用于美容目的,用于治疗具有轻度炎症部位、痤疮和其他皮肤覆盖物(в косметологических целях for обработки of skin coverс незначительными воспалительными очагами,угревой сыпью)和其他皮肤缺陷的皮肤。
该产品的贮存期限为3年。
实施例29.皮肤护理产品。
为了获得合适的胶冻剂化妆品基质,称量包含30份甘油和50份净化水的水/甘油混合物,2g PEG 40,3g明胶,5g羧甲基纤维素。将干物质加入预先制备的溶液中,同时不断搅拌。随后,加入0.3g剂量的实施例3中获得的热稳定组合物。
所获得的化妆品胶冻剂被装入25g罐中。
该产品具有1500IU/g重组人干扰素γ活性和0.15U/g溶葡萄球菌酶活性。
该产品的贮存期限为3年。
实施例30.皮肤护理产品。
为了获得用于化妆品面罩制剂的合适的胶冻剂化妆品基质,将下列物质的量溶于100ml水中:3g卡波普ultrez-21(carbopol ultrez-21),5g山梨糖醇,5g甘露糖醇,5g化妆品泡腾醇(lavitol)5g,2g沙棘籽油(sea buckthorn seed oil)。实施例将0.1g实施例2中获得的热稳定组合物加入到所得制剂中。所得制剂包装在20克单独包装中
产品具有2000IU/g的重组人干扰素γ活性和0.2U/g的溶葡萄球菌酶活性。
产品的贮存期限是几年。
获得的制品是用于面部皮肤15-60分钟的应用。该制品有效软化面部皮肤。它增强基于细胞的抗病毒免疫力,杀死微生物并清洁皮肤毛孔。它也有软化作用。
实施例31.卫生喷雾制品。
称量量为200g的海藻糖、4g的山梨酸钾、30g的PEG400溶解在分开的容器中,每个容器中具有0.5L水,同时通过磁力搅拌器进行搅拌。将5L水倒入反应器中,然后将所有溶解的组分依次加入到容器中。将溶液搅拌至少10分钟;将实施例2中得到的10g热稳定组合物溶解在少量水中,并将该溶液小心地加入反应器装置内容物中,避免起泡。加入5mg柠檬油。用水使反应器中的混合物的体积达到10.0L。10分钟后停止搅拌器。
通过过滤对产品进行灭菌,并无菌填充入装有喷雾器的填充装置中以用作喷雾剂。
当需要特殊的纯度和额外的保护时,产品通过气溶胶喷雾产品在细菌病原体接种高风险的表面上以及在皮肤表面上来使用。贮存期限:室温保存时为至少3年。
获得的喷雾剂用于强化卫生,预防和治疗护理具有炎症,脓肿(化脓),疖病或其他细菌感染表现的动物皮肤。它通过在气溶胶喷雾产品在动物皮肤表面上来使用。根据需要使用,但至少每天2次,持续2-3周。
该产品还可以用于强烈的卫生和预防性布料护理,以减少感染和发展各种炎症和传染病的风险。使用方法:将产品喷雾在布料上。
产品具有500IU/ml的干扰素γ活性和0.05U/ml的溶葡萄球菌酶活性。1ml产品包含:
实施例32.卫生喷雾产品。
在通过磁力搅拌器进行搅拌的同时,将500g海藻糖,150g山梨酸钾,150g PEG400的称重量溶解在单独容器中,每个容器具有0.5L水。将5L水倒入反应器中,然后将所有溶解的组分依次加入到容器中。将溶液搅拌至少10分钟。pH是7.0。将实施例2中得到的50g热稳定组合物溶于少量水中,并将该溶液小心地加入到反应器装置中,避免起泡。加入5mg胡椒薄荷油。用水使反应器中的体积达到10.0L。搅拌器在10分钟后停止。
