CN109069556A - 用作口腔内抗炎剂的益生菌 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防口腔内炎症，特别是用于治疗和/或预防龋齿和/或牙周疾病的某些微生物或其混合物。特别地，本发明涉及用作口腔内抗炎剂以降低或抑制某些炎性因子的释放的微生物或其混合物。此外，本发明提供了包含一种或更多种微生物作为益生菌剂的经口药物组合物、口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品，及其产生方法。

Description

用作口腔内抗炎剂的益生菌
本发明涉及用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎的某些微生物或其混合物。
特别地，本发明涉及用作口腔内抗炎剂以降低或抑制选自以下的一种或更多种炎性因子的释放的微生物或其混合物：白介素1(interleukin 1，IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、前列腺素E2(prostaglandinE2，PGE2)、异前列烷(isoprostane)、基质金属肽酶9(matrix metallopeptidase 9，MMP9)和NF-κB。
此外，本发明提供了包含一种或更多种抗炎性微生物作为活性剂的经口药物组合物、口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品，及其产生方法。
牙龈的炎性病症主要由牙菌斑的形成诱发。定殖细菌借助于食物残渣以及唾液组分的存在而在牙齿表面上形成生物膜。如果在早期阶段没有充分清除的话，则牙齿表面上的斑膜导致牙石的沉积，其非常难以去除。龈缘处存在数目升高的细菌导致龈发炎，称之为龈炎。在易感性个体中，龈炎可能发展为牙周炎，其可以导致失牙(tooth loss)。特别地，存在于革兰氏阴性细菌中的脂多糖(LPS)可以通过LPS刺激的巨噬细胞而引起非特异性免疫应答，其在受影响组织中释放前列腺素E2(PEG2)以及例如白介素和TNF-α的促炎介质。促炎介质诱导从驻留的成纤维细胞释放更多PGE2和基质金属蛋白酶(MMP)，其破坏周围组织的细胞外基质。这允许细菌更深地渗透到组织中并且促进炎性过程，而不依赖于上皮和牙根的外层，从而促使形成牙周袋。支撑牙齿的牙槽骨在进展的细菌前面收缩，导致牙齿变得不稳定，并且如果不进行治疗的话，则会失牙。
为了避免进行性牙龈破坏，需要在早期阶段抑制或理想地预防口腔中的炎性响应。
许多不同的方法已经解决了这个问题，从用于机械去除斑块的改进方法到使用具有强抗菌性能的口腔护理产品。
然而，并非口腔中存在的所有细菌都与疾病相关，并且许多甚至促进口腔健康。因此，期望建立朝向口腔微生物群的健康组成的平衡，而不是非特异性地根除驻留细菌。
正常的口腔微生物群非常复杂，并且包括700多种细菌物种以及古细菌、真菌、原生动物和病毒。已显示，例如乳杆菌(lactobacillus)和双歧杆菌(bifidobacteria)的下肠道共生体当作为益生菌施用时对肠道健康具有有益作用，包括一些抗炎特性。
对细菌在口腔中的益生菌作用已经进行了一些研究，但是已经发现其随所使用的物种强烈变化，并且由于该作用可能依赖于在很大程度上不相关的效应而难以建立用于有效应用的合适参数。
在益生菌作用中，文献中已经讨论了针对疾病相关物种的一般性抗菌作用、对牙齿表面的细菌黏附的降低或预防，以及抗炎作用。
WO 2010/077795 A2涉及改善口腔健康的组合物，其包含治疗有效量的选自链球菌(streptococci)和乳杆菌的特定菌株的有益细菌。虽然WO 2010/077795 A2主要涉及降低吸入性肺炎的发病率，但也提到使口腔菌群的平衡朝向有益细菌预防龈炎和斑块，并且一般来说，益生菌可以与介导全身性炎症的受体信号传导位点竞争。然而，对于不同的炎性因子，没有进一步具体讨论这些特性，并且没有评价所公开的细菌菌株的这样的作用。
根据DE 20 2009 011 370 U1，公开了包含益生菌的牙齿和口腔护理产品能够预防牙周炎和龈炎，其描述了多种益生菌，包括乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌(enterococci)、芽孢乳杆菌(sporolactobacillus)和链球菌。然而，未提及具体菌株，并且未进一步评价所谓的益生菌作用。
US 2008/0241226 A1中提出了用于施用例如乳杆菌、双歧杆菌或链球菌的益生菌以减轻/预防炎性病症的方法。
WO 2010/008879 A2提供了包含与水接触后可活化的无活性益生菌的糖食组合物。作为益生菌，公开了不同的乳杆菌和双歧杆菌菌株。WO 2010/008879 A2中提及的益生菌作用包括减轻牙龈炎症，例如通过抑制致病性细菌来减轻牙龈炎症。
US 20040101495中描述了通过益生菌菌株鼠李糖乳杆菌GG ATCC 53103(lactobacillus rhamnosus GG，ATCC 53103)来改善口腔和牙齿健康。在该上文中，公开了益生菌对免疫系统的刺激作用。
