JP2022031608A - 口腔内の抗炎症剤として用いるためのプロバイオティクス - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の菌株は、バチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)、ビフィドバクテリウム・アニマリス(Bifidobacterium animalis)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ラクティス(Bifidobacterium lactis)、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)、ラクトバチルス・LAFTI(Lactobacillus LAFTI)、ラクトバチルス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチルス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)、ラクトバチルス・ガゼリ(Lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis)、ラクトバチルス・セロビオスス(Lactobacillus cellobiosus)、ラクトバチルス・サリヴァリウス(Lactobacillus salivarius)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(streptococcus thermophilus)及びラクトバチルス・ラクティス(Lactobacillus lactis)を含む、試験される50以上の候補であるプロバイオティクス菌株から選択される。
(-80℃の)凍ったプロバイオティクスのストックを4℃で一晩かけて解凍し、翌朝6mlの無菌の9%NaCl溶液を1.2mlの細菌に加えた。サンプルを遠心分離(5分、5000rpm)し、上澄みを廃棄し、沈殿物を8mlの9%NaClで洗浄し、再度500rpmで5分間遠心分離した。それから沈殿物を1.2mlの9%NaClに再懸濁させ、1mlのサンプルを37℃の温かい培地50ml(MRSブイヨン、Carl Roth KG、カールスルーエ)に加え、37℃でインキュベートした。インキュベートは、50mlの無菌のポリプロピレン管(Greiner)中で行い、成長曲線を評価するために種々の時間点でプローブを採取した。
ODの測定のために、500μlの細菌懸濁液を移し、1.5mlのPSキュベット(Brand)中で、1mlのMRSブイヨン中に希釈した。OD測定は、600nmで行い(ThermoScientific、Helios Epsilon)、1.5mlのMRSブイヨンをブランクとして使用した。
CFU測定のために、細菌を希釈し(1:10,000,000、1:50,000,000及び1:100,000,000)、MRS寒天プレート(MRS寒天、X924、Carl Roth)上に置き、37℃で2日間インキュベートした。それから成長したコロニーを数え、CFUを計算した。
プロバイオティクスによる単球細胞の培養物の刺激は、粉末として得られる菌株を用いて確立された。まず、成長した細菌(対数期から採取した)、成長した細菌の培養物の上澄み、溶解した粉末の直接的使用及び上澄みの粉末の使用等のいくつかの適用形態が試験された。結果に従って、対数期の終点の細菌が、凍結された菌株の2つのバッチを用いて、この試験がされた。上澄みの使用の代わりに、これらの2つの菌株の熱不活性化が確立され、不活性化した細菌と活性化した細菌とを比較した。
健康的なヒトの血液ドナーの軟膜からヒト一次単球を分離した。ELISA実験のために、細胞を24ウェルプレート中に播種した。LPSとともに細胞を24時間インキュベートした。プロバイオティクス(5回分)を、LPS処理の30分前に添加した。24時間後、上澄みを除去し、遠心分離し、製造業者の手順を用いて、EIAs(PGE2はAssayDesignから、イソプロスタンはCaymanから)又はELISAs(全てのサイトカインはImmunotoolsから、MMP-9はGE Healthcareから)によって、IL-1ベータ、TNFアルファ、IL-6、IL-8、MMP-9、イソプロスタン-8及びPGE2の濃度を調査した。各回は、2人の異なるドナーからの2つの軟膜について2~3回調査した。