通过过滤对产品进行灭菌,并无菌填充至装有喷雾器的填充装置中用作喷雾剂。
当需要特殊的纯度和额外的保护时,产品通过气溶胶喷雾产品在具有细菌病原体接种高风险的表面上以及在皮肤表面上来使用。贮存期限:室温保存时为至少3年。
1ml具有100000IU/ml干扰素γ活性和10U/ml活性的产物包含:
实施例33.用于表面处理的卫生产品。
在制品制造中使用包含500000IU干扰素γ和50U溶葡萄球菌酶的实施例1中获得的热稳定组合物。为了获得填充配制剂,将10g羧甲基纤维素,2g海藻酸钠和0.05g苯甲酸钠溶于100ml水中。在室温下制备溶液,采用间歇混合,持续30分钟直至填充配制剂完全溶胀,导致凝胶块。
获得的凝胶填充在10、25和50g小瓶中。凝胶的贮存期限为3年。
如实施例13中所公开的,测试获得的凝胶。发现卫生产品的基线活性为0.05U/ml。
为了控制抗病毒活性,使用实施例1中描述的方法分析了4个0.1ml的制品样品。发现基线活性为500IU/ml。
在正常条件下储存3年后的最终抗病毒活性与实施例1-4中的测试结果相当。
该产品具有足够的流动性并且在干燥之后形成薄且相对较强的聚合物膜,其提供活性成分的延长释放。如果需要,可以很容易地用水从表面上去除薄膜。
实施例34.织物调理剂。
使用根据实施例3制备的具有1000000IU/g干扰素γ活性和100U/g溶葡萄球菌酶活性的热稳定组合物制备织物调理剂。
使用以下组分(每1ml产品)
提供更好分散性的液体制剂是优选的。它可以采用给药装置、例如喷雾器进行递送。
产品的干扰素γ活性为10000IU/ml,溶葡萄球菌酶活性为1U/ml。
本发明的织物调理剂用于不存在离子型洗涤剂产品情况下的漂洗。为了使用,织物调理剂在水溶液中稀释。当皮肤感染葡萄球菌时,用调理剂处理的布料显示其特性。
该产品的贮存期限为3年。
实施例35.织物调理剂。
本发明的织物调理剂用于在不存在离子型洗涤剂产品的情况下漂洗织物。为了使用,织物调理剂在水溶液中稀释
使用以下组分(每1ml产品):
产品具有2000IU/g干扰素γ活性和0.2U/ml的溶葡萄球菌酶活性。
实施例36.避孕套润滑剂。
基于具有500000IU/g干扰素γ活性和50U/g溶葡萄球菌酶活性的热稳定组合物的制剂,所述组合物如实施例1中制备。
制备组分的溶液。将赋形剂加入到包含聚乙二醇400和聚氧化乙烯4000的混合物的亲水性基质中。通过高压灭菌将混合物灭菌。加入热稳定组合物并搅拌混合物。最终制剂填充在合适的容器(例如管)中,密封并标记。
以下列比例(每1克产品)取成分:
产品具有5IU/g的干扰素γ活性和0.0005U/g的溶葡萄球菌酶活性。
建议产品用于预防葡萄球菌感染和性传播疾病。
实施例37.避孕套润滑剂。
使用具有1000000IU/g干扰素γ活性和100U/g溶葡萄球菌酶活性的根据实施例2制备的热稳定组合物制备制剂
混合的组分通过高压灭菌来灭菌。加入热稳定组合物并搅拌混合物。最终制剂填充在合适的容器(例如管)中,密封并标记。
以下列比例(每1g产品)取成分:
产品具有50IU/g的干扰素γ活性和0.005U/g的溶葡萄球菌酶活性。
该产品的贮存期限为3年。
该产品被推荐用于预防性传播疾病。