WO 2012/022773 A1中提到了益生菌改变促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡的能力，其中提及罗伊乳杆菌ATCC 55730(Lactobacillus reuteri ATCC 55730)能够通过影响龈沟液中炎性介质的水平来减轻龈炎。然而，WO 2012/022773 A1主要涉及包含有效量植物乳杆菌CECT 7481(Lactobacillus plantarum CECT 7481)和短乳杆菌CECT 7480(Lactobacillus brevis CECT 7480)的用于口腔健康的益生菌组合物，其被证明具有针对某些病原体的抗菌特性。
总之，关于特定益生菌菌株对口腔中炎性反应的影响，特别是关于对不同炎性介质的抑制知之甚少。值得注意的是，已经在得到本发明的广泛研究中发现，公认益生菌的一些菌株在某些剂量下也可能增强促炎因子的释放。因此，益生菌口腔护理产品的组合物仍然需要对(商业上)可获得菌株的促炎作用和抗炎作用进行详细研究，以优化应用的有益效果。
本发明的一个目的是提供可以用于高度有效地治疗和/或预防口腔内炎症，特别是治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎的微生物或其混合物。
本发明的另一个目的是提供能够降低或抑制一种或更多种炎性因子的释放的微生物或其混合物，所述炎性因子例如白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素E2(PGE2)、异前列烷、基质金属肽酶9(MMP9)和NF-κB。
还提供了用于递送根据本发明的微生物的口腔护理组合物或产品以及用于产生这样的组合物或产品的方法。
本发明的目的通过用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎的微生物或者包含两种或更多种微生物或由两种或更多种微生物组成的混合物而满足，
其中所述微生物选自：副干酪乳杆菌LPc-G110(Lactobacillus paracasei LPc-G110)(CCTCC M 2013691)、植物乳杆菌GOS 42(Lactobacillus plantarum GOS 42)(DSM32131)、德氏乳杆菌乳酸亚种LL-G41(Lactobacillus delbrueckii subsp.lactis LL-G41)(CCTCC M 2016652)、植物乳杆菌Heal19(Lactobacillus plantarum Heal19)(DSM15313)和副干酪乳杆菌NS9(Lactobacillus paracasei NS9)(NCIMB 8823)。
通过广泛筛选，已经鉴定出根据本发明的细菌菌株显示出独特的调节活性：在大多数情况下以抑制性方式针对某些促炎因子的释放，而同时其不增强或仅可忽略地增强其他促炎因子的释放。现有技术尚未评价不同细菌菌株在抑制某些促炎因子和增强另一些促炎因子方面的效力，并且通常仅涉及对促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡的有益作用。本发明现在允许可商购获得的益生菌菌株被优化用于预防和/或治疗口腔内炎性病症，这在以前是不可能的。
菌株副干酪乳杆菌LPc-G110已根据布达佩斯条约(Budapest Treaty)于2013年12月23日由润盈生物工程有限公司(中国上海市青浦区崧泽大道10666号，201700)(BioGrowing Co.，Ltd.，No.10666Songze Rd.，Qingpu Shanghai 201700，China)以保藏号CCTCC M 2013691保藏于中国典型培养物保藏中心(China Center for Type CultureCollection，CCTCC)(武汉大学，中国武汉430072)；并且植物乳杆菌GOS 42菌株已根据布达佩斯条约于2015年9月2日由Probi AB以保藏号DSM 32131保藏于莱布尼茨研究所德国微生物和细胞培养物保藏中心(Leibniz Institut Deutsche Sammlung für Mirkoorganismenund Zellkulturen GmbH(DSMZ))，Inhoffenstr.7B，38124 Braunschweig，Germany。菌株德氏乳杆菌乳酸亚种LL-G41已根据布达佩斯条约于2016年11月17日由润盈生物工程有限公司(中国上海市青浦区崧泽大道10666号，201700)以保藏号CCTCC M 2016652保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)(武汉大学，中国武汉430072)，并且植物乳杆菌Heal19菌株已根据布达佩斯条约于2002年11月27日由Probi AB以保藏号DSM 15313保藏于莱布尼茨研究所德围微生物和细胞培养物保藏中心(DSMZ)，Inhoffenstr.7B，38124Braunschweig，Germany。菌株副干酪乳杆菌NS9可在英国国家工业、食品和海生细菌保藏中心(NationalCollection of Industrial，Food and Marine Bacteria)(UK)(NCIMB)，FergusonBuilding，Craibstone Estate，Bucksburn，Aberdeen AB21 9YA，United Kingdom以保藏号NCIMB 8823公开获得(保藏日期为1956年10月1日，由伯明翰大学(University ofBirmingham)保藏)。
