CN109701464A

CN109701464A - 基于乳液溶剂-超声喷雾法制备聚乳酸复合微球的方法

Info

Publication number: CN109701464A
Application number: CN201910103460.XA
Authority: CN
Inventors: 韩颖超; 曾彬; 戴红莲
Original assignee: Wuhan University of Technology WUT
Current assignee: Wuhan University of Technology WUT
Priority date: 2019-02-01
Filing date: 2019-02-01
Publication date: 2019-05-03

Abstract

本发明涉及一种基于乳液溶剂‑超声喷雾法制备聚乳酸复合微球的方法，该方法在现有乳液溶剂挥发法的基础上结合超声喷雾技术，利用超声空化效应把乳液转化成微雾状乳液滴，不仅增加了乳液的比表面积，加速了溶剂的挥发和微球的固化，而且缩短了制备周期，改变喷雾时间和流量可以灵活调控微球尺寸及粒径分布。在聚乳酸微球制备过程中还可以加入纳米羟基磷灰石等进行复合，所得微球在药物释放载体、组织工程支架等生物医用领域具有十分广阔的应用前景。

Description

基于乳液溶剂-超声喷雾法制备聚乳酸复合微球的方法

技术领域

本发明涉及复合材料技术领域，具体涉及一种基于乳液溶剂-超声喷雾法制备聚乳酸复合微球的方法。

背景技术

聚乳酸(PLA)是一种具有良好生物相容性、可生物降解的聚酯类材料，其可单独使用或与无机磷酸钙材料复合使用。聚乳酸在生物医学领域展现出良好的应用前景，比如利用PLA材料制成的可降解骨钉、组织工程支架、药物释放载体等。微球是聚乳酸作为药物释放载体的一种常见应用方式，在聚乳酸微球中复合纳米羟基磷灰石又可以赋予聚乳酸微球良好的生物活性、骨传导性，改善聚乳酸微球的吸附性能。

聚乳酸微球的制备方法主要包括乳液溶剂挥发法、喷雾干燥法、超临界流体技术等。喷雾干燥法虽然干燥迅速，产品质量较好，但对废气加回收微粒的分离装置要求较高，当干燥粒径较小的产品时，废气中夹带较多的微小颗粒，必须选用高效的分离装置，导致结构比较复杂，费用较高；超临界流体技术是一种环保、无污染的微球制备方法，但是超临界技术涉及高压系统，大规模使用时其工艺过程和技术要求较高，设备费用大；乳液溶剂挥发法由于操作简单、污染较小、成球效果较好，逐渐成为目前最为常用的一种方法，但是该法也存在一些问题，例如制备周期长、微球固化时间长，且油相比例越高浓度越高，固化时间越长，相比其他方法慢十几倍，由此导致生产效率不高，限制了其工业化应用。此外，采用乳液溶剂挥发法制备数十微米到数百微米的微球时，一般均采用磁力或机械搅拌乳化形成液滴，但形成的液滴粒径分布较宽，很难获得尺寸均一的微球。

本发明在原有乳液溶剂挥发法的基础上结合超声喷雾技术，利用超声空化效应将乳液转化成雾状乳液滴，不仅增加了乳液的比表面积，而且加速了溶剂的挥发和微球的固化，大大缩短了制备周期，所得微球形貌更加均匀，一致性能更好。

发明内容

本发明的目的在于克服现有聚乳酸微球制备方法存在的周期长、固化满、效率低、尺寸不均匀等问题，开发了一种新的聚乳酸微球制备方法，该方法包括以下步骤：(a)将聚乳酸溶于溶剂A中得到聚乳酸溶液，将聚乙烯醇(PVA)溶于溶剂B中得到聚乙烯醇溶液；(b)将聚乳酸溶液与聚乙烯醇溶液混合，所得混合液经循环超声喷雾，得到聚乳酸微球。

进一步的，所述溶剂A选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、氯仿中的一种或其中几种，所述溶剂B为水。

进一步的，所述聚乳酸溶液的浓度为30-50g/L，聚乙烯醇溶液的浓度为1-7g/L。

进一步的，聚乳酸溶液中还添加有羟基磷灰石，羟基磷灰石的加入量不超过聚乳酸质量的5％。配制时将羟基磷灰石加入到聚乳酸溶液中，然后超声乳化使其充分分散均匀。

进一步的，聚乳酸溶液与聚乙烯醇溶液混合时的体积比为1:5-1:15，混合方式为将聚乳酸溶液加入到聚乙烯醇溶液中，然后以500-2000r/min的转速搅拌1-20min。