实施例38.用于治疗皮肤感染的软膏剂药物产品。
使用具有2000000IU/g干扰素γ活性和100U/g溶葡萄球菌酶活性的根据实施例2制备的热稳定组合物制备制剂
配方(每1g产品):
该产品具有20000IU/g重组人干扰素γ活性和2U/g的溶葡萄球菌酶活性。
该产品可用于在炎症、脓肿(化脓)皮肤或疖病的情况下的皮肤护理。该产品不会引起副作用,并且没有毒性
该产品的贮存期限为3年。
实施例39.用于治疗皮肤感染的凝胶医药产品。
凝胶医药产品用于治疗炎症、脓肿(化脓)皮肤或疖病和其他皮肤表现的细菌感染。
使用包含500000IU/g干扰素γ和50U/g溶葡萄球菌酶的实施例1的热稳定组合物来制备凝胶。填充配制剂包含以下赋形剂:20g羧甲基纤维素,10g海藻酸钠和0.05g苯甲酸钠。赋形剂溶于100ml水中。以每1g凝胶10mg的比例添加耐热性组合物。在室温下制备溶液,采用间歇混合,持续30分钟,直至填充配制剂完全溶胀。获得的凝胶填充在10、25和50g容器中。
该产品具有5000IU/g重组人干扰素γ活性和0.5U/g的溶葡萄球菌酶活性/
使用方法:使用剂量单位,在刮刀(spatula)或棉填塞物(棉塞)上压出凝胶。均匀地将凝胶分散在问题皮肤区域。根据需要使用,但至少每天2次,持续2-3周。
凝胶的贮存期限为3年。
实施例40.用于治疗皮肤感染的喷雾剂药物产品
将200g海藻糖,4g山梨酸钾,30g PEG400溶于反应器中的5L水中并搅拌至少10分钟。рН是6.0。用三乙醇胺调节pH值。将2.5g实施例2的热稳定组合物溶解在小体积的水中并小心加入反应器内容物中以避免起泡。然后用水使体积达到10.0L。10分钟后关掉反应器搅拌器。
产品通过过滤灭菌并无菌填充到装有喷雾器的小瓶中用于喷雾制剂。贮存期限:室温保存时为至少3年。
所获得的喷雾用于治疗表现出炎症,脓肿(化脓),疖病或其他细菌感染表现的皮肤。根据需要使用,但至少每天2次,持续2-3周。
产品具有500IU/ml的干扰素γ活性和0.05U/ml的溶葡萄球菌酶活性。1ml产品包含:
实施例41制备用于制造鼻内溶液的冻干药物
将500毫升水加入到搅拌容器中。向搅拌的容器中加入2.19g磷酸二钠十二水合物,0.6g磷酸钠二水合物,12g聚葡萄糖(polyglucin)和1g海藻糖。搅拌混合物,测量pH(pH为7.0)。将10g实施例2的组合物加入到溶解的组分中并搅拌混合物
用水使体积达到1L,并将混合物搅拌15分钟,避免起泡。获得的溶液通过0.45um和0.2um过滤器过滤并以1ml剂量无菌填充到中性玻璃瓶中。然后将溶液在-40℃冷冻并冻干36小时。小瓶用橡胶塞子和铝卷边气密地密封。
该制剂是冻干的白色粉末。粉末是吸湿性的。1克粉末(t)在5毫升水中的溶液pH为7.0。
获得的冻干物的γ干扰素活性为2U/小瓶,溶葡萄球菌酶活性为20000IU/小瓶。该产品包含以下组分:
冻干物在+25℃储存5年。储存稳定性在5年内进行了检查。5年后,溶葡萄球菌酶活性为基线的92%。
实施例42.鼻内喷雾药物产品的制造。
将500ml水加入到搅拌容器中。加入1.35g磷酸二钠十二水合物,0.98g磷酸钠二水合物,30的PEG 400,30mg氯化钠,1.5g山梨糖醇,0.3g苯甲酸钠和20g甘油。搅拌混合物,测量pH(pH 6.6)。将50g实施例2的组合物溶于少量水中,小心加入到溶解的组分中,避免起泡。5分钟后,用水使体积达到1.0L。搅拌5分钟。