优选的抗炎性益生菌和益生菌材料在顺序测试中显示出其效力，其中测定其在人原代单核细胞中的抗炎作用，并且如果有希望的话则通过评估其在成纤维细胞中的抗炎作用来验证。即，作为炎性参数，已经在人原代单核细胞中评价了白介素1-β(IL-1-β)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、前列腺素E2(PGE2)、8-异前列烷和基质金属肽酶9(MMP9)，而在人牙龈成纤维细胞中确定了PGE2、IL-6、IL-8、8-异前列烷和NF-κB活化。
选择植物乳杆菌Heal 19作为调节抗炎响应的有效剂。在已验证的原代人单核细胞模型中，其显著下调所选生物标志物的表达。被该菌株抑制的关键调节因子是：IL1-β和PGE-2，其是早期炎症的刺激物，表现在急性期蛋白IL-6(从先天免疫到获得性免疫的转换开关)或IL-8(中性粒细胞的趋化性募集的诱导物)以及异前列烷(疼痛的介质)的分泌提高。此外，植物乳杆菌Heal19一旦减毒对炎性标志物IL-1和PGE2显示出类似但较不明显的作用。
副干酪乳杆菌NS9在存活状态和减毒状态下充当炎性响应的有效调节物。在已验证的原代人单核细胞模型中，其显著下调所选生物标志物的表达。被该菌株抑制的关键调节因子是：IL1-β和PGE-2，其是早期炎症的刺激物，表现在急性期蛋白IL-6(从先天免疫到获得性免疫的转换开关)或TNF-α(局部和全身炎症的一般标志物)以及异前列烷(疼痛的介质)的分泌提高。最令人感兴趣的是，即使在作为副益生菌的减毒状态下，所有上述标志物都被下调，但是程度较低。尽管如此，副干酪乳杆菌NS9在减毒状态下也是炎性响应的最有效调节物。
德氏乳杆菌乳酸亚种LL-G41在存活状态下是炎性响应的最强调节物之一。在已验证的原代人单核细胞模型中，其显著下调所选生物标志物的表达。被该菌株抑制的关键调节因子是：IL1-β和PGE-2，其是早期炎症的刺激物，表现在急性期蛋白IL-6(从先天免疫到获得性免疫的转换开关)或TNF-α(局部和全身炎症的一般标志物)、IL-8(中性粒细胞的趋化性募集的诱导物)以及异前列烷(疼痛的介质)的分泌提高。最令人感兴趣的是，即使在作为副益生菌的减毒状态下，PGE-2、IL-6和IL-8也被下调，但是程度较低。
如上所述，疾病相关细菌对口腔黏膜的定殖和斑块形成可以使口腔中的微生物平衡倾向于有害微生物的积聚，这也称为生态失调。因此，根据本发明用于预防和/或治疗口腔内炎症的微生物包括在预防和/或治疗斑块和斑块相关疾病中的用途，并且通过使口腔菌群的平衡朝向健康状态而有利地帮助避免口腔生态失调。
在本发明的一个优选实施方案中，上述微生物是减毒微生物或死微生物，优选经热灭活微生物，优选通过在70℃至100℃的温度下孵育2至8分钟而热灭活的微生物。
在下面描述的研究中，已经证明，根据本发明的微生物甚至在灭活状态下也能够对促炎因子的释放提供抑制作用。因此，也可以使用死或例如经热灭活的微生物。值得注意的是，热灭活菌株可能对某些因子表现出相同或甚至略微增强的抗炎活性。
在一个方面，本发明涉及上述微生物，其用作口腔内抗炎剂以降低或抑制选自以下的一种或更多种炎性因子的释放：白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素E2(PGE2)、异前列烷、基质金属肽酶9(MMP9)和NF-κB。
现在首次单独阐明哪些益生菌菌株能够有效地抑制许多不同促炎因子的释放。因此，通过选择总体上最有效的菌株，可以优化益生菌菌株用于治疗和/或预防口腔内炎性病症的用途。
根据本发明的另一方面，如上述任一方面所限定的一种或更多种微生物的碎片可以用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎。
可能没有必要使用根据本发明的益生菌微生物的全细胞，因为仅包含微生物的碎片(例如降解细胞的碎片)的混合物足以提供本发明的效果。