熱不活性化の確立
熱不活性化は、2つのバッチに対して確立された。細菌の成長の対数期の終点で、細菌懸濁液のアリコートを除去し、未使用の50mlのチューブに加え、ウォーターバスの中で、80℃で5分間インキュベートした。80℃での5分により細菌が不活性化し、従ってそれらの成長が停止した。
LPS誘発されたヒト一次単球に対する様々なプロバイオティクス菌株を、活性化及び弱毒化(熱不活性化)形態でスクリーニングした(IL-1ベータ、IL-6、IL-8、TNFアルファ、PGE2、8-イソプロスタン、及びMMP-9の測定)。
選択された菌株をヒト歯肉線維芽細胞に適用した。線維芽細胞の培養物を、製造業者の手順に記載の通りに保存した。刺激に先立って、ELISA実験のために、細胞を24ウェルプレート中に播種する。細胞を、IL-1ベータの不存在下(刺激なしのコントロール)又は存在下で24時間インキュベートした。プロバイオティクス(5回分、スクリーニングアッセイの結果による)を、IL-1処理の30分前に添加する。24時間後、上澄みを除去し、遠心分離し、製造業者の手順を用いて、EIA(AssayDesignからのPGE2、Caymanからのイソプロスタン)又はELISA(IL-6、IL-8、Immunotoolsから)によって、IL-6、IL-8、イソプロスタン及びPGE2の濃度を調査した。各回は少なくとも2~3回調査した。菌株はIL-6抑制効果を示した。
・成分1及び6を50℃の真空箱型乾燥機中、最大圧力10mbarで16時間乾燥する。
・全ての成分を正確に秤量する。
成分1、2、3、4及び5を合わせ、十分に混合した(ブロックA)。プロバイオティクス材料は、1グラムあたり約105~1012コロニー形成単位(CFU)の活性を有する凍結乾燥の形態で用いる。
・次にブロックAを成分6に加え、5分間十分に混合する。
・タブレットプレスEK0(Korsch AG社製、ベルリン)の中で、15~20kNの調整圧力で粉末混合物をタブレットへと圧縮する。
目標パラメータは:
・タブレット直径:20mm
・タブレット重さ:2.0g
・密封したアルミニウムの小袋に室温で保管する。5個のトローチ剤に対し1gの乾燥剤を除湿のために用いる(真空箱型乾燥機中で、105℃で3時間保管することにより活性化する)。
・成分7を50℃の真空箱型乾燥機中、最大圧力10mbarで16時間乾燥する。
・全ての成分を正確に秤量する。
・成分1、2、3及び4を合わせ、十分に混合する(ブロックA)。
・必要であれば、成分5及び6を合わせ、十分に混合する(ブロックB)。プロバイオティクス材料は、1グラムあたり約105~1012コロニー形成単位(CFU)の活性を有する凍結乾燥の形態で用いる。
・続いてブロックA及びBを合わせ、十分に混合する。
・混合物に成分7を追加し、十分に5分間混合する。
・粉末混合物がそれぞれ0.5gの割り当てとなるように調製し、密閉されたアルミニウムの小袋中の1割り当てに対し1gの乾燥剤(真空箱型乾燥機中で、105℃で3時間保管することにより活性化する)とともに室温で保管する。
・成分6、9及び10を、50℃の真空箱型乾燥機中、最大圧力10mbarで16時間乾燥する。
・全ての成分を正確に秤量する。
・成分1、2、3、4、5及び6を合わせ、十分に混合する(ブロックA)。
・成分7及び8を合わせ、十分に混合する(ブロックB)。プロバイオティクス材料は、1グラムあたり約105~1012コロニー形成単位(CFU)の活性を有する凍結乾燥の形態で用いる。
・続いてブロックA及びBを合わせ、十分に混合する。
・成分9及び10を合わせ、十分に混合する(ブロックC)。
・2つの混合物(ブロックA/B及びブロックC)を合わせ、5分間十分に混合する。
・タブレットプレスEK0(Korsch AG、ベルリン)の中で、15~20kNの調整圧力で粉末混合物をタブレットへと圧縮する。
目標パラメータ
・タブレット直径:9mm
・タブレット重さ:0.3g
・密封したアルミニウムの小袋に室温で保管する。3個のタブレットに対し1gの乾燥剤を除湿のために用いる(真空箱型乾燥機中で105℃で3時間保管することにより活性化する)。
・成分2を50℃の真空箱型乾燥機中、最大圧力10mbarで16時間乾燥する。
・全ての成分を正確に秤量する。