通过过滤灭菌产物,并以5ml、50ml的剂量无菌填充到装有喷雾器的小瓶中用作喷雾制剂。
该产品为无色液体,具有可选的轻微的乳光。
活性:干扰素γ为100000IU/ml,溶葡萄球菌酶为10U/ml。
该产品无毒,不会引起副作用。
根据需要使用,但每天至少3次。
具有100000IU/ml干扰素γ活性和10U/ml溶葡萄球菌酶活性的鼻内给药的产品具有以下配方(每1ml):
保存在室温下的贮存期限至少为3年。
实施例43.栓剂医药产品的制造。
将3g TWIN 80和15.5g聚氧化乙烯400加入均化器并搅拌至均匀状态;然后加入0.01g Na2EDTA并搅拌至完全溶解,加入0.5g硫酸锌一水合物并充分均化。将1g实施例2中获得的热稳定组合物分多个小部分加入到匀浆中,并将匀浆加热至48-50℃。在搅拌下加入0.2ml净化水以获得均匀的悬浮液。将所述物质充分混合并在连续搅拌下逐渐加入到130g熔化的聚氧化乙烯1500中。然后所述物质被彻底混合,并迅速填充入泡罩包装-5(blisterpack-5)。得到100个1.5g栓剂,每个栓剂包含20000IU干扰素γ和2U溶葡萄球菌酶。
实施例44.栓剂医药产品的制造。
制备150g该混合物并将其加入到丁基羟基甲苯和二甲基亚砜稳定剂和TWIN 80中。将匀浆加入8:1比率的糖食脂肪(confectionaryfat)和石蜡的熔融混合物(亲脂性基质)中,然后加入0.5g实施例3中获得的热稳定组合物。将混合物倒入栓剂模具中,冷却并包装。以下列量(每1g混合物)取成分:
获得100个1.5g栓剂,每个栓剂包含5000IU干扰素γ和0.5U溶葡萄球菌酶。
Claims (45)
1.具有抗病毒和抗细菌活性的热稳定组合物,其中所述组合物是冻干物,其中1g组合物包含:
2.根据权利要求1所述的热稳定组合物,其中所述冻干物在5至7的pH下从溶液获得。
3.根据权利要求1所述的热稳定组合物,其中人重组干扰素γ获自用pGIF315质粒转化的大肠杆菌生产菌株。
4.根据权利要求1所述的热稳定组合物,其中葡聚糖具有60000至70000的分子量或其混合物。
5.根据权利要求1所述的热稳定组合物,其中甲氧基聚乙二醇的分子量为2000-5000或其混合物。
6.根据权利要求1所述的热稳定组合物,其中溶葡萄球菌酶是重组溶葡萄球菌酶。
7.口腔护理产品,其为根据权利要求1至6中任一项所述的热稳定组合物的水溶液。
8.根据权利要求7所述的口腔护理产品,其中所述水溶液中的人重组干扰素γ活性等于200-1000IU/ml,溶葡萄球菌酶的活性等于0.02-0.1U/ml。
9.根据权利要求8所述的口腔护理产品,其中所述产品还包含山梨糖醇,氯化钠和防腐剂。
10.根据权利要求8所述的口腔护理产品,其中所述产品还包含聚维酮,山梨酸钾和/或乳酸钾,香料和防腐剂。
11.根据权利要求10所述的口腔护理产品,其中所述口腔护理产品是喷雾剂。
12.牙膏,其包含根据权利要求1-6中任一项所述的热稳定组合物和适用于牙膏制剂的填充剂,其中牙膏中活性重组人干扰素γ活性等于200-1000IU/g,溶葡萄球菌酶活性等于0.02-0.1U/g,并且其中组分的重量比为:
热稳定组合物 0.01-0.2%wt.