在另一方面，本发明还涉及经口药物组合物、口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品，其包含选自以下的一种或更多种微生物或其碎片：副干酪乳杆菌LPc-G110(CCTCCM 2013691)、植物乳杆菌GOS 42(DSM 32131)、德氏乳杆菌乳酸亚种LL-G41(CCTCC M2016652)、植物乳杆菌Heal19(DSM 15313)和副干酪乳杆菌NS9(NCIMB 8823)，其中微生物或其碎片的总量足以用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎，进一步优选地，其中微生物或其碎片的总量为0.01％至100％，更优选0.1％至50％，最优选1％至10％，在每种情况下，均相对于组合物的总重量，和/或其中微生物或其碎片的总量为1×103至1×1011个菌落形成单位(colony forming unit，CFU)，更优选1×105至1×1010CFU。
技术人员知道，用于根据本发明组合物或产品的益生菌生物体代表其活性可以随批次而变化并且还取决于生产或加工方法的生物材料。因此，可以在给定范围内相应地调整合适的量。
此外，本发明涉及如上所述的组合物或产品，其用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎。
根据本发明的组合物还可以包含选自以下的一种或更多种组分：载体、赋形剂或其他活性成分，例如如来自以下的组的活性剂：非类固醇消炎剂、抗生素、类固醇、抗TNF-α抗体或其他通过生物技术产生的活性剂和/或物质以及镇痛剂、右泛醇、泼尼松龙、聚维酮碘化物、氯己定-双-D-葡糖酸盐、海克替啶、苄达明HCl、利多卡因、苯佐卡因、聚乙二醇月桂基醚、与氯化十六烷基吡啶(cetidyl pyridinium chloride)组合的苯佐卡因或与来自小牛血液的无蛋白质血液透析物组合的聚乙二醇月桂基醚；以及例如填充剂(例如纤维素、碳酸钙)、增塑剂或流动性改进剂(例如滑石、硬脂酸镁)、包衣(例如聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、崩解剂(例如淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮)、软化剂(例如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、用于造粒的物质(乳糖、明胶)、延迟剂(例如分散体中的聚(甲基)丙烯酸甲基/乙基/2-三甲基氨甲酯共聚物、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物)、压制剂(例如微晶纤维素、乳糖)、溶剂、助悬剂或分散剂(例如水、乙醇)、乳化剂(例如鲸蜡醇、卵磷脂)、用于改进流变特性的物质(二氧化硅、藻酸钠)、用于微生物稳定化的物质(例如苯扎氯铵、山梨酸钾)、防腐剂和抗氧化剂(例如DL-α-生育酚、抗坏血酸)、用于调节pH的物质(乳酸、柠檬酸)、发泡剂或惰性气体(例如氟化氯化烃、二氧化碳)、染料(铁氧化物、钛氧化物)、用于软膏剂的基本成分(例如石蜡、蜂蜡)和文献中描述的其他成分(例如Schmidt，Christin.Wirk-und Hilfsstoffe für Rezeptur，Defektur und Groβherstellung.1999；Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart oderBauer，Führer.Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie.8.Auflage，2006.Wissenschaftliche Verlagsgesell-schaft mbH Stuttgart)。
根据本发明的组合物或产品也可以是经涂覆的或经包封的。
根据本发明的组合物的包封可以具有允许受控释放(例如在与水接触后受控释放)或在长时间内连续释放的优点。此外，可以保护组合物免于降解，从而改善产品的保质期。用于包封活性成分的方法是本领域公知的，并且许多包封材料以及如何根据具体要求将其应用于组合物的方法是可利用的。
此外，根据本发明的组合物或产品可以是溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、颗粒剂、散剂或胶囊剂的形式。
根据本发明的组合物或产品可以选自牙膏、牙用凝胶、牙粉、牙齿清洁液、牙齿清洁泡沫、漱口剂、口喷剂、牙线、口香糖和锭剂。
这样的组合物或产品可以包含研磨体系(研磨剂和/或抛光组分)，例如硅酸盐、碳酸钙、磷酸钙、氧化铝和/或羟基磷灰石；表面活性剂，例如如月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠和/或椰油酰胺基丙基甜菜碱；湿润剂，例如甘油和/或山梨醇；增稠剂，例如羧甲基纤维素、聚乙二醇、角叉胶和/或甜味剂，例如糖精；芳香剂(aroma)和用于不愉快味道印象的味道矫正剂；味道调节物质(例如肌醇磷酸；核苷酸，例如鸟苷一磷酸、腺苷一磷酸或其他物质，例如谷氨酸钠或2-苯氧基丙酸)；冷却剂，例如薄荷醇衍生物(例如L-薄荷基乳酸酯(L-mentyl lactate)、L-薄荷基烷基碳酸酯、薄荷酮缩酮)、icilin和icilin衍生物；稳定剂和活性剂，例如氟化钠、单氟磷酸钠、二氟化锡、季铵氟化物、柠檬酸锌、硫酸锌、焦磷酸锡、二氯化锡、不同焦磷酸盐的混合物、三氯生、氯化十六烷基吡啶、乳酸铝、柠檬酸钾、硝酸钾、氯化钾、氯化锶、过氧化氢、芳香物质、碳酸氢钠和/或气味校正剂。