・成分1を、均一な塊が得られるまで加熱ニーダーを備えるチューイングガムラボニーダー中で45~59℃で混錬する。加熱は混合プロセスの間中行われる。
・続いて成分2、3及び4を加え、混合物が均一になり、粉末がもはや見えなくなるまで混錬する。
・成分6を、成分5(ブロックC)又は成分7(ブロックD)のいずれかに入れ込む。プロバイオティクス材料は、1グラムあたり約105~1012コロニー形成単位(CFU)の活性を有する凍結乾燥の形態で用いる。一様な懸濁液が得られるまで成分を混合する。
・まず、ブロックCをチューイングガムの塊に加え、均一な塊が得られるまで再度混錬する。
・最後に、ブロックDを適宜処理する。追加後、組成物は均一なチューイングガムの塊が得られるまで混錬しなければならない。
・ミキサーから塊を取り出し、エンボス加工セット“slabs”を用いて、エンボスローラーによりミニスティックに加工する。
・密封したアルミニウムの小袋に室温で保管する。7個のチューイングガムに対し1gの乾燥剤を除湿のために用いる(真空箱型乾燥機中で、105℃で3時間保管することにより活性化する)。
アルギン酸塩ビーズレットの沈殿のための塩化カルシウム溶液の製造:
・2%の塩化カルシウム溶液を蒸留水及び塩化カルシウムから製造する。CaCl2が完全に溶解するように注意しなければならない。
・撹拌機を備え、バッチサイズに適した反応容器の中に水を供給する。
・撹拌機を作動させ、高レベルで撹拌しながら、アルギン酸塩、アラビアガム、小麦繊維及びプロバイオティクスに加えて任意で要求されるゲランガムのそれぞれの量を追加する。
・混合物を撹拌しながら80℃に加熱し、5分間この温度を維持する。この工程の間、ゲル形成成分が溶解する。
・その後、加熱をやめ、塊がなくなるまで更に少なくとも30分間熱いゲル溶液を撹拌する。
・続いて、溶液を撹拌しながら39~43℃に冷蔵により冷却する。
・必要であれば、別の容器の中に芳香剤及び染料を供給し、十分に混合する。芳香剤を用いない場合、染料をグリセロールと混合する。
・染料分散液を均一に混合したら、アルギン酸塩溶液とともにバッチ容器に加える。混合容器を約10%の量のアルギン酸塩水溶液で数回洗浄し、懸濁液に加える。
・アルギン酸塩懸濁液を少なくとも更に5分間撹拌する。
・続いて、潜在的に存在する空気を除去するために、バッチを少なくとも更に15分低スピードで撹拌する。
・2つの排出口を備える堅く密閉可能な圧力安定反応容器にアルギン酸塩懸濁液を移す。1つの排出口には加圧空気を適用する。第2の排出口はチューブを経由して滴下ユニットのノズルへと導く。
・アルギン酸塩溶液が約45℃の温度に到達するように、反応容器を加熱プレート上で調節する。溶液をマグネチックスターラーで僅かに撹拌する。
・反応容器に圧力を適用した後、アルギン酸塩溶液を発振器により振動を設定したノズルに向かって押し出する。圧力及び発振器の周波数の適応により、ノズル先端で得られる液滴の大きさを調節してもよい。
・ノズル先端に形成するアルギン酸塩溶液の液滴が、最初に調製する塩化カルシウム溶液が循環する漏斗状の回収容器に落ちる。
・硬化したアルギン酸塩ビーズレットが漏斗を通して塩化カルシウム溶液とともに通過し、ふるいに集められ、回収した塩化カルシウム溶液をドリッピングユニットの下の漏斗に戻して再利用する。
排気温度が45℃に到達するまで、供給温度80℃の空気流乾燥機中(Aeromatic flowbed-drier)でビーズレットを乾燥させる。
Claims (11)
- 口腔内の炎症の治療及び/又は予防に用いるための、好ましくは歯肉炎及び/又は歯周炎の治療及び/又は予防に用いるための、微生物、又は2以上の微生物を含むか、若しくは2以上の微生物からなる、混合物であって、
前記微生物は、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)LPc-G110(CCTCC M 2013691)、ラクトバチルス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)GOS42(DSM 32131)、ラクトバチルス・デルブルエッキー・サブスピーシーズ・ラクティス(Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis)LL-G41(CCTCC M 2016652)、ラクトバチルス・プランタラムHeal19(DSM 15313)及びラクトバチルス・パラカゼイNS9(NCIMB 8823)からなる群から選択される、微生物又は混合物。 - 前記微生物は、弱毒化微生物又は死んだ微生物、好ましくは熱不活性化された微生物、好ましくは70℃と100℃の間の温度で2~8分間インキュベートすることによって熱不活性化された微生物である、請求項1に記載の微生物又は混合物。