合适的填充剂 足量。
13.根据权利要求12所述的牙膏,其中所述牙膏还包含维生素和/或抗真菌物质或其混合物。
14.包含织物基质和根据权利要求1-6中任一项所述的热稳定组合物的卫生制品,其中所述制品中重组人干扰素γ的活性等于5000-20000IU/cm2,并且所述制品中溶葡萄球菌酶的活性等于0.5-2U/cm2,并且其中组分的重量比为:
热稳定组合物 0.25-4%wt.
织物基质 足量。
15.根据权利要求14所述的卫生制品,其中所述制品还包含羧甲基纤维素,海藻酸钠,海藻糖,防腐剂,并且其中所述组分在与根据权利要求1至6中任一项所述的热稳定组合物混合之前溶解于水中,并且其中获得的水溶液用于浸渍织物基质,随后干燥至最终含水量为1-7%wt,其中最终制品包含以下组分(%wt.):
16.根据权利要求14所述的卫生制品,其中将根据权利要求1-6中任一项所述的热稳定组合物施用在所述织物基质上。
17.根据权利要求14所述的卫生制品,其中所述织物基质包含棉和/或纤维素,和/或粘胶,和/或合成材料或其混合物。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的卫生制品,其中所述制品优选为以下制品中的一种:擦拭物,面罩,纸巾,手帕。
19.根据权利要求18所述的卫生制品,其中所述制品包装在单独的气密包装或多物品气密包装中。
20.卫生湿式制品,其包含浸渍有根据权利要求1至6中任一项所述的热稳定组合物的织物基质,所述组合物溶解于包含羧甲基纤维素,海藻酸钠和防腐剂的水溶液中,并干燥至最终含水量为10-20%wt.,其中最终制品中重组人干扰素γ的活性等于4000-16000IU/cm2,并且其中最终制品中溶葡萄球菌酶的活性等于0.4-1.6U/cm2,并且其中最终制品包含以下组分(%wt.):
21.根据权利要求20所述的卫生湿式制品,其中所述湿式制品还包含甘油,和/或巯基乙醇,和/或抗真菌剂,和/或维生素,和/或着色剂,和/或香料或其混合物,以及其中吸湿材料由棉,和/或粘胶,和/或合成材料或其混合物组成。
22.根据权利要求20-21中任一项所述的卫生湿式制品,其中所述湿式制品优选选自包括以下制品的组:擦拭物,湿式卫生纸,卫生填塞物(棉塞),并且其中制品包装在单独气密包装或多物品气密包装中。
23.包含支持物和根据权利要求14至19中任一项所述的卫生制品的一次性吸湿制品,其中所述支持物:制品重量比为(5-10):(1-5)。
24.根据权利要求23所述的一次性吸湿制品,其中所述吸湿制品优选为以下制品之一:填塞物(棉塞),卫生巾,卫生护垫(内裤衬里)。
25.根据权利要求24所述的一次性吸湿制品,其中该制品包装在单独的气密包装或多物品气密包装中。
26.皮肤护理产品,所述皮肤护理产品包含合适载体和根据权利要求1至6中任一项所述的热稳定组合物,其中所述产品具有等于500-2000IU/g的重组人干扰素γ活性和等于0.05-0.2U/g的溶葡萄球菌酶活性,并且其中最终产品具有以下重量比的组分(%wt.):
热稳定组合物 0.025-0.4
化妆品合适的载体 足量。
27.根据权利要求26所述的皮肤护理产品,其中所述化妆品合适的载体为凝胶载体,或油性载体,或水性载体,或粉末载体,并且其中所述产品优选选自由以下组成的组:霜剂,凝胶,胶冻剂,扑粉,粉剂,洗液,喷雾剂和面罩。
28.根据权利要求27所述的皮肤护理产品,其中所述粉末载体是滑石粉和/或气相二氧化硅
29.根据权利要求26所述的皮肤护理产品,其中所述产品还包含鲸蜡,和/或维生素,和/或矿物盐,和/或抗真菌剂或其混合物。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的皮肤护理产品,其中所述产品是兽医产品。