口香糖或牙齿护理口香糖可以包含含有弹性体的口香糖基质，所述弹性体例如聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯、(低分子或中分子)聚异丁烷(PIB)、聚丁二烯、异丁烯/异戊二烯共聚物、聚乙烯乙醚(PVE)、聚乙烯丁醚、乙烯酯与乙烯醚的共聚物、苯乙烯/丁二烯共聚物(SBR)或乙烯基弹性体，例如基于乙酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯、乙酸乙烯酯/硬脂酸乙烯酯或乙烯/乙烯基乙酸酯的乙烯基弹性体，以及所述弹性体的混合物，如例如EP 0 242 325、US4,518,615、US 5,093,136、US 5,266,336、US 5,601,858或US 6,986,709示例性所述的。另外，口香糖基质可以含有其他成分，例如(矿物质)填充剂，例如碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、滑石、氧化铝、磷酸二钙、磷酸三钙、氢氧化镁及其混合物；增塑剂(例如羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、乙酸乙酯、二醋精(二乙酸甘油酯)、三醋精(三乙酸甘油酯)和柠檬酸三乙酯)；乳化剂(例如磷脂，例如卵磷脂以及脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯，例如单硬脂酸甘油酯)；抗氧化剂；蜡(例如石蜡、小烛蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡和聚乙烯蜡)；脂肪或脂肪油(例如硬化(氢化)植物脂肪或动物脂肪)和甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
最后，本发明还涉及产生如上所述的经口药物组合物、口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品的方法，其包括以下步骤：
-将选自以下的一种或更多种微生物或其碎片与一种或更多种其他组分，优选与选自载体、赋形剂或其他活性成分的一种或更多种组分组合：副干酪乳杆菌LPc-G110(CCTCC M 2013691)、植物乳杆菌GOS 42(DSM 32131)、德氏乳杆菌乳酸亚种LL-G41(CCTCCM 2016652)、植物乳杆菌Heal19(DSM 15313)和副干酪乳杆菌NS9(NCIMB 8823)。
在本发明的上下文中，本文还描述了治疗对象或对应地患者，特别是用于治疗和/或预防口腔内炎症(如本文所述)的方法，其包括向对象/患者、优选地向有此需要的对象/患者施用本文所述的微生物或混合物、优选以足以治疗或预防炎症的量施用本文所述的微生物或混合物。
附图简述
图1示出了副干酪乳杆菌LPc-G110(CCTCC M 2013691)在人原代单核细胞中对白介素1β(A)、白介素6(B)、白介素8(C)、前列腺素E2(D)、肿瘤坏死因子α(E)和异前列烷(F)的抗炎作用。左柱是指未经处理细胞，右柱是指减毒细胞。
图2示出了未经处理(A)和减毒(B)形式的副干酪乳杆菌LPc-G110(CCTCC M2013691)在人牙龈成纤维细胞中对白介素的抗炎作用。左柱是指白介素6，右柱是指白介素8。
图3示出了植物乳杆菌GOS 42(DSM 32131)在人原代单核细胞中对白介素1β(A)、白介素6(B)、白介素8(C)、前列腺素E2(D)、肿瘤坏死因子α(E)和异前列烷(F)的抗炎作用。左柱是指未经处理细胞，右柱是指减毒细胞。
图4示出了减毒形式的植物乳杆菌GOS 42(DSM 32131)在人牙龈成纤维细胞中对白介素的抗炎作用。左柱是指白介素6，右柱是指白介素8。
图5示出了副干酪乳杆菌(NCIMB 8823)在人原代单核细胞中对白介素1β(A)、白介素6(B)、白介素8(C)、肿瘤坏死因子α(D)、前列腺素E2(E)、异前列烷(F)和金属肽酶9(MMP-9，G)的抗炎作用。左柱是指未经处理细胞，右柱是指减毒细胞。
图6示出了植物乳杆菌Heal19(DSM 15313)在人原代单核细胞中对白介素1β(A)、白介素6(B)、白介素8(C)、前列腺素E2(D)、异前列烷(E)和基质金属肽酶9(MMP-9，F)的抗炎作用。
图7示出了德氏乳杆菌LL-G41(CCTCC M 2016652)在人原代单核细胞中对白介素1β(A)、白介素6(B)、白介素8(C)、肿瘤坏死因子α(D)、前列腺素E2(E)、异前列烷(F)和基质金属肽酶9(MMP-9，G)的抗炎作用。左柱是指未经处理细胞，右柱是指减毒细胞。
图8示出了减毒的副干酪乳杆菌(NCIMB 8823)在人牙龈成纤维细胞中对白介素6和白介素8的抗炎作用。左柱是指白介素6，右柱是指白介素8。
增加以下实施例以举例说明本发明而不是为了限制范围。
实施例1：建立益生菌菌株的培养和操作