- インターロイキン1(IL-1)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン8(IL-8)、腫瘍壊死因子(TNF)、プロスタグランジンE2(PGE2)、イソプロスタン、マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP9)及びNF-κBからなる群から選択される1種以上の炎症性因子の放出を低減又は抑制するための、口腔内の抗炎症剤として用いるための請求項1又は2に記載の微生物又は混合物。
- 口腔内の炎症の治療及び/又は予防に用いるための、好ましくは歯肉炎及び/又は歯周炎の治療及び/又は予防に用いるための、請求項1~3のいずれか1項に定義される1種以上の微生物の断片。
- 口腔医薬組成物、口腔ケア製品又は栄養若しくは楽しみのための製品であって、
ラクトバチルス・パラカゼイLPc-G110(CCTCC M 2013691)、ラクトバチルス・プランタラムGOS42(DMS 32131)、ラクトバチルス・デルブルエッキー・サブスピーシーズ・ラクティスLL-G41(CCTCC M 2016652)、ラクトバチルス・プランタラムHeal19(DSM 15313)及びラクトバチルス・パラカゼイNS9(NCIMB 8823)からなる群から選択される1種以上の微生物又はそれらの断片を含み、
前記微生物又はそれらの断片の合計量が、口腔内の炎症の治療及び/又は予防、好ましくは歯肉炎及び/又は歯周炎の治療及び/又は予防に十分であり、
更に、
前記微生物又はそれらの断片の合計量が、前記組成物の合計質量に対し、好ましくは0.01~100%の範囲内、より好ましくは0.1~50%の範囲内、最も好ましくは1~10%の範囲内であり、及び/又は、
前記微生物又はそれらの断片の合計量が、好ましくは1×103~1×1011コロニー形成単位(CFU)の範囲内であり、より好ましくは1×105~1×1010CFUの範囲内である、前記組成物又は製品。 - 口腔内の炎症の治療及び/又は予防に用いるための、好ましくは歯肉炎及び/又は歯周炎の治療及び/又は予防に用いるための、請求項5に記載の組成物又は製品。
- 担体、賦形剤又は更に活性成分からなる群から選択される1種以上の成分を更に含む、請求項5又は6に記載の組成物又は製品。
- 前記組成物が、コーティング又はカプセル化されている、請求項5~7のいずれか1項に記載の組成物又は製品。
- 前記組成物又は製品が、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、顆粒、粉末又はカプセルの形態である、請求項5~8のいずれか1項に記載の組成物又は製品。
- 前記組成物又は製品が、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、歯クリーニング液体、歯クリーニング泡、マウスウォッシュ、マウススプレー、デンタルフロス、チューイングガム及びトローチ剤から選択される、請求項5~9のいずれか1項に記載の組成物又は製品。
- 請求項5~10のいずれか1項に記載の口腔医薬組成物、口腔ケア製品又は栄養若しくは楽しみのための製品の製造方法であって、
ラクトバチルス・パラカゼイLPc-G110(CCTCC M 2013691)、ラクトバチルス・プランタラムGOS42(DMS 32131)、ラクトバチルス・デルブルエッキー・サブスピーシーズ・ラクティスLL-G41(CCTCC M 2016652)、ラクトバチルス・プランタラムHeal19(DSM 15313)及びラクトバチルス・パラカゼイNS9(NCIMB 8823)からなる群から選択される1種以上の微生物又はそれらの断片を、1種以上の更なる成分、好ましくは担体、賦形剤又は更に活性成分からなる群から選択される1種以上の成分と混合する工程を含む、前記方法。
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