进一步的，混合溶液超声喷雾时的流量为1.83×10^-5m³/s-8.17×10^-5m³/s，超声喷雾时间为0.5-3h。

进一步的，超声喷雾完成后收集固体颗粒物，用去离子水洗涤后离心分离，然后干燥。

进一步的，所得聚乳酸微球的尺寸介于20μm-60μm之间。

本发明在乳液溶剂挥发法的基础上结合超声喷雾技术，利用超声空化效应将乳液转化成微雾状乳液滴，一方面增加了乳液的比表面积加速了溶剂的挥发和微球的固化，从而缩短了制备周期，另一方面通过控制喷雾时间和喷雾流量可灵活调控微球的尺寸。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)结合了乳液溶剂挥发法操作简单、成球效果较好以及喷雾干燥法溶剂挥发快、固化时间短、效率高等优点，在充分保留两者优点的同时避免了两者的缺点，相比于单纯的乳液溶剂挥发法和喷雾干燥法更有优势；

(2)微球尺寸调控方式灵活，增加喷雾时间微球尺寸增加分布变窄；增加喷雾流量微球尺寸减小分布变窄，与单纯的乳液溶剂挥发法所得微球相比，采用本发明方法制备得到的聚乳酸微球平均粒径更小，应用范围更广。

(3)本发明制备工艺简单，实施条件温和，对设备要求低，粒径范围在20-60μm之间；由于粒径小，制得到的微球作为吸附材料时可以增加材料的比表面积，增加聚合物表面与其他反应物的反应几率，有利于提高吸附率。

附图说明

图1为本发明实施例1中采用乳液溶剂-超声喷雾法制得的聚乳酸微球样品的SEM图及粒径分布图(A)、采用单纯乳液溶剂挥发法制得的聚乳酸微球样品的SEM图(B)；

图2为本发明实施例2中采用乳液溶剂-超声喷雾法制得的聚乳酸微球样品的SEM图及粒径分布图(A)、采用单纯乳液溶剂挥发法制得的聚乳酸微球样品的SEM图(B)；

图3为本发明实施例3中采用乳液溶剂-超声喷雾法制得的聚乳酸微球样品的SEM图及粒径分布图；

图4为本发明实施例4中采用乳液溶剂-超声喷雾法制得的聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球样品的SEM图及粒径分布图。

具体实施方式

为使本领域普通技术人员充分理解本发明的技术方案和有益效果，以下结合具体实施例进行进一步说明。

实施例1

将750mg聚乳酸溶解于15mL二氯甲烷中，得到聚乳酸溶液。将450mg聚乙烯醇加入到150mL去离子水中，在80℃水浴锅中加热使其溶解，待溶液冷却至室温后得到聚乙烯醇溶液。将上述聚乳酸溶液注入到上述聚乙烯醇溶液中，在1000r/min的转速下预搅拌5min，再以1.83×10^-5m³/s的流量循环喷雾1h，接着离心洗涤、冷冻干燥，最终得到聚乳酸微球。

采用单纯的乳液溶剂挥发法制备聚乳酸微球的过程具体为：将750mg聚乳酸溶解于15mL二氯甲烷中，得到聚乳酸溶液。将450mg聚乙烯醇加入到150mL去离子水中，在80℃水浴锅中加热使其溶解，待溶液冷却至室温后得到聚乙烯醇溶液。将上述聚乳酸溶液注入到上述聚乙烯醇溶液中，在1000r/min的转速下搅拌1h，接着离心洗涤、冷冻干燥，最终得到聚乳酸微球。

上述两种方法制得的聚乳酸微球样品的形貌图如图1所示。从图1A中可以看出，混合溶液循环喷雾1h就已固化成微球，未见纤维状物质残留，从右上角的粒径分布图中可知该微球的平均粒径为38.29±12.19μm，粒径分布较均匀；而单纯乳液溶剂挥发法中混合溶液机械搅拌1h后仍有大量纤维状物质，仅少量成球，且微球粒径分布不均匀。

实施例2

将750mg聚乳酸溶解于15mL二氯甲烷中，得到聚乳酸溶液。将450mg聚乙烯醇加入到150mL去离子水中，在80℃水浴锅中加热使其溶解，待溶液冷却至室温后得到聚乙烯醇溶液。将上述聚乳酸溶液注入到上述聚乙烯醇溶液中，在1000r/min的转速下预搅拌5min，再以1.83×10^-5m³/s的流量循环喷雾3h，接着离心洗涤、冷冻干燥，最终得到聚乳酸微球。