本发明的菌株选自50多种受试候选益生菌菌株，其包括以下的菌株：枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、乳杆菌LAFTI(Lactobacillus LAFTI)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、短乳杆菌、纤维二糖乳杆菌(Lactobacillus cellobiosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)和乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。
为了鉴定待筛选益生菌的最佳生长条件和收获点并确定其菌落形成单位(CFU)，首先确定生长期的对数期和末期。
细菌生长
将冷冻的(-80℃)益生菌贮存液在4℃下过夜解冻，并在第二天早晨将6ml无菌9％NaCl溶液加入到1.2ml细菌中。将样品离心(5分钟，5000rpm)，弃去上清液，将沉淀用8ml的9％NaCl洗涤，并再次以5000rpm离心5分钟。然后，将沉淀重悬于1.2ml的9％NaCl中，并将1ml样品加入到50ml的37℃温热培养基(MRS Bouillon，Carl Roth KG，Karlsruhe)中并在37℃下孵育。孵育在50ml无菌聚丙烯管(Greiner)中进行，并在不同时间点收获探测物以评价生长曲线。
OD确定
为了确定OD，取出500μl细菌悬浮液并在1.5ml-PS-小杯(Brand)中在1ml MRSBouillon中稀释。使用1.5ml MRS Bouillon作为空白，在600nm下进行OD确定(ThermoScientific，Helios Epsilon)。
CFU确定
为了确定CFU，将细菌稀释(1∶10,000,000、1∶50,000,000和1∶100,000,000)，平板接种在MRS-琼脂平板(MRS Agar，X924，Carl Roth)上并在37℃下孵育2天。然后，计数生长的菌落并计算CFU。
细菌从开始起接近对数期直到7到8小时，此时细菌开始达到平台期。接种的细菌量不会改变曲线的形状。选择5小时作为收获对数期细菌的在最陡生长期的点并且选择7小时以在对数期的末期收获细菌。
实施例2：建立益生菌对人单核细胞的刺激
通过使用作为粉末获得的菌株建立益生菌对单核细胞培养物的刺激。首先，测试几种施加形式，例如使用生长的细菌(从对数期挑选)、生长细菌培养物的上清液、直接施加溶解的粉末和粉末上清液。根据结果，测试在对数期末期的细菌，这用两批冷冻菌株进行。作为使用上清液的代替，建立这两批菌株的热灭活，并将经灭活的细菌与活化细菌进行比较。
细胞因子的测量；原代入单核细胞中的MMP-9和PGE2
从健康人血液供体的血沉棕黄层分离人原代单核细胞。将细胞接种在24孔板中用于ELISA试验。将细胞与LPS一起孵育24小时。在LPS处理前30分钟添加益生菌(5个剂量)。24小时后，取出上清液，离心并在EIA(PGE2，来自AssayDesign；异前列烷，来自Cayman)或ELISA(所有细胞因子，Immunotools；MMP-9，GE Healthcare)中使用制造商的方案研究IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8、MMP-9、异前列烷-8和PGE2浓度。在来自2个不同供体的两个血沉棕黄层中研究每个剂量2至3次。
首先，针对人单核细胞的刺激测试不同类型的益生菌冻干粉末制剂。
收获益生菌，然后离心。将细胞溶解在新鲜培养基中并施用于人单核细胞。
然后，将单核细胞与益生菌一起孵育30分钟，然后加入LPS，24小时后取出上清液并用于测定炎性参数。
实施例3：经热灭活菌株的测试
热灭活的建立
对两个批次建立热灭活。在细菌生长对数期的末期，取出细菌悬浮液的等分试样，加入到新的50ml管中，并在80℃下在水浴中孵育5分钟。在80℃下5分钟使细菌灭活并且从而使其生长停止。
测试热灭活菌株批次，发现对IL-1和TNF的增强作用不受热处理影响。此外，热灭活不会影响或仅略微影响两批菌株的PGE2抑制。
实施例4：在人单核细胞上的益生菌筛选和对NF-κB活化的作用
在LPS诱导的人原代单核细胞上筛选活化和减毒(热灭活形式)的多种益生菌菌株(确定IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、PGE2、8-异前列烷和MMP-9)。
根据实施例1至4的菌株的典型抗炎模式在图1和图3中给出。
测试对NIH-3T3成纤维细胞中由TNF诱导的NF-κB活化的作用的试验在成纤维细胞系中进行，所述成纤维细胞系包含由NF-κB依赖性启动子驱动的稳定转染的萤光素酶基因。在存在或不存在益生菌的情况下用TNF刺激细胞。在刺激6小时后，裂解细胞并在发光计中测量萤光素酶活性。选择最有效的菌株。
实施例5：在人牙龈成纤维细胞上筛选选定益生菌