31.卫生产品,其包含合适的液体载体和根据权利要求1-6中任一项所述的热稳定组合物,其中所述产品具有等于500-100000IU/ml的重组人干扰素γ的活性,以及等于0.05-10U/ml的溶葡萄球菌酶活性,并且其中最终产品具有以下重量比的组分(%wt.):
热稳定组合物 0.025-20
合适的液体载体 足量。
32.根据权利要求31所述的卫生产品,其中所述卫生产品是喷雾剂,并且其中所述卫生产品还包含海藻糖,防腐剂和PEG400和/或三乙醇胺,并且其中用三乙醇胺将产品的pH调节至6.0-8.0。
33.根据权利要求31所述的卫生产品,其中所述产品为凝胶,并且其中所述产品还包含羧甲基纤维素,海藻酸钠,防腐剂,海藻糖和PEG400,其中产品的pH用三乙醇胺调节至6.0-8.0。
34.根据权利要求31-33中任一项所述的卫生产品,其中所述产品是用于表面处理的产品。
35.根据权利要求32所述的卫生产品,其中所述产品是用于布料处理的产品。
36.织物调理剂,其包含合适的液体载体和根据权利要求1至6中任一项所述的热稳定组合物,其中所述调理剂具有等于2000-10000IU/ml的重组人干扰素γ的活性和等于0.2-1U/ml的溶葡萄球菌酶的活性,并且其中所述调理剂具有以下重量比的组分(%wt.):
热稳定组合物 0.1-2
合适的液体载体 足量。
37.避孕套润滑剂,其包含根据权利要求1-6中任一项所述的热稳定组合物和药学上合适的目标添加剂,其中所述润滑剂具有等于5-50IU/g的重组人干扰素γ的活性和等于0.0005-0.005U/g的溶葡萄球菌酶的活性,并且其中所述润滑剂具有以下重量比的组分(%wt.):
热稳定组合物 0.00025-0.01
药学上可接受的
目标添加剂 足量。
38.根据权利要求37所述的避孕套润滑剂,其中还包含维生素和/或抗真菌剂。
39.药物产品,其包含药学上合适的载体和根据权利要求1至6中任一项所述的热稳定组合物,其中所述产品具有等于5000-100000IU/g的重组人干扰素γ的活性和等于0.5-10U/g的溶葡萄球菌酶的活性,并且其中所述产品具有以下重量比的组分(%wt.):
热稳定组合物 0.25-20
药学上合适的载体 足量。
40.根据权利要求39所述的药物产品,其中所述药物产品为栓剂,喷雾剂,软膏剂,凝胶剂或冻干物。
41.医药制品,其包含织物基质和根据权利要求1至6中任一项所述的热稳定组合物,其中所述制品具有等于5000-20000IU/cm2的重组人干扰素γ的活性和等于0.5-2U/cm2的溶葡萄球菌酶的活性,并且其中产品具有以下重量比的组分(%wt.):
热稳定组合物 0.25-4
织物基质 足量。
42.根据权利要求41所述的医药制品,其中所述制品还包含以下组分:羧甲基纤维素,海藻酸钠,海藻糖和防腐剂,并且其中所述组分在与根据权利要求1-6中任一项所述的热稳定组合物混合之前溶解在水中,并且其中获得的水溶液用于浸渍织物基质,并且其中将织物基质进一步干燥至最终含水量为1-7%wt.,并且其中最终产品具有以下重量比的组分(%wt.):
43.根据权利要求41所述的医药制品,其中根据权利要求1-6中任一项所述的热稳定组合物被应用到所述织物基质上。
44.根据权利要求41所述的医药制品,其中所述织物基质包括棉,和/或纤维素,和/或粘胶,和/或合成材料或其混合物,并且其中所述制品优选是以下制品之一:面罩,绷带,一次性手套,局部用海绵。
45.根据权利要求44所述的医药制品,其中所述制品包装在单独的气密包装或多物品气密包装中。
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