参照实施例1中的单纯乳液溶剂挥发法制得了聚乳酸微球，不同之处在于：搅拌时间为3h。

按照上述方法制得的两种微球样品的形貌图如图2所示。从图2-A中可知，混合溶液循环喷雾3h已固化成微球，未见纤维状物质残留；从右上角的粒径分布图中可知，其平均粒径为43.43±9.55μm，粒径分布较均匀；与实施例1相比，循环喷雾时间延长所得微球的尺寸增大；反观单纯乳液溶剂挥发法中，混合溶液机械搅拌3h后仍有大量纤维状物质，仅少量成球，并且微球的粒径分布不均匀。

实施例3

将750mg聚乳酸溶解于15mL二氯甲烷中，得到聚乳酸溶液。将450mg聚乙烯醇加入到150mL去离子水中，在80℃水浴锅中加热使其溶解，待溶液冷却至室温后得到聚乙烯醇溶液。将上述聚乳酸溶液注入到上述聚乙烯醇溶液中，在1000r/min的转速下预搅拌5min，再以8.17×10^-5m³/s的流量循环喷雾1h，接着离心洗涤、冷冻干燥，最终得到聚乳酸微球。

本实施例制得的聚乳酸微球样品的形貌图如图3所示。从图中可以看出，混合溶液循环喷雾1h就固化成微球，未见纤维状物质残留；从右上角的粒径分布图中可知，其平均粒径为34.90±12.34μm，微球粒径分布较均匀且分布变窄；与实施例1相比，循环喷雾流量增大所得微球的尺寸减小。

实施例4

首先采用沉淀法在60℃下制备纳米HAP：按照Ca/P的摩尔比＝1.67的比例，将硝酸钙水溶液(0.0334mol/L)和磷酸氢二铵水溶液(0.02mol/L)混合，接着滴加氨水调节溶液pH至10-11，在60℃反应1小时，离心洗涤三次得到白色沉淀，冷冻干燥得到粉末即为纳米HAP，备用。

将450mg聚乙烯醇加入到150mL去离子水中，在80℃水浴锅中加热使其溶解，待溶液冷却至室温后得到聚乙烯醇溶液。将450mg聚乳酸溶解于15mL二氯甲烷中，在超声波清洗仪中持续超声至聚乳酸完全溶解，得到聚乳酸溶液。向聚乳酸溶液中加入22.5mg纳米HAP(相当于聚乳酸质量的5％)，超声分散1min，得到聚乳酸-纳米HAP混合悬浊液。立即将上述聚乳酸-纳米HAP混合悬浊液注入到上述聚乙烯醇溶液中，在1000r/min的转速下预搅拌5min，再以1.83×10^-5m³/s的流量循环喷雾1h，接着离心洗涤、冷冻干燥，最终得到聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球。

本实施例制得的聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合样品的形貌图如图4所示。从图中可以看出，微球表面有颗粒，表明羟基磷灰石复合在微球中；从右上角的粒径图中可知，该复合微球的平均粒径为26.33±9.69μm，粒径较小且分布均匀。

Claims

1.基于乳液溶剂-超声喷雾法制备聚乳酸复合微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)将聚乳酸溶于溶剂A中得到聚乳酸溶液，将聚乙烯醇溶于溶剂B中得到聚乙烯醇溶液；

(b)将聚乳酸溶液与聚乙烯醇溶液混合，所得混合液经循环超声喷雾，得到聚乳酸微球。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂A选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、氯仿中的一种或几种，所述溶剂B为水。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述聚乳酸溶液的浓度为30-50g/L，聚乙烯醇溶液的浓度为1-7g/L。

4.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于：聚乳酸溶液中还添加有羟基磷灰石。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：羟基磷灰石的加入量不超过聚乳酸质量的5％，配制时将羟基磷灰石加入到聚乳酸溶液中，然后超声乳化使其充分分散均匀。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：聚乳酸溶液与聚乙烯醇溶液混合时的体积比为1:5-1:15，混合方式为将聚乳酸溶液加入到聚乙烯醇溶液中，然后以500-2000r/min的转速搅拌1-20min。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：混合溶液超声喷雾时的流量为1.83×10^-5m³/s-8.17×10^-5m³/s，超声喷雾时间为0.5-3h。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：超声喷雾完成后收集固体，用去离子水洗涤后离心分离，然后干燥。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所得聚乳酸微球的尺寸介于20μm-60μm之间。