将选择的菌株应用于人牙龈成纤维细胞。如制造商的方案中所述维持成纤维细胞培养物。在刺激之前，将细胞接种在24孔板中用于ELISA试验。将细胞不与(未经刺激对照)或与IL-1β一起孵育24小时。在IL-1处理前30分钟加入益生菌(5个剂量，取决于筛选测定的结果)。24小时后，取出上清液，离心并在EIA(PGE2，来自AssayDesign；异前列烷，来自Cayman)或ELISA(IL-6、IL-8，Immunotools)中使用制造商的方案研究IL-6、IL-8、异前列烷和PGE2浓度。每个剂量至少研究2至3次。菌株显示出一定的IL-6抑制作用。
根据实施例5的菌株的抗炎模式在图2和图4中给出。
实施例6：益生菌锭剂或片剂(comprimate)
产生方法：
●将组分1和6在真空室干燥器中在50℃和最大10mbar的压力下干燥16小时。
●所有组分都精确称重
将组分1、2、3、4和5合并并充分混合(块A)。益生菌材料以活性为每克约105至1012个菌落形成单位(CFU)的冻干形式施加。
●随后将块A加入组分6中并充分混合5分钟。
●将粉末混合物在压片机EK0(Korsch AG，Berlin)中在15至20kN的调节压力下压制成片剂。
目标参数：
○片剂直径：20mm
○片剂重量：2.0g。
●在RT下储存在密封的铝袋中。每5个锭剂使用1g干燥剂进行除湿(通过在105℃下在真空室干燥器中储存3小时来活化)。
实施例7：粉状洁牙剂
产生方法：
●将组分7在真空室干燥器中在50℃和最大10mbar的压力下干燥16小时。
●所有组分都精确称重。
●将组分1、2、3和4合并并充分混合在一起(块A)。
●如果需要的话，将组分5和6合并并充分混合(块B)。益生菌材料以活性为每克约105至1012个菌落形成单位(CFU)的冻干形式施加。
●随后将块A和B合并并充分混合在一起。
●将混合物加入组分7中并充分混合5分钟。
●将粉末混合物制成0.5g的部分，每部分与1g干燥剂/部分(通过在105℃下在真空室干燥器中储存3小时来活化)一起在RT下储存在密封的铝袋中。
实施例8：粉状洁牙剂
产生方法：
●将组分6、9和10在真空室干燥器中在50℃和最大10mbar的压力下干燥16小时。
●所有组分都精确称重。
●将组分1、2、3、4、5和6合并并充分混合在一起(块A)。
●将组分7和8合并并充分混合在一起(块B)。益生菌材料以活性为每克约105至1012个菌落形成单位(CFU)的冻干形式施加。
●随后将块A和B合并并充分混合在一起。
●将组分9和10合并并充分混合在一起(块C)。
●将这两种混合物(块A/B和块C)合并并充分混合5分钟。
●将粉末混合物在压片机EK0(Korsch AG，Berlin)中在15至20kN的调节压力下压制成片剂。
目标参数
○片剂直径：9mm
○片剂重量：0.3g。
●在RT下储存在密封的铝袋中。每3个片剂使用1g干燥剂进行除湿(通过在105℃下在真空室干燥器中储存3小时来活化)。
实施例9：口香糖
产生方法：
●将组分2在真空室干燥器中在50℃和最大10mbar的压力下干燥16小时。
●所有组分都精确称重。
●将组分1在口香糖实验室捏合机中回火至45℃至59℃，加热捏合直至获得均匀的团块。在整个混合过程期间持续加热。
●随后加入组分2、3和4并捏合直至混合物均匀并且粉末不再可见。
●根据配方，将组分6加工到组分5中(块C)，或者加工到组分7中(块D)。益生菌材料以活性为每克约105至1012个菌落形成单位(CFU)的冻干形式施加。混合组分直至获得均匀的混悬体。
●首先，将块C加入口香糖团块中并再次捏合直至获得均匀的团块。
●最后，相应地加工块D。在添加后，必须将组合物捏合直至获得均匀的口香糖团块。
●将团块从混合器中取出，并使用压纹装置“板”通过压纹辊形成为微型棒。
●在RT下储存在密封的铝袋中。每7个口香糖使用1g干燥剂进行除湿(通过在105℃下在真空室干燥器中储存3小时来活化)。
实施例10：益生菌珠粒
产生方法：
用于沉淀藻酸盐珠粒的氯化钙浴的产生：
●由蒸馏水和氯化钙产生2％氯化钙溶液。必须注意CaCl2完全溶解。藻酸盐溶液的产生(作为藻酸盐的替代，也可以使用果胶或结冷胶)：
●在具有搅拌器并且适合批量尺寸的反应容器中，提供水。
●打开搅拌器，并在以高水平搅拌的同时，加入相应量的藻酸盐、阿拉伯胶、小麦纤维和益生菌，以及任选所需的结冷胶。
●在搅拌的同时将混合物加热至80℃并在该温度下保持5分钟-在该步骤期间，凝胶形成组分溶解。
●然后，关闭加热并将热凝胶溶液进一步搅拌至少30分钟直至其没有结块。
●随后，在搅拌的同时将溶液通过制冷冷却至39℃至43℃。
●在另一个容器中，如果需要的话，提供芳香剂和染料并充分混合。在不使用芳香剂的情况下，将染料与甘油混合。
●当染料分散体均匀混合时，将其与藻酸盐溶液一起加入分批容器中。将混合容器用所使用藻酸盐溶液的量的约10％的水洗涤数次，并加入分散体。
●将藻酸盐分散体进一步搅拌至少5分钟。
●随后，将该批次以低速进一步搅拌至少15分钟以除去可能存在的空气。
将藻酸盐溶液滴入氯化钙溶液中以沉淀珠粒：
●将藻酸盐分散体移动至具有两个出口的可紧密密封的压力稳定反应容器中。在一个出口处，施加压缩空气。第二个出口通过管引导至滴注单元的喷嘴。
●将反应容器在加热板上回火，使得藻酸盐溶液达到约45℃的温度。用磁力搅拌器轻轻搅拌溶液。
●在向反应容器施加压力后，藻酸盐溶液被压向喷嘴，喷嘴设定为通过振荡器振荡。通过调节压力和振荡器的频率，可以调节在喷嘴尖端处产生的液滴的尺寸。
●在喷嘴尖端处形成的藻酸盐溶液液滴落入其中循环有在开始时制备的氯化钙溶液的漏斗形式的收集容器中。
●固化的藻酸盐珠粒与氯化钙溶液一起通过漏斗并收集在筛子中，收集的氯化钙溶液被泵送回在滴落单元之下的漏斗中，从而再循环。
●将珠粒在Aromatic流动床-干燥器中在80℃的供气温度下干燥，直至排气温度达到45℃。

Claims (11)

1.微生物或者包含两种或更多种微生物或由两种或更多种微生物组成的混合物，其用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎，
其中所述微生物选自副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)LPc-G110(CCTCC M2013691)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GOS 42(DSM 32131)、德氏乳杆菌乳酸亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.lactis)LL-G41(CCTCC M 2016652)、植物乳杆菌Heal19(DSM 15313)和副干酪乳杆菌NS9(NCIMB 8823)。
2.根据权利要求1所述的微生物或混合物，其中所述微生物是减毒微生物或死微生物，优选经热灭活微生物，优选通过在70℃至100℃的温度下孵育2至8分钟而热灭活的微生物。
3.根据权利要求1或2所述的微生物或混合物，其用作口腔内抗炎剂以降低或抑制选自以下的一种或更多种炎性因子的释放：白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素E2(PGE2)、异前列烷、基质金属肽酶9(MMP9)和NF-κB。
4.前述权利要求中任一项所限定的一种或更多种微生物的碎片，其用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎。
5.经口药物组合物、口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品，其包含选自以下的一种或更多种微生物或其碎片：副干酪乳杆菌LPc-G110(CCTCC M 2013691)、植物乳杆菌GOS42(DSM 32131)、德氏乳杆菌乳酸亚种LL-G41(CCTCC M 2016652)、植物乳杆菌Heal19(DSM15313)和副干酪乳杆菌NS9(NCIMB 8823)，其中所述微生物或其碎片的总量足以用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎，进一步优选地，其中所述微生物或其碎片的总量为0.01％至100％，更优选0.1％至50％，最优选1％至10％，在每种情况下均相对于所述组合物的总重量，和/或其中所述微生物或其碎片的总量为1×103至1×1011个菌落形成单位(CFU)，更优选1×105至1×1010CFU。
6.根据权利要求5所述的组合物或产品，其用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎。
7.根据权利要求5或6所述的组合物或产品，其还包含选自以下的一种或更多种组分：载体、赋形剂或其他活性成分。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的组合物或产品，其中所述组合物是经涂覆的或经包封的。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的组合物或产品，其中所述组合物或产品是溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、颗粒剂、散剂或胶囊剂的形式。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的组合物或产品，其中所述组合物或产品选自牙膏、牙用凝胶、牙粉、牙齿清洁液、牙齿清洁泡沫、漱口剂、口喷剂、牙线、口香糖和锭剂。
11.产生根据权利要求5至10中任一项所述的经口药物组合物、口腔护理产品或者用于营养或休闲的产品的方法，其包括以下步骤：
-将选自以下的一种或更多种微生物或其碎片与一种或更多种其他组分，优选与选自载体、赋形剂或其他活性成分的一种或更多种组分组合：副干酪乳杆菌LPc-G110(CCTCC M2013691)、植物乳杆菌GOS 42(DSM 32131)、德氏乳杆菌乳酸亚种LL-G41(CCTCC M2016652)、植物乳杆菌Heal19(DSM 15313)和副干酪乳杆菌NS9(NCIMB 8823)